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35. Jahrgang Heft 6 Juni 2017

Editorial
Dr. Peter Stiefelhagen, Hachenburg


Übersicht
Juliane Behling, Awena Schach, Carmen Loquai und Stephan Grabbe, Mainz
Immunvermittelte Nebenwirkungen

Die Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren gewinnt in der Onkologie immer mehr an Bedeutung. Solche Inhibitoren aktivieren T-Zell-vermittelte Immunantworten in nicht-antigenspezifischer Weise, indem sie inhibitorische Rezeptoren auf der Zelloberfläche von T-Zellen oder deren Liganden auf Tumorzellen und antigenpräsentierenden Zellen blockieren. Durch diese globale Entkoppelung T-Zell-vermittelter Immunantworten von intrinsischen Regulationsmechanismen können neben den – erwünschten – Immunantworten gegen Tumoren auch unerwünschte Immunantworten gegen fast alle Organe und Gewebe entstehen und zum Teil für die Patienten lebensbedrohliche Autoimmunität erzeugen. Die am häufigsten betroffenen Organe sind Haut (Exanthem), Darm (Colitis), endokrine Organe (Thyreoiditis, Hypophysitis), Leber (Hepatitis), (Herz-)Muskulatur (Myositis, Myokarditis) und Lunge (Pneumonitis). Aufgrund der Vielfalt der möglichen Autoimmunnebenwirkungen ist es wichtig, dass die Therapie von hierin erfahrenen Ärzten überwacht wird und bei neu auftretenden Symptomen unverzüglich eine entsprechende Immunsuppression eingeleitet wird.

Arzneimitteltherapie 2017;35:190–8.

immune-checkpoint-inhibitors: immune-related adverse events

In oncology immune-checkpoint-inhibitors are rapidly gaining in importance. The aim is to increase anti-tumoral T-cell responses by blocking a negative regulator of T-cell activation on T-cells or their ligand (on tumor cells) and antigen-presenting cells. Stimulating the immune system can induce immune-related adverse events (irAEs) which can affect any tissue or organ system. Mostly affected are the skin (exanthema), intestine (colitis), endocrine organs (thyreoiditis, hypophysitis), liver (hepatitis), muscles (myositis, myocarditis) and lung (pneumonitis). Due to the diversity of possible autoimmune induced adverse events it is important that the therapy with immune-checkpoint-inhibitors is supervised by an experienced physician. A rapid identification of side effects and immediate initiation of systemic immunosuppression can be necessary.

Key words: Immune-checkpoint-inhibitors, adverse events, immunosuppressive therapy



Thomas Duell, Gauting*
Standards und neue Entwicklungen

Das maligne Pleuramesotheliom (MPM) ist eine seltene Erkrankung, die vom Rippenfell ausgeht und als Signaltumor für eine Asbestexposition gilt. Die Latenz zwischen Exposition und Auftreten der Erkrankung beträgt über 20 Jahre. Die Inzidenz liegt in Deutschland bei etwa 2/100 000 mit erheblichen regionalen Unterschieden, Männer sind 3 bis 4 mal häufiger betroffen. Histologisch am häufigsten ist der prognostisch günstigere epitheloide gefolgt vom sarkomatoiden und biphasischen Subtyp. Der Altersgipfel bei Diagnosestellung ist stetig gestiegen und liegt nun bei über 80 Jahren. Auch aufgrund des flächenhaften Wachstums ist das MPM eine schwer behandelbare Krankheit, die in der Regel nicht heilbar ist. Neben chirurgischen Maßnahmen zur Diagnosesicherung, zur Kontrolle von begleitenden Pleuraergüssen und zur Tumorreduktion spielt die systemische Therapie eine wesentliche Rolle bei der Versorgung von Patienten mit MPM. Die folgende Arbeit gibt eine Übersicht über die medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten inklusive innovativer Ansätze.

Arzneimitteltherapie 2017;35:199–207.

Systemic therapy of pleural mesothelioma

Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a rare disease deriving from the pleural serous membrane that is, due to it´s diffuse laminar spread, very hard to treat. Its incidence varies regionally between 16 to 39 per million, males are 3-4 times more likely to be affected. It is highly associated with (occupational) asbestos exposure, the latency period between exposure and diagnosis is more than 20 years. The disease is usually incurable, median survival ranges from 10 to 17 months. By histology the most frequent epithloid subtype is differentiated from the sarcomatoid and biphasic type. Besides surgical measures for assuring diagnosis, controling concomitant pleural effusions, and for tumor debulking, systemic therapy is the keystone of patient management. The review reflects the current options for systemic treatment including experimental strategies.

Key words: malignant pleural mesothelioma, systemic treatment, immunotherapy, antiangiogenetic therapy, targeted therapy



Neue Arzneimittel in der Diskussion
Matthias Desch, Kogl bei Wien
Farnesoid-X-Rezeptor-Agonist zur Therapie der primär biliären Cholangitis

Das Gallensäure-Derivat Obeticholsäure (Ocaliva®) wurde am 12. Dezember 2016 von der Europäischen Kommission mit den Status „Orphan Drug“ zur Therapie der primär biliären Cholangitis zugelassen. Damit steht neben Ursodesoxycholsäure, auf die viele Patienten unzureichend ansprechen, eine weitere Substanz in der Zweitlinientherapie für diese bei manchen Patienten schwer zu behandelnde chronische Erkrankung zur Verfügung.

Arzneimitteltherapie 2017;35:211–5.

Obeticholic acid – A farnesoid-X-receptor agonist for the treatment of primary biliary cholangitis

Primary biliary cholangitis (PBC, formerly known as primary biliary cirrhosis) is a rare but hard to treat disease of the liver. PBC manifests in a chronic inflammation of the bile ducts and without treatment or not responding to a treatment usually it ends up in a complete liver failure with cirrhosis and the need of transplantation. In the beginning most of the patients do not suffer from any symptoms but with progression of the desease fatigue and pruritus are the most described symptoms. Usually the disease is diagnosed coincidentally in routine checkup and alanine phosphatase, bilirubin and antimitochondrial antibodies are elevated. Up to now PBC is treated with ursodesoxycholic acid (UDCA) and this leads to a reduction of progression. But nearly 40 % of the patients do not respond to UDCA and there is a need for new substances to treat PBC. Obeticholic acid is a potent farnesoid-X-receptor agonist and it reduces the synthesis of aggressive bile acids and it has antiinflammatory and antiproliferative effects. Amongst other parameters, the POISE-study has shown reducing effects on the AP and bilirubin levels which is associated with a reduction in disease progress. In December 2016 the European Commission approved obeticholic acid (Ocaliva®) for the treatment of PBC. It is also under investigation for the treatment of primary sclerotic cholangitis (PSC), bile duct atresia (BA) and bile acid associated diarrhea (BAD).

Key Words: obeticholic acid, farnesoid-X-receptor, primary biliary cholangitis, PBC, cirrhosis of the liver, pruritus.



Verena Keitel und Dieter Häussinger, Düsseldorf
Ein Farnesoid-X-Rezeptor-Agonist – Aus Expertensicht

Arzneimitteltherapie 2017;35:216–8.

Obeticholic acid for treatment of primary biliary cholangitis

Primary biliary cholangitis (PBC) is a chronic liver inflammation characterized by progressive destruction of the small intrahepatic bile ducts. The disease can eventually lead to the development of portal fibrosis and liver cirrhosis. Until approval of obeticholic acid (OCA, Ocaliva®) in 2016, ursodeoxycholic acid (UDCA) was the only approved therapy for PBC. Response rates to UDCA therapy are lower in patients with advanced disease than in patients in early stages of disease, in whom response rates reach 50 to 70%. Data from the phase III study POISE suggest that the addition of OCA to UDCA in patients with UDCA nonresponse will lead to a further drop in alkaline phosphatase (AP) values below the 1.5 to 1.67-fold of the upper limit of the normal values in half of the treated patients and thus will improve the prognosis of these patients. However, it is already foreseeable that some patients will still not achieve sufficient control of disease activity by combination therapy with UDCA and OCA.

Key words: farnesoid X receptor, obeticholic acid, primary biliary cholangitis, ursodeoxycholic acid



Referiert & Kommentiert: Therapiehinweise
Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Risiko eines Subduralhämatoms unter antithrombotischer Therapie

 Mit einem Kommentar des Autors

In einer populationsbezogenen Studie aus Dänemark zeigte sich ein ansteigendes Risiko von Subduralhämatomen von einer Monotherapie mit Thrombozytenfunktionshemmer über Nicht-Vitamin-K orale Antikoagulantien (NOAKs) zu Vitamin-K-Antagonisten. Das höchste Risiko haben Patienten, bei denen ein Vitamin-K-Antagonist mit einem Thrombozytenfunktionshemmer kombiniert wird.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) erhöhen das Risiko für spontane intrakranielle Blutungen

 Mit einem Kommentar des Autors

Die Einnahme von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern erhöht das Risiko intrakranieller Blutungen im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva. Im Vergleich zu Kontrollen ist das Risiko besonders in den ersten 30 Tagen der Einnahme und bei Patienten erhöht, die mit Antikoagulanzien behandelt werden.



Dr. Barbara Ecker-Schlipf, Holzgerlingen
Cariprazin wirksamer als Risperidon

Negativsymptome von Patienten mit Schizophrenie ließen sich mit dem neuen atypischen Neuroleptikum Cariprazin wirksamer behandeln als mit Risperidon. Außerdem verbesserte sich das psychosoziale Funktionsniveau. Das Nebenwirkungsprofil beider Therapiemethoden war ähnlich. So lautet das Ergebnis einer kürzlich im Lancet veröffentlichten Studie.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Therapie akuter Migräne-Attacken mit nicht- steroidalen Antirheumatika oder Triptanen – eine Netzwerk-Metaanalyse

 Mit einem Kommentar des Autors

In einer Netzwerk-Metaanalyse von 88 Studien hatte Eletriptan die beste Wirksamkeit und Ibuprofen die beste Verträglichkeit bei der Behandlung akuter Migräne-Attacken.



Dr. Barbara Ecker-Schlipf, Holzgerlingen
Auswirkungen auf Koronarplaques und kognitive Funktion

Bei Senioren im Alter von über 65 Jahren mit einem niedrigen Testosteron-Spiegel im Serum konnte eine einjährige Therapie mit einem Testosteron-Gel im Vergleich zu einer Placebo-Gabe die kognitiven Fähigkeiten nicht verbessern. Außerdem kam es zu einer stärkeren Zunahme des nicht-kalzifizierten Plaque-Volumens, was auf eine beschleunigte Atherosklerose in den Koronargefäßen hinweist.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Neue Klappe per Katheter implantiert ist genauso gut wie durch Operation eingesetzt

Patienten mit schwerer Aortenstenose und intermediärem Operationsrisiko kann eine neue Aortenklappe statt chirurgisch auch perkutan mit einem Katheter implantiert werden, so das Ergebnis der multizentrischen, internationalen randomisierten SURTAVI-Studie (Surgical Replacement and Transcatheter Aortic Valve Implantation), die bei der 66. Wissenschaftlichen Jahrestagung des American College of Cardiology am 17. März 2017 in Washington vorgestellt und parallel im New England Journal of Medicine publiziert wurde.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Evolocumab hat keinen nachteiligen Effekt auf Gedächtnis oder Kognition

Der Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin-Typ9(PCSK9)-Inhibitor Evolocumab hat zusätzlich zu einem CSE-Hemmer gegeben über mindestens zwei Jahre keine nachteiligen Wirkungen auf Gedächtnis oder Kognition, so das Ergebnis der EBBINGHAUS-Studie, einer Substudie der FOURIER-Studie.



Referiert & Kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
Dr. Maja M. Christ, Stuttgart
Eisenmangel leitliniengerecht therapieren

Viele Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHI) weisen einen Eisenmangel oder eine Anämie auf. Da sich die Symptome einer Herzinsuffizienz mit denen einer Eisenmangelanämie überlappen können, wird letztere nicht immer erkannt. Über diagnostische Schritte und Algorithmen zur Therapiefindung diskutierten Mediziner auf einem von der Firma Vifor Pharma veranstalteten Symposium im Rahmen des diesjährigen Kardiologenkongresses.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Substitutionstherapie wirkt mindestens vier Jahre

Für die Behandlung eines schweren Alpha-1-Antitrypsin-Mangels (A1-AT-Mangels) steht eine Substitutionstherapie zur Verfügung, deren Wirksamkeit in einer Phase-III-Studie im Vergleich zu Placebo nachgewiesen ist. Aktuell publizierte Daten zu einer Verlängerung dieser Studie um weitere zwei Jahre belegen, dass der Effekt einer Substitutionsbehandlung mit Respreeza® auch über vier Jahre anhält. Diagnose und Therapie des A1-AT-Mangels wurden bei einem von CSL Behring veranstalteten Satellitensymposium beim DGP-Kongress 2017 in Stuttgart diskutiert.



Dr. Stefan Fischer, Stuttgart
Gemeinsam mit dem Patienten

Viele Maßnahmen in der inneren Medizin sind zwar evidenzbasiert und sogar in Leitlinien empfohlen, werden aber nicht ausreichend umgesetzt. Andere Behandlungskonzepte mit geringerer Evidenz werden dafür häufiger eingesetzt. Die DGiM (Deutsche Gesellschaft für innere Medizin) stellt sich dem mit ihrer Klug-entscheiden-Kampagne entgegen und geht damit über das amerikanische Choosing-wisely hinaus, das vor allem die Überversorgung adressiert. Auf der Jahrestagung 2017 der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) wurden im März ausgewählte Empfehlungen vorgestellt und diskutiert, die für die direkte Arzt-Patienten-Interaktion von unmittelbarer Relevanz sind.



Dr. Maja M. Christ, Stuttgart
Im klinischen Alltag multiresistente Erreger berücksichtigen

Infektionen mit multiresistenten Erregern bedeuten eine wachsende Herausforderung im klinischen Alltag. Wann sollte ein Patient auf Erreger gescreent werden? Welches Hygienemanagement ist sinnvoll, welches übertrieben? Welche Therapiemaßnahmen sollten wann zum Einsatz kommen? Diese und viele weitere Fragen diskutierten Mediziner und Pharmazeuten in Workshops und Vorträgen im Rahmen der von MSD veranstalteten Fortbildung „i3 – Impulse in der Infektiologie“ Anfang März in München.



Notizen
Bettina Christine Martini, Legau


Pressekonferenz
Dr. Peter Stiefelhagen, Hachenburg
Kombinationen mit Daratumumab sind hochwirksam

Der monoklonale Antikörper Daratumumab konnte in zwei Phase-III-Studien bei Patienten mit einem refraktären oder rezidivierten multiplen Myelom sowohl in Kombination mit Lenalidomid plus Dexamethason als auch in der Kombination mit Bortezomib plus Dexamethason die Behandlungsergebnisse deutlich verbessern. Die Daten wurden auf einer von der Firma Janssen veranstalteten Pressekonferenz vorgestellt.



Dr. Maja M. Christ, Stuttgart
Alectinib für Patienten mit ALK-positivem Lungenkrebs

Seit Mai 2017 steht mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Alectinib für Patienten mit ALK-positivem Bronchialkarzinom nach Progression unter Crizotinib eine neue Therapieoption zur Verfügung. Die Daten der Zulassungsstudie wurden auf der von der Firma Roche veranstalteten Launch-Pressekonferenz vorgestellt.