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30. Jahrgang Heft 10 Oktober 2012

Editorial
Prof. Dr. Clemens Unger, Freiburg


Übersichten
Ingo Stock, Bonn

Fosfomycin ist ein bakterizid wirkendes Phosphonsäure-Derivat, das durch Hemmung der Pyruvyltransferase zu einem frühen Zeitpunkt in die Peptidoglykansynthese eingreift. Es besitzt ein breites Wirkungsspektrum, das viele gramnegative und grampositive Bakterien umfasst. Multiresistente gramnegative Problemkeime wie Pseudomonas aeruginosa und Enterobacteriaceae-Stämme, die Beta-Lactamasen mit einem erweiterten Spektrum bilden, werden häufig ebenfalls erfasst. In den letzten Jahren durchgeführte Untersuchungen belegen, dass Fosfomycin nicht nur bei unkomplizierten Erkrankungen der Harnwege, sondern auch bei vielen anderen Krankheitsbildern durch gramnegative Erreger mit und ohne Multiresistenz wirksam ist. Größere kontrollierte und vergleichende Studien, die den Stellenwert der Substanz bei Erkrankungen durch multiresistente gramnegative Bakterien evaluierten, fehlen allerdings bislang. Vor dem Hintergrund der wenigen verfügbaren Antiinfektiva mit einer Wirkung auf multiresistente gramnegative Problemkeime ist Fosfomycin als wichtiges Reserveantibiotikum, bei bestimmten Indikationen möglicherweise auch als Erstrang-Antiinfektivum, zu bewerten. Da einige multiresistente Erreger gegen Fosfomycin ebenfalls resistent sind und es bei Anwendung einer Fosfomycin-Monotherapie unter Umständen zu einer raschen Resistenzentwicklung kommt, sollte die Substanz nur bei Sensibilität des Erregers gegenüber dem Wirkstoff und bei schweren Erkrankungen immer in Kombination mit einem anderen wirksamen Antiinfektivum eingesetzt werden.

Fosfomycin – role for treatment of diseases due to multidrug-resistant Gram-negative bacteria

Fosfomycin is a bactericidal phosphonic acid derivative, which engages by inhibiting pyruvyltransferase at an early stage in the peptidoglycan synthesis. It shows a broad spectrum of activity that includes many Gram-negative and Gram-positive bacteria. Multidrug-resistant Gram-negative bacteria such as Pseudomonas aeruginosa and Stenotrophomonas maltophilia as well as Enterobacteriaceae strains expressing extended spectrum beta-lactamases (ESBL) are frequently sensitive to fosfomycin. During the last decade, a variety of studies showed that fosfomycin is not only suitable for treating uncomplicated urinary tract diseases, but also for the treatment of many other diseases caused by Gram-negative pathogens with and without multidrug resistance. However, large controlled studies demonstrating the efficacy of the drug to treat diseases caused by multidrug-resistant Gram-negative pathogens are still missing. Considering the low number of antibacterial agents with activity against multidrug-resistant strains of Gram-negative bacteria, fosfomycin should be evaluated at least as an important reserve antibiotic. However, because some multidrug-resistant pathogens are also resistant to fosfomycin, this agent should only be applied if the pathogen is sensitive to this drug. In addition, because rapid development of resistance cannot be excluded if fosfomycin will be applied alone, this drug should only be given in combination with other effective drugs for the treatment of serious diseases due to multidrug-resistant Gram-negative pathogens.

Key words: Fosfomycin, Gram-negative bacteria, multidrug resistance, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, extended spectrum beta-lactamase, carbapenem resistance, urinary tract infections, sepsis, cystic fibrosis

Arzneimitteltherapie 2012;30:296–304.



Tilman Schöning, Heidelberg
Nanoalbumin-Bindung von Paclitaxel verbessert Pharmakokinetik und Sicherheitsprofil

Die Albumin-gebundene Nanopartikel-Formulierung von Paclitaxel, nab-Paclitaxel, ist in der Taxan-Therapie des metastasierten Mammakarzinoms eine sichere Alternative zur Standard-Zubereitung mit dem hypersensibilisierenden Lösungsvermittlers Cremophor® EL. Im Vergleich zu herkömmlichen Taxan-Zubereitungen zeigt nab-Paclitaxel eine verbesserte Gewebepenetration mit einem aktiven, selektiven Transport ins Tumorgewebe über Zielproteine, welche in fortgeschrittenen Tumorstadien vermehrt im Zielgewebe exprimiert werden. Durch die bessere Verteilungskinetik von nab-Paclitaxel kann eine starke Anreicherung im Gefäßkompartiment vermieden werden, insbesondere bei kurzen Infusionszeiten. Dies bedingt ein besseres Sicherheitsprofil der Formulierung bei gleichzeitig verbesserter Effektivität bei definierten Patientengruppen mit metastasiertem Mammakarzinom.

Treatment of metastatic breast cancer with nab-paclitaxel. Nanoalbumin binding leads to optimized pharmacokinetic and safety profile of paclitaxel

Linking of paclitaxel to albumin by nanotechnology has demonstrated to be a safe alternative to the use of the hypersensitizing formulation vehicle Cremphor® EL in the treatment of metastatic breast cancer. The difference in bioavailabilty of nab-paclitaxel has been shown to provide better tissue penetration and active transport into the tumor by selective target proteins as caveolin-1 and SPARC which are increasively expressed in target tissues of progressive tumors of certain tumor entities. Optimized tissue distribution of nab-paclitaxel avoids strong accumulation in blood circulation, particularly at short infusion periods used in clinical practice. This leads to a better safety profile as well as increased effectivity of nab-paclitaxel in a defined treatment setting of metastatic breast cancer.

Key words: nab-Paclitaxel, taxanes, nanotechnology, metastatic breast cancer

Arzneimitteltherapie 2012;30:307–12.



Referiert & kommentiert: Therapiehinweise
Dr. Barbara Ecker-Schlipf, Holzgerlingen
Lenalidomid als Erhaltungstherapie

In drei Phase-III-Studien konnte der Immunmodulator Lenalidomid bei Patienten, die neu an einem multiplen Myelom erkrankt waren, das progressionsfreie Überleben deutlich verlängern. In allen drei Studien wurde Lenalidomid ohne oder nach einer Stammzelltransplantation als Erhaltungstherapie eingesetzt, um Rezidive zu verhindern. Das Gesamtüberleben konnte allerdings nicht signifikant verlängert werden und es traten vermehrt sekundäre Malignome auf.



Dr. Barbara Ecker-Schlipf, Holzgerlingen
Längeres progressionsfreies Überleben durch Kombination mit Everolimus

Bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem, Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs, die resistent gegenüber einer Hormontherapie waren, konnte die zusätzliche Gabe des mTOR-Inhibitors Everolimus zu dem Aromatasehemmer Exemestan das progressionsfreie Überleben signifikant verlängern, so die Ergebnisse der BOLERO-2-Studie mit 724 Patientinnen, die zu einer entsprechenden Zulassungserweiterung für Everolimus führten.



Dr. Claudia Becker, Zürich
Risiko für Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö erhöht?

In einer Metaanalyse wurde ein um 70 % erhöhtes Risiko von Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhö im Rahmen einer Therapie mit Protonenpumpenhemmern berichtet.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Acetylsalicylsäure nicht gleichzeitig mit systemischer Thrombolyse

Die frühe, intravenöse Gabe von Acetylsalicylsäure bei Patienten mit akutem ischämischem Insult, die lysiert werden, verbessert das Behandlungsergebnis nicht, erhöht aber das Risiko von parenchymatösen Hirnblutungen. Das ergab die prospektive, randomisierte ARTIS(Antiplatelet therapy in combination with rt-PA thrombolysis in ischemic stroke)-Studie.



Referiert & kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Trastuzumab-Emtansin verbessert progressionsfreies Überleben

Das Antikörperkonjugat Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) verbesserte das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Behandlung mit Capecitabin (Xeloda®) plus Lapatinib (Tyverb®) bei Frauen mit HER2-Rezeptor-positivem progredientem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, die zuvor mit Trastuzumab und Chemotherapie behandelt worden waren. Dies ergab die Phase-III-Studie EMILIA, deren Ergebnisse in der Plenarsitzung am 3. Juni 2012 bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago präsentiert wurden.



Dr. Annette Junker, Wermelskirchen
Ixabepilon oder nab-Paclitaxel versus wöchentliches Paclitaxel

Weder an Nanopartikel-Albumin gebundenes („nab“) Paclitaxel (Abraxane®) noch Ixabepilon (Ixempra®) sind in der Therapie von lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Brustkrebs besser als das inzwischen zum Standard gewordene wöchentlich applizierte Paclitaxel. Das zeigten die Ergebnisse einer Phase-III-Studie, die während der 48. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) Anfang Juni 2012 in Chicago vorgestellt wurden.



Michael Koczorek, Bremen
Bevacizumab bei Ovarialkarzinom zugelassen

Bevacizumab (Avastin®) ist aufgrund überzeugender Phase-III-Studiendaten nun für die Primärtherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms FIGO-Stadium IIIB bis IV zugelassen. Die frühe und kontinuierliche Gabe des Angiogenesehemmers in der Dosis von 15 mg/kg über 15 Monate – initial zur Standardchemotherapie und nachfolgend als Monotherapie – verlängerte das progressionsfreie Überleben (PFS) der Patientinnen signifikant. Sicherheitsdaten bestätigten das bekannte Sicherheitsprofil des Biologikums, wie auf einer Pressekonferenz der Roche Pharma AG im Februar 2012 in Düsseldorf berichtet wurde.



Dr. Claudia Borchard-Tuch, Zusmarshausen
Ipilimumab verstärkt T-Zell-vermittelte Immunantwort

Mit Ipilimumab (Yervoy®) steht seit Juli 2011 eine monoklonaler Antikörper für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom zur Verfügung, der das Gesamtüberleben deutlich verbessern kann. Auf einem von der Firma Bristol-Myers Squibb veranstalteten Medien-Roundtable im Juli 2012 wurden aktuelle Studien zu Ipilimumab (Yervoy®) präsentiert.



Ralf Schlenger, München
Adjuvante Therapie mit Alpha-Interferon

Die Immuntherapie mit Alpha-Interferon gilt als einzige Therapie, die bei postoperativ rezidivgefährdeten Patienten das rückfallfreie Überleben bessert. Eine 2010 publizierte Metaanalyse deutet auf einen kleinen Nutzen von Interferon auch beim Gesamtüberleben hin, wie bei einem Satellitensymposium von MSD Sharp & Dohme beim 2nd European Post-Chicago Melanoma Meeting 2012 in München berichtet wurde.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Neuer BRAF-Inhibitor Dabrafenib

Der BRAF-Inhibitor Dabrafenib verringerte bei Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom und mutiertem BRAF-Gen das Risiko einer Krankheitsprogression um 70 % im Vergleich zur Standardtherapie Dacarbazin. Dies ergab die offene, randomisierte Phase-III-Studie BREAK-3, deren Ergebnisse am 4. Juni 2012 bei der Jahrestagung der ASCO in Chicago vorgestellt wurden.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Längeres Überleben mit dem MEK-Inhibitor Trametinib

Der selektive MEK-Inhibitor Trametinib führte bei Patienten mit malignem Melanom und BRAF-Mutation zu einem signifikant längeren progressionsfreien und Gesamtüberleben als eine Chemotherapie mit Dacarbazin oder Paclitaxel. Dies ergab die Phase-III-Studie METRIC (MEK versus DTIC or Taxol in metastatic melanoma), die bei der Jahrestagung 2012 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) am 4. Juni in Chicago vorgestellt und parallel im New England Journal of Medicine publiziert wurde.



Dr. Annette Junker, Wermelskirchen
Afatinib verlängert die Zeit bis zur Progression deutlich

Der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Afatinib verlängerte als initiale Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen Adenokarzinomen der Lunge mit EGFR-Mutationen im Vergleich zur Standard-Chemotherapie aus Pemetrexed/Cisplatin das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant und deutlich. Ein besonderer Nutzen mit Verdopplung des PFS zeigte sich für Patienten mit einer der beiden häufigsten EGFR-Mutationen del19 oder L858R. Dies ergab die Phase-III-Studie LUX-Lung-3, die beim ASCO 2012 Anfang Juni in Chicago vorgestellt wurde.



Dr. Annette Junker, Wermelskirchen
Suche nach effektiven Therapien wenig erfolgreich

Alternative Ansätze zu den bisher üblichen Therapien bei Ösophaguskarzinom und gastroösophagealen Neoplasmen erwiesen sich als nicht signifikant besser wirksam. Dieses Resümee wurde bei der 48. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) Anfang Juni 2012 in Chicago gezogen, wo zwei Phase-III-Studien zu diesem Thema vorgestellt wurden.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Regorafenib wirkt bei TKI-resistenten GIST-Patienten

Der oral applizierbare Multikinasehemmer Regorafenib verlängerte das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die auf die Tyrosinkinasehemmer (TKI) Imatinib und Sunitinib nicht ausreichend ansprachen, im Vergleich zu Plazebo um das Vierfache. Dies ergab eine internationale Phase-III-Studie, deren Ergebnisse im Juni 2012 bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago vorgestellt wurden.



Notizen
Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen