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26. Jahrgang Heft 11 November 2008

Editorial
Prof. Dr. med. Bernhard Banas, Regensburg


Neue Arzneimittel in der Diskussion
Clemens Unger, Freiburg, und Annemarie Musch, Stuttgart
Neue Option beim fortgeschrittenen oder metastasierten ErbB2/HER2-überexprimierenden Brustkrebs
Lapatinib (Tyverb®) ist ein dualer Tyrosinkinasehemmer, der die intrazellulären Tyrosinkinasen der Wachstumsfaktorrezeptoren ErbB1 (EGFR; epidermal growth factor) und ErbB2 (HER2) hemmt.
Lapatinib ist seit dem 10. Juni 2008 in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-überexprimierendem Brustkrebs zugelassen. Der Zulassung durch die europäische Arzneimittelagentur (EMEA) entsprechend kann Lapatinib bei Patientinnen mit erneut fortschreitender Erkrankung nach einer Therapie mit Anthracyclinen, Taxanen und Trastuzumab in der metastasierten Situation eingesetzt werden.
In einer Phase-III-Studie mit Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem ErbB2/HER2-überexprimierendem Brustkrebs konnte durch die Therapie mit Lapatinib und Capecitabin gegenüber der Gabe von Capecitabin allein die Zeit bis zum erneuten Fortschreiten der Erkrankung signifikant verlängert werden. Die Patientinnen waren zuvor bereits mit Anthracyclinen, Taxanen und Trastuzumab behandelt worden; die Erkrankung war jedoch nach dieser Therapie fortgeschritten.


Übersicht
Otto Dietmaier und Rainer Schaub, Weinsberg
Antipsychotika sind bei Demenzpatienten mit assoziierten Psychosen und Verhaltensstörungen die am häufigsten eingesetzte Psychopharmakagruppe. Daneben besitzen sie auch im Alter bei Indikationen wie schizophrenen, schizoaffektiven oder wahnhaften Psychosen, bei affektiven Erkrankungen, Parkinson-Psychosen und deliranten Syndromen einen hohen Stellenwert. Problematisch ist die teilweise unvollständige Studienlage für diese Altersgruppe. Besonders in der Indikation der Verhaltensstörungen bei Demenz werden die Substanzen aufgrund fehlender Zulassung häufig „off label“ eingesetzt. Neuere Arbeiten weisen auf die begrenzte klinische Wirksamkeit von Antipsychotika bei Demenzerkrankungen hin. Das Risiko zerebrovaskulärer Ereignisse unter Antipsychotika-Therapie scheint für klassische und atypische Antipsychotika etwa gleich hoch zu sein. Der Einsatz darf deshalb nur unter besonderer Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen und sollte zeitlich begrenzt sein. Problematisch ist die höhere Empfindlichkeit älterer Patienten für Nebenwirkungen wie Bewegungsstörungen. Insgesamt spricht das bessere Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil eher für die atypischen Substanzen.


Andreas Wiedemann, Witten, und Ingo Füsgen, Wuppertal
Die überaktive Blase stellt ein zunehmendes medizinisches, soziales und ökonomisches Problem der alternden Bevölkerung dar. Die zur Dämpfung der Symptomatik eingesetzten Anticholinergika können ZNS-Nebenwirkungen verursachen – besonders auch vor dem Hintergrund, dass durch anticholinerge Nebenwirkungen einer Fülle von Arzneistoffen bereits eine anticholinerge „Last“ besteht. Zwei Substanzen, das „rezeptorsubselektive“ tertiäre Amin Darifenacin und die hydrophile, nicht liquorgängige quartäre Ammoniumverbindung Trospiumchlorid, sollen ein geringeres Gefährdungspotenzial im Hinblick auf zentralnervöse Nebenwirkungen besitzen. Darifenacin ist schwach rezeptorsubselektiv für den in der Harnblase für die Kontraktion verantwortlichen Muscarin-Rezeptor Subtyp 3 (M3-Rezeptor) gegenüber dem M1-Rezeptor, der mit der Kognition in Zusammenhang gebracht wird. In Anbetracht der Tatsache, dass jedoch auch zumindest im Tierversuch ebenfalls für eine fehlende Expression von M1-, M2- und M5-Rezeptoren kognitive Störungen nachgewiesen werden konnten, muss dieses vereinfachende Konzept in Zweifel gezogen werden. Im Fall von Trospiumchlorid, das aufgrund seiner Ladung und Molekülgröße als hydrophile Substanz die Blut-Hirn-Schranke im Normalfall nicht permeieren kann, könnten Störungen der Barrierefunktion, wie sie für dementive Erkrankungen, verschiedene neurologische Krankheitsbilder oder höheres Alter im Albumin-Modell nachgewiesen wurden, im Einzelfall doch dazu führen, dass die Substanz im Gehirngewebe anflutet. Jedoch erscheint auch diese Aussage der zunehmenden Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke für die primär nicht liquorgängige quartäre Ammoniumverbindung vor dem Hintergrund kürzlich entdeckter Arzneimitteltransporter, die Trospiumchlorid aus dem Gehirngewebe eliminieren können, und angesichts der fraglichen Übertragbarkeit der im Albumin-Modell nachgewiesenen Störungen der Blut-Hirn-Schranke auf Anticholinergika zweifelhaft. Die Klärung der Frage, ob sich die urologischen Anticholinergika hinsichtlich ihres Gefährdungspotenzials bei der Auslösung von ZNS-Nebenwirkungen unterscheiden, ist letztendlich nur durch Liquorkonzentrationsbestimmungen oder durch einheitliche kognitive Leistungstests, die auf alle Anticholinergika bei vergleichbaren Patientengruppen angewendet werden, zu erreichen. Solange diese nicht vorliegen, sollte bei der Behandlung der überaktiven Blase auf ZNS-Nebenwirkungen geachtet werden.


Klinische Studie
Dr. Birgit Schindler, Freiburg
Ein Plazebo lässt sich „aufdosieren“
Unter dem Plazebo-Effekt fasst man die nicht-spezifischen Effekte einer Behandlung zusammen. Die verschiedenen Komponenten dieses Plazebo-Effekts können – ähnlich einer Dosissteigerung – progressiv eingesetzt werden, um klinisch relevante Behandlungseffekte zu erreichen. In einer randomisierten klinischen Studie war dabei eine von Vertrauen, Empathie und Hoffnung geprägte Arzt-Patient-Beziehung die wirksamste Komponente.


Referiert & kommentiert
Dr. Monika Neubeck, Kaiserslautern
Insulin-Therapie bei Erstdiagnose erhält Funktion von Beta-Zellen
Im frühen Krankheitsstadium eines Diabetes mellitus Typ 2 bewahrt die kurzzeitige Therapie mit Insulin bereits geschädigte Beta-Zellen vor weiterer Zerstörung durch pathologisch erhöhte Blutzuckerkonzentrationen. Es kommt zu einer signifikanten Verbesserung der Insulinantwort verglichen mit oralen Antidiabetika.


Bettina Martini, Legau
Langzeitwirkungen von Rimonabant, Orlistat und Sibutramin
In einer Metaanalyse wurden die Daten von 30 Studien zur Wirksamkeit der drei Antiadiposita Orlistat, Sibutramin und Rimonabant verglichen. Alle Wirkstoffe führten zu einem moderaten Gewichtsverlust, mit unterschiedlichen Auswirkungen auf kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Blutfette und Blutglucose. Auch das Nebenwirkungsprofil der Wirkstoffe war verschieden.


Priv.-Doz. Dr. Dieter Angersbach, Wolfratshausen
Unterschiedliche Verschreibungsmuster in Europa
Die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) sind die am häufigsten verordneten Antidepressiva in Europa. In einer europaweiten Beobachtungsstudie gab es jedoch beträchtliche Unterschiede in der Verschreibung verschiedener Antidepressiva-Gruppen. In Deutschland erhielten nur 31,7 % der Patienten einen SSRI, in Frankreich dagegen 81,5 %. In Deutschland wurden erheblich häufiger trizyklische Antidepressiva (TZA) verordnet (26,5 % der Patienten) als in anderen europäischen Ländern (zwischen 1,5 % in den Niederlanden und 8,6 % in Österreich). Am zweithäufigsten wurden insgesamt die Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) eingesetzt.


Dr. Annemarie Musch, Stuttgart
Rhythmuskontrolle nach erster Episode vorteilhaft für die Prognose?
Wird bei Patienten mit Vorhofflimmern eine Wiederherstellung und Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus angestrebt, könnte ein Therapiebeginn unmittelbar nach der ersten Episode der Herzrhythmusstörung für das Therapieziel und die Prognose der Patienten entscheidend sein, so die Kernaussage eines Positionspapiers, das im Auftrag der European Society of Cardiology veröffentlicht wurde.


Dr. Monika Neubeck, Kaiserslautern
Relevanz von genetischem Polymorphismus bei initialer Warfarin-Therapie
Innerhalb der ersten beiden Wochen einer Therapie mit Warfarin wird das Ansprechen auf die Behandlung vor allem durch den Haplotyp des Zielenzyms VKORC1 beeinflusst, zu einem späteren Zeitpunkt der Therapie auch durch den Genotyp des Biotransformationsenzyms CYP2C9. Eine initiale Dosisanpassung erscheint beim VKORC1-Haplotyp sinnvoll. Beide genetischen Polymorphismen zeigten einen signifikanten Einfluss auf die Warfarin-Dosierung, beim VKORC1-Haplotyp bereits zu Beginn, beim CYP2C9-Genotyp allerdings erst nach länger dauernder Therapie.


Dr. Monika Neubeck, Kaiserslautern
Reduktion des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse auch bei Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz führte die Behandlung mit CSE-Hemmern zu einer signifikanten Reduktion des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse und kardiovaskulär bedingte Sterblichkeit. Eine Reduktion der Gesamtsterblichkeit konnte für diese Patientengruppe nicht nachgewiesen werden, so die Resultate einer Metaanalyse.


Bettina Martini, Legau
Wirksamkeit von Anthelminthika
Eine Metaanalyse zum Vergleich der Wirksamkeit verschiedener Anthelminthika zeigt, dass für Infektionen mit Peitschenwürmern keine ausreichend wirksamen Substanzen zur Verfügung stehen. Spulwürmer sind vergleichsweise gut therapierbar, bei Hakenwürmern ist Albendazol am besten wirksam.


Dr. Susanne Heinzl
Hohe Remissionsrate durch Etanercept bei früher rheumatoider Arthritis
Etanercept in Kombination mit Methotrexat verzögert bei Patienten mit früher rheumatoider Arthritis die radiologisch nachweisbare Progression und führt bei der Hälfte der behandelten Patienten nach einem Jahr zu einer klinischen Remission. Dies ergab die beim EULAR 2008 in Paris vorgestellte COMET-Studie (Combination of methotrexate and etanercept in active early rheumatoid arthritis), deren Ergebnisse im Rahmen einer Pressekonferenz der Wyeth Pharma AG am 8. Juli 2008 in Berlin diskutiert wurden.


Dr. med. Nana Mosler, Leipzig
Methylnaltrexon seit Juli 2008 zugelassen
Der peripher wirkende µ-Opioid-Rezeptorantagonist Methylnaltrexon (Relistor®) wurde zur Therapie der Opioid-induzierten Obstipation zugelassen. Die Gabe von Methylnaltrexon ist indiziert, wenn Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, die eine palliative Therapie erhalten, unzureichend auf die üblichen Laxanzien ansprechen. In zwei doppelblinden, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Phase-III-Studien wurde gezeigt, dass Methylnaltrexon eine schnelle Darmentleerung innerhalb von 4 Stunden herbeiführt. Der neue Arzneistoff und das Indikationsgebiet wurden bei der von der Firma Wyeth veranstalteten Launch-Pressekonferenz in Berlin am 3. Juli 2008 vorgestellt.


Dr. Susanne Heinzl
Tocilizumab wirkt besser als Methotrexat
Ergebnisse von zwei im Juni 2008 auf dem EULAR-Kongress in Paris präsentierten Studien belegen die gute Wirksamkeit des Interleukin-6-Rezeptorantagonisten Tocilizumab bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Die neuen Daten wurden bei einer Pressekonferenz von Roche Pharma AG und Chugai Pharma Marketing Ltd. in Köln im Juli 2008 vorgestellt.