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35. Jahrgang Heft 10 Oktober 2017

Editorial
Dr. med. Peter Stiefelhagen, Hachenburg
Krebstherapie im Wandel


Übersichten
Nicola Katharina Lang und Florian Bassermann, München
Neue Substanzen und Substanzklassen

Zunehmende Erkenntnisse über die Biologie und Pathogenese des multiplen Myeloms haben zur Entwicklung neuer, molekular gezielter Substanzen geführt, die nicht mehr primär in die DNA-Replikation eingreifen wie die klassischen Zytostatika. Die ersten sogenannten neuen Substanzen waren die immunmodulatorischen Substanzen (IMiDs) Thalidomid und Lenalidomid und der Proteasom-Inhibitor Bortezomib. Durch deren Einsatz konnte erstmals seit Einführung der Hochdosistherapie ein deutlicher Überlebensvorteil erzielt werden [11]. Mit der Zulassung von Pomalidomid (IMiD) im August 2013 und den beiden Proteasom-Inhibitoren Carfilzomib im November 2015 und Ixazomib im November 2016 wurde das Spektrum der sogenannten neuen Substanzen deutlich erweitert. Erhebliche Fortschritte wurden auch in der Entwicklung neuer Substanzklassen erzielt. Im August 2015 erfolgte die Zulassung des ersten Histondeacetylase-Hemmers (HDAC-Inhibitors) Panobinostat und im Mai 2016 die Zulassung der beiden monoklonalen Antikörper Elotuzumab (gerichtet gegen CS-1/SLAMF7) und Daratumumab (gerichtet gegen CD38). In dieser Arbeit wird ein Überblick über die neuen Substanzen und Substanzklassen gegeben, wobei der Schwerpunkt auf die erst kürzlich zugelassenen Medikamente gerichtet wird (Abb. 1).

Arzneimitteltherapie 2017;35:356–67.

Novel agents for the treatment of multiple myeloma

Multiple myeloma is the second most common hematologic malignancy that remains incurable in the majority of patients. However, due to a better understanding of disease biology and pathogenesis much progress has been made with regard to treatment approaches in the past two decades. The proteasome inhibitor bortezomib and the immunomodulatory drugs (IMiD) thalidomide and lenalidomide have been the first new drugs which have joined the traditional armamentarium consisting of glucocorticoids, alkylating agents and anthracyclines more than ten years ago and which have led to a survival advantage for the first time since the introduction of high dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation.

With the EMA approval of pomalidomide (IMiD) in August 2013 and the proteasome inhibitors carfilzomib in November 2015 and ixazomib in November 2016 the spectrum of the new drugs has been extended. In addition, new classes of drugs have enriched tremendously the treatment options in the past two years. In August 2015, the first histone deacetylase inhibitor panobinostat has been approved, followed by two monoclonal antibodies in May 2016: elotuzumab (directed against CS-1/SLAMF7) and daratumumab (directed against CD38). This article presents an overview about the mode of action, medical indication and side effects of the novel agents, including a summarization of clinical data of major studies focusing on the most recently approved drugs for the treatment of multiple myeloma. Key words: Multiple myeloma, novel agents, immunomodulatory drugs, proteasome inhibitors, histone deacetylase inhibitors, monoclonal antibodies.



Nicola Gökbuget, Frankfurt/M.
Aktuelle Standardtherapie und neue Therapieansätze

Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist im Kindesalter die häufigste maligne Erkrankung und hat einen Anteil von etwa 20 % an den akuten Leukämien des Erwachsenenalters. In den vergangenen Jahrzehnten wurden in der Charakterisierung der Erkrankung und der Therapieoptimierung wesentliche Fortschritte gemacht. Hierfür ist vor allem die konsequente Durchführung von Therapieoptimierungsstudien verantwortlich. Es konnten biologische Subgruppen und Risikogruppen mit unterschiedlichem klinischem Verlauf identifiziert werden. Darauf basieren aktuelle, individualisierte risikoadaptierte Therapieprotokolle. Etwa 90 % der erwachsenen ALL-Patienten erreichen nun eine komplette Remission. Die Heilungschancen konnten in den vergangenen 30 Jahren von unter 10 % auf über 50 % erhöht werden. Wesentlich für die Verbesserung der Therapieergebnisse war eine Optimierung der Chemotherapie und Supportivbehandlung, individualisierte Therapiemodifikationen unter Berücksichtigung der minimalen Resterkrankung und zielgerichtete Therapie wie der Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren bei der Ph/BCR-ABL-positiven ALL. Das Arsenal der Substanzen zur Behandlung der ALL wurde in jüngster Zeit vor allem durch neue Immuntherapeutika wesentlich erweitert.

Arzneimitteltherapie 2017;35:371–82.

Acute lymphoblastic leukemia in adults

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most frequent malignancy in childhood and accounts for 20 % of acute leukemias in adulthood. In the past decades considerable progress has been made in terms of characterisation of the disease and treatment optimisation. This is mainly a success of consequent therapy optimisation trials. Biological subgroups and risk groups with different clinical course have been characterised. This achievement was the basis for contemporary, individualized and risk adapted treatment protocols. Approximately 90 % of the adult ALL patients achieve a complete remission nowadays. The cure rates were improved from less than 10 % to more than 50 % in the past 30 years. The improved treatment results are essentially due to optimised chemotherapy and supportive care, individual treatment modifications based on minimal residual disease and targeted therapies such as tyrosine kinase inhibitors in Ph/BCR-ABL-positiven ALL. More recently mostly new immunotherapies have expanded the therapeutic options for adult ALL.

Key words: Acute lymphoblastic leukemia, blinatumomab, inotuzumab, therapy.



Clemens Unger, Freiburg
Aktuelle Therapiekonzepte

Das Harnblasenkarzinom ist der häufigste Tumor der ableitenden Harnwege weltweit. Die histologische Zuordnung der überwiegenden Zahl dieser Tumoren in Europa und den Vereinigten Staaten entspricht dem Urothelkarzinom, früher auch bezeichnet als Transitionalzellkarzinom. In anderen Teilen der Welt wie dem Mittleren Osten dominieren nicht-urotheliale Histologien. Dies lässt sich insbesondere durch die hohe Prävalenz der Schistosomiasis erklären. Weniger häufig können Tumoren des Urothels auch vom Nierenbecken, den Ureteren oder der Urethra ausgehen. Harnblasenkarzinome des Urothels können nichtmuskelinvasiv, muskelinvasiv oder primär metastasiert auftreten.

Arzneimitteltherapie 2017;35:383–9.

Urothelial bladder cancer: novel therapeutic approaches

Bladder cancer is the most common malignancy involving the urinary system. Urothelial bladder cancer includes non-muscle invasive, muscle-invasive, and advanced or metastatic disease. Primary tumors without muscle invasion (Ta and T1) are generally managed with transurethral resection (TURBT) of the bladder tumor (TURBT). Patients at significant risk of recurrence and/or progression may require intravesical therapy. Radical cystectomy is the treatment of choice for patients with muscle invasive disease and neoadjuvant chemotherapy should be considered. A bladder sparing approach could be TURBT following concurrent chemoradiation. In advanced and metastatic disease chemotherapy with cisplatin/gemcitabine is the treatment of choice. Checkpoint inhibition immunotherapy has substantial clinical activity in post-chemotherapy patients. Ongoing trials are further defining its role.

Key words: Urothelial bladder cancer, novel therapeutic approaches, checkpoint inhibitors, pembrolizumab, atezolizumab, nivolumab, durvalumab, avelumab.



Klinische Studie
Sabine Fischer, Stuttgart
Bevacizumab bei fortgeschrittener Erkrankung

Der Angiogenesehemmer Bevacizumab verbessert das Gesamtüberleben bei Frauen mit fortgeschrittenem Zervixkarzinom. Dies konnte in der Phase-III-Studie GOG (Gynecologic Oncology Group) 240 gezeigt werden.



Referiert & Kommentiert: Aus Forschung und Entwicklung
Dr. Petra Jungmayr, Esslingen
Midostaurin verlängert Überleben bei FLT3-mutierter AML

Den Daten einer Phase-III-Studie zufolge verbessert der Multitarget-Tyrosinkinasehemmer Midostaurin in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie bei AML-Patienten mit FLT3-Mutation das Gesamtüberleben sowie das ereignisfreie Überleben signifikant.



Referiert & Kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Dacomitinib hoch wirksam, aber toxisch

Dacomitinib, ein Tyrosinkinase-Inhibitor der zweiten Generation, verlängerte im Vergleich zu Gefitinib das progressionsfreie Überleben (PFS) und die Dauer des Ansprechens in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem EGFR-mutiertem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC). Im Median lebten die Dacomitinib-Patienten 14,7 Monate ohne weiteres Fortschreiten der Erkrankung, die Gefitinib-Patienten 9,2 Monate. Dies ergab die Phase-III-Studie ARCHER 1050, die bei der Jahrestagung 2017 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt wurde.



Dr. Annette Junker, Wermelskirchen
Länger progressionsfrei leben mit Alectinib

Werden Patienten mit fortgeschrittenem ALK(+) NSCLC schon in der Erstlinientherapie mit Alectinib behandelt, so führt das für sie im Vergleich zu einer Crizotinib-Behandlung zu einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben. Das konnte in der ALEX-Studie, dem ersten Head-to-Head-Vergleich zweier ALK-Inhibitoren, gezeigt werden. Diese wurde während der 53. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) am 6. Juni 2017 in Chicago vorgestellt und diskutiert.



Dr. Annette Junker, Wermelskirchen
Adjuvante Therapie mit Gefitinib verzögert die Zeit bis zu einem Rückfall

Die zielgerichtete Therapie mit Gefitinib scheint bei bestimmten Patienten effektiver einen Rückfall nach einer Bronchialkrebs-Operation verhindern zu können als die Standard-Chemotherapie. In einer Phase-III-Studie hatten Patienten mit EGFR-mutiertem Bronchialkrebs, die mit Gefitinib behandelt worden waren, zehn Monate länger keinen Rückfall als diejenigen, die nach der Operation mit Chemotherapie behandelt worden waren. Das konnte in einer Studie gezeigt werden, die während der 53. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago vorgestellt wurde.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Olaparib – neuer Standard bei BRCA-Mutation?

Der PARP-Hemmer Olaparib verlängerte bei vorbehandelten Frauen mit BRCA-Mutation in der Keimbahn und HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs das progressionsfreie Überleben (PFS) von 4,2 Monaten unter Chemotherapie auf 7,0 Monate im Median (Hazard-Ratio [HR] 0,58; p = 0,0009). Er senkte damit das Progressionsrisiko um 42 %. Diese Ergebnisse der Phase-III-Studie OlympiAD wurden in der Plenarsitzung bei der Jahrestagung 2017 der ASCO (American Society of Clinical Oncology) vorgestellt und parallel im New England Journal of Medicine publiziert.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Mäßiger Nutzen einer zusätzlichen Pertuzumab-Therapie

Pertuzumab nach Operation zusätzlich zu Trastuzumab und Chemotherapie gegeben kann bei Frauen mit HER2-positivem Mammakarzinom zu leichten Verbesserungen führen. Der zweite HER2-Blocker senkt innerhalb von 3 Jahren das Risiko für die Entwicklung einer invasiven Erkrankung um 19 % im Vergleich zur alleinigen Trastuzumab-Therapie. Dies zeigte eine erste Analyse der Phase-III-Studie APHINITY, die bei der Jahrestagung 2017 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt und parallel im New England Journal of Medicine publiziert wurde.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Weniger Spätkomplikationen durch weniger intensive Therapien

Spätkomplikationen bei an Krebs erkrankten Kindern sind in den letzten Jahren seltener geworden. Sie sanken von 12,7 % bei Krebsdiagnose in den 1970er Jahren auf 8,9 % bei Krebsdiagnose in den 1990er Jahren. Das ergab eine Analyse der Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), die bei der Jahrestagung 2017 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt wurde.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Capecitabin als neuer Standard in der adjuvanten Therapie?

Eine sechsmonatige adjuvante Therapie mit Capecitabin kann im Vergleich zu alleiniger Beobachtung das Gesamtüberleben von Patienten mit einem resezierten Karzinom der Gallenwege um 15 Monate verlängern, so die Ergebnisse der britischen BILCAP-Studie, die bei der Jahrestagung 2017 der ASCO (American Society of Clinical Oncology) vorgestellt wurden.



Notizen
Bettina Christine Martini, Legau


Pressekonferenz
Michael Koczorek, Bremen
Neue App umfasst das ganze Spektrum der Diagnose und Behandlung von Brustkrebs

Diagnose und Behandlung, supportive Maßnahmen, Nebenwirkungsmanagement und Nachsorge – die neue App „Mammakarzinom Transparent“ bietet Ärzten einen schnellen und einfachen Zugang zu aktuellen und praxisrelevanten Informationen zum Brustkrebs. Eine Testversion der neuen App wurde in einer von Novartis unterstützten Veranstaltung auf der 37. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Senologie (DGS) in Berlin vorgestellt.