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30. Jahrgang Heft 11 November 2012

Editorial
Dr. med. Peter Stiefelhagen, Hachenburg


Neue Arzneimittel in der Diskussion
Juliane Bolbrinker und Ralf Stahlmann, Berlin

Das im Dezember 2011 von der EMA zugelassene Makrocyclin-Antibiotikum Fidaxomicin hemmt die bakterielle RNS-Polymerase und weist eine hohe bakterizide Aktivität hauptsächlich gegen Clostridium difficile auf. Es ist indiziert zur oralen Therapie der Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhö (CDAD) bei Erwachsenen in einer Dosierung von 2-mal 200 mg täglich. Da es nach oraler Gabe kaum aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert wird, lassen sich hohe Konzentrationen in den Fäzes erzielen. In zwei kontrollierten Studien war Fidaxomicin ebenso wirksam wie die Standardtherapie mit 4-mal 125 mg täglich oral Vancomycin. Die Häufigkeit von Rezidiven war nach einer Behandlung mit Fidaxomicin signifikant niedriger im Vergleich zur Rezidivrate unter Vancomycin. Beide Antibiotika waren gut verträglich. Fidaxomicin stellt bei Patienten mit CDAD eine gut wirksame Alternative zu der Behandlung mit Vancomycin oder Metronidazol dar. Die in zwei Studien beobachtete geringere Rezidivrate bei einer Therapie mit Fidaxomicin muss als ein klarer Vorteil angesehen werden. Unklar ist derzeit, ob Fidaxomicin zudem bei Patienten mit multiplen Rezidiven eine bessere Effektivität zeigt.

Arzneimitteltherapie 2012;30:333–6.



Übersicht
Corina Epple und Thorsten Steiner, Frankfurt am Main

Über viele Jahre standen lediglich Vitamin-K-Antagonisten als orale Antikoagulanzien zur Verfügung. Bekannter Nachteil der Therapie ist die schlechte Steuerbarkeit, die trotz regelmäßiger Kontrollen der Gerinnungsparameter häufig zu einer Unter- oder Überdosierung führt. Mittlerweile liegen zahlreiche Studien vor, in denen der direkte Thrombin-(Faktor-II-)Inhibitor Dabigatran und die beiden Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban und Apixaban für die Indikationen der primären und sekundären Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern, der Prävention und Behandlung venöser Thrombembolien und der Thromboseprophylaxe nach elektivem Hüft- oder Kniegelenkersatz als sichere und gleichermaßen wirksame Alternative zu Warfarin gezeigt wurden. Die neuen direkten oralen Antikoagulanzien (DOAC) versprechen, durch die einheitliche Dosierung und kaum vorhandenen Nahrungs- bzw. Arzneimittelinteraktionen, die langfristige gerinnungshemmende Therapie zu vereinfachen. Peak-Spiegel werden bei den drei Substanzen nach etwa zwei bis vier Stunden erreicht. Die Elimination erfolgt in unterschiedlichem Ausmaß renal, sodass das Kumulationsrisiko bei Niereninsuffizienz in der Reihenfolge Dabigatran, gefolgt von Rivaroxaban und Apixaban abnimmt. Dies führt zu substanzspezifisch unterschiedlichen Empfehlungen für die Anwendung bei Niereninsuffizienz. Zurzeit steht für keines der DOAC ein bettseitiges Testsystem zur Verfügung, mit dem eine exakte Spiegelbestimmung mit ausreichender Sensitivität und Spezifität möglich ist und mit dem die antikoagulatorische Wirkung sicher abgeschätzt werden könnte. Für keines der DOAC existiert ein klinisch erprobtes spezifisches Antidot. Hieraus ergeben sich dringende Fragen zum Verfahren in Notfallsituationen, insbesondere zum Vorgehen bei Thrombolyse eines akuten Schlaganfalls, intrakraniellen und gastrointestinalen Blutungen und zum Stellenwert der in der Routine und Notfallsituation verfügbaren Gerinnungstests. Wir haben bezugnehmend auf aktuelle Veröffentlichungen Handlungsempfehlungen zur Therapie bei Blutungskomplikationen unter Therapie mit oralen Antikoagulanzien abgeleitet.

Treatment of bleeding complications associated with new direct oral anticoagulants

For long time vitamin K antagonists were the only available oral anticoagulants for clinical use. Several studies are now available on the direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate, and the two factor Xa inhibitors rivaroxaban and apixaban for the indication of primary and secondary stroke prevention in patients with atrial fibrillation, prevention and treatment of venous thrombembolism and thromboprophylaxis in patients undergoing total hip or knee arthroplasty. The new direct oral anticoagulants (DOAC) seem to be a safe and more convenient replacement for warfarin. Questions arise how to manage emergency situations like the management of intracranial or gastrointestinal bleedings and the indication for thrombolysis in acute stroke. Peak plasma levels of apixaban, dabigatran and rivaroxaban occur about 2 to 4 hours after intake. Elimination is dependent on renal function. There is a risk of accumulation during renal impairment which is highest in dabigatran followed by rivaroxaban, and apixaban leading to different dosing recommendation in case of kidney insufficiency. To date no bed-side tests are available that reliably assess the anticoagulatory effect of DOACs, nor is there an antidote. We recommend the use of the following tests in case of unknown intake of DOAC: Dabigatran-associated bleeding risk is minimized or can be neglected if Ecarin clotting time (ECT), thrombin time (TT), or Hemoclot®-Test is normal. Apixaban and rivaroxaban effects are ruled out if anti-factor-Xa activity is normal. The decision on pro or contra thrombolysis is an individual decision; thrombolysis in these cases is an off-label use. In case of intracranial bleeding the use of procoagulant drugs for example of prothrombin complex concentrates (PCC) seems the most plausible treatment. In case of severe gastrointestinal bleeding with life-threatening blood loss the bleeding source needs to be identified and treated by invasive measures. The use of procoagulant drugs might also be considered. However, there is very limited clinical experience with these products in DOAC.

Key words: New oral anticoagulants, dabigatran, rivaroxaban, apixaban, coagulation tests, side-effects, complications, stroke, intracranial bleeding, gastrointestinal bleeding, thrombolysis, recommendations

Arzneimitteltherapie 2012;30:338–48.



Referiert & kommentiert: Aus Forschung und Entwicklung
Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Tenecteplase zur Behandlung des akuten ischämischen Insults

In einer kleinen Phase-IIb-Studie war Tenecteplase klinisch besser wirksam als Alteplase und führte zu einem höheren Prozentsatz zu einer Reperfusion der verschlossenen intrakraniellen Arterie.



Dr. rer. nat. Matthias Herrmann, Berlin
Alemtuzumab, eine neue Therapieoption in der klinischen Prüfung

Die verfügbaren Optionen zur Behandlung von Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose (MS) werden in naher Zukunft sehr wahrscheinlich durch weitere, noch in der klinischen Entwicklung befindliche Medikamente erweitert. Vielversprechende Studienergebnisse zur MS-Therapie mit Alemtuzumab wurden bei einer von Bayer HealthCare veranstalteten Pressekonferenz in Berlin präsentiert [1].



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Orale Therapie der schubförmigen multiplen Sklerose

Oral verabreichtes Dimethylfumarat reduzierte bei Patienten mit schubförmiger MS die Schubrate, das Ausmaß der Behinderungsprogression und die Zahl der Läsionen im Kernspintomogramm (MRT). Dies ergaben zwei Phase-III-Studien, die Ende September 2012 publiziert wurden.



Dr. Andreas Häckel, Frankfurt am Main
HCV-Genotypen 2, 3 und 4 künftig besser zu behandeln?

Die Heilungschancen einer Infektion mit den Hepatitis-C-Virus(HCV)-Genotypen 2 oder 3 galten bislang als vergleichsweise günstig. Seit Einführung der Dreifachtherapie für den Genotyp 1 hinken die Therapieoptionen bei den Non-1-Genotypen jedoch hinterher. Immerhin sind etwa 30 bis 40 % aller chronischen HCV-Träger in Deutschland den Genotypen 2 und 3 zuzuordnen, davon 90 % dem ungünstigeren Genotyp 3.



Referiert & kommentiert: Therapiehinweise
Dr. Dr. Tanja Neuvians, Ladenburg
Kein Effekt von Silymarin per os bei Interferon-resistenter HCV-Infektion

Patienten mit chronischer Hepatitis-C-(HCV-)Infektion, die bereits erfolglos mit Interferon behandelt wurden, profitieren nicht von einer hoch dosierten Therapie mit Silymarin, der aktiven Komponente eines Mariendistelfrüchte-Extrakts. Das zeigte eine Plazebo-kontrollierte Doppelblindstudie, in der Silymarin drei- bis fünfmal so hoch dosiert wurde wie üblich.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Warfarin oder Acetylsalicylsäure bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Sinusrhythmus?

Die WARCEF-Studie zeigt, dass es bei Patienten mit Herzinsuffizienz im Sinusrhythmus keinen Unterschied beim Auftreten des kombinierten Endpunkts bestehend aus ischämischen Insulten, intrazerebralen Blutungen oder Todesfällen zwischen einer oralen Antikoagulation mit Warfarin und einer Thrombozytenfunktionshemmung mit Acetylsalicylsäure gibt. Der Vorteil durch das reduzierte Risiko eines ischämischen Insults unter der Warfarin-Behandlung wird durch die höhere Zahl intrazerebraler Blutungen aufgehoben.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
ASS plus Clopidogrel nicht besser wirksam als ASS-Monotherapie

Bei Patienten mit lakunären ischämischen Insulten ist die Kombination von Clopidogrel und Acetylsalicylsäure (ASS) einer Monotherapie mit ASS nicht überlegen. Zudem erhöht die Kombination signifikant das Risiko für Tod und schwerwiegende Blutungskomplikationen. Das ergab die multizentrische SPS3(Secondary prevention of small subcortical strokes)-Studie mit über 3000 Patienten.



Dr. B. Ecker-Schlipf, Holzgerlingen
Lyse unter subtherapeutischem Warfarin

Bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall, die mit Warfarin behandelt wurden (INR  1,7), war der Einsatz von intravenöser Alteplase nicht mit einem höheren intrakraniellen Blutungsrisiko verbunden als bei Patienten ohne Warfarin-Therapie. Das ergab die Auswertung von über 20 000 Datensätzen aus einem Schlaganfallregister der American Heart Association.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Epidurale Glucocorticoide, Etanercept oder physiologische Kochsalzlösung?

Die epidurale Injektion von Glucocorticoiden hat beim radikulären lumbo-sakralen Schmerzsyndrom einen geringen therapeutischen Kurzzeiteffekt, aber keine Langzeitwirkung. Der Tumornekrosefaktor-alpha-Hemmer Etanercept ist nicht wirksam. Dies ergab eine kleine Plazebo-kontrollierte Studie mit 84 Patienten.



Referiert & kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
Simone Reisdorf, Erfurt
Sekundärprophylaxe mit Ticagrelor

Die Sekundärprophylaxe bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) sollte auch Monate und Jahre nach dem Erstereignis nicht vernachlässigt werden. Dabei kommt es auch auf eine effektive Thrombozytenfunktionshemmung an. Die Wirksamkeit von Ticagrelor wurde in der PLATO-Studie gezeigt. Über seine bekannte Wirkung am thrombozytären ADP-P2Y12-Rezeptor hinaus scheint Ticagrelor zudem weitere, pleiotrope Effekte zu besitzen. Einsatz und Wirkungen der Substanz wurde im Rahmen eines Satellitensymposiums der Firma AstraZeneca beim diesjährigen Kongress der European Society of Cardiology (ESC) erörtert.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Tocilizumab und Adalimumab im Vergleich

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ist der Interleukin-6-Rezeptorantagonist Tocilizumab (RoACTEMRA®) in Monotherapie besser wirksam als der Tumornekrosefaktor-alpha-Blocker Adalimumab (Humira®). Dies ergab die Head-to-Head-Studie ADACTA (Adalimumab Actemra), deren Ergebnisse beim Jahreskongress 2012 der EULAR Anfang Juni in Berlin vorgestellt wurden.



Michael Koczorek, Bremen
Eculizumab verhindert lebensbedrohliche thrombotische Mikroangiopathien

Für das atypische hämolytisch-urämische Syndrom (aHUS) gibt es erstmals eine zielgerichtete Therapie: Der Antikörper Eculizumab greift gezielt in die Komplementkaskade ein, deren unkontrollierte Aktivität vital bedrohliche thrombotische Mikroangiopathien (TMA) in multiplen Organen auslöst. Mit der neuen Therapie ist nun auch die differenzialdiagnostische Abgrenzung des aHUS von anderen thormbotischen Mikroangiopathien von größerer Bedeutung – weil die Behandlung sich jetzt grundsätzlich unterscheidet, wie auf einem Symposium von Alexion Pharma Germany im Juni 2012 berichtet wurde.



Dr. Petra Jungmayr, Esslingen
Angriff auf überexprimierte CD30-Zellen

Das gegen CD30 gerichtete Antikörperkonjugat Brentuximab Vedotin (SGN-35) wurde in ersten Studien bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Morbus Hodgkin sowie beim rezidivierten anaplastischen großzelligen Lymphom mit Erfolg eingesetzt. Aktuelle Daten wurden bei zwei Pressekonferenzen der Firma Takeda Pharma vorgestellt.



Dr. med. Peter Stiefelhagen, Hachenburg
Patienten mit Genotyp-1-Infektion profitieren von Dreifachtherapie

Polymeraseinhibitoren wie Boceprevir und Telaprevir haben die Behandlungsergebnisse bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C durch Hepatitis-C-Viren (HCV) vom Genotyp 1 wesentlich verbessert, und zwar sowohl bei therapienaiven Patienten als auch bei Nonrespondern und Patienten mit einem Rückfall. Nach den Ergebnissen der PROVIDE-Studie kann bei Patienten, die auf die bisherige Standardtherapie nicht angesprochen haben, durch die zusätzliche Gabe von Boceprevir in rund 40 % der Fälle ein dauerhaftes virologisches Ansprechen erreicht werden, wie bei einem von der Firma MSD Sharp & Dohme im Rahmen der 67. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) in Hamburg veranstalteten Satellitensymposium berichtet wurde.



Dr. Andreas Häckel, Frankfurt/Main
Tyrosinkinase- und Angiogenese-Hemmer zur Therapie

Zu einer vielversprechenden Strategie beim fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinom (HCC) zählt die Angiogenesehemmung. Als neue Substanzen in der Erstlinienbehandlung werden derzeit in Phase-III-Studien die Tyrosinkinase-Hemmer Linifanib und Brivanib sowie die Kombination von Sorafenib mit Erlotinib oder Doxorubicin untersucht. Zur Second-Line-Therapie sind in Phase III der mTOR-Inhibitor Everolimus, der VEGF-Rezeptor-Antikörper Ramucirumab, Brivanib und in Phase II der cMET-Inhibitor Tivantinib.



Dr. Yvette C. Zwick, München
Aktuelle Ergebnisse der HERO-Studie

Die Betreuung von Hämophilie-Patienten umfasst mehr als nur die medizinische Behandlung, wie beim World Federation of Hemophilia Congress (WFH) in Paris, Frankreich, hervorgehoben wurde. Für Lebensqualität, Behandlungserfolg sowie Therapietreue ist es unter anderem enorm wichtig, die Bedeutung psychosozialer Faktoren zu kennen und zu berücksichtigen. Jetzt zeigte eine umfangreiche, von NovoNordisk unterstützte Initiative, darunter die multinationale HERO(Haemophilia experiences, results and opportunities)-Studie, mit welchen Problemen und Herausforderungen Hämophilie-Patienten und ihre Angehörigen im Alltag tatsächlich konfrontiert sind.



Prof. Dr. Egid Strehl, Freiburg
Vorschau auf die neue Leitlinie der „Surviving Sepsis Campaign“

Ende 2012/Anfang 2013 veröffentlicht die „Surviving Sepsis Campaign“ ihre neue Leitlinie für die Behandlung der schweren Sepsis und des septischen Schocks. Eine Vorschau auf diese Leitlinie wurde bei einem Symposium im Rahmen des 11. Kongresses für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin am 27. April 2012 in Köln gegeben.



Notizen
Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen