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30. Jahrgang Heft 12 Dezember 2012

Editorial
Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Fakten und Mythen


Neue Arzneimittel in der Diskussion
Bernhard J. Steinhoff, Kehl-Kork
Eine aktuelle Übersicht

Die antiepileptische Pharmakotherapie ist unverändert der Standard der Epilepsiebehandlung. Die exzitabilitätsmindernde antiglutamaterge Wirkung ist ein wichtiger Ansatz; die bisher zugelassenen Medikamente berücksichtigen diese Option allerdings nicht oder kaum. Perampanel ist ein selektiver, nichtkompetitiver Alpha-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure(AMPA)-Rezeptorantagonist, der spezifisch antiglutamaterg wirkt. Die europäische Zulassungsbehörde (EMA) hat Perampanel (Fycompa®) im Juli 2012 zur Zusatzbehandlung von Epilepsien fokalen Ursprungs bei Patienten im Alter von mindestens 12 Jahren zugelassen. Diese Übersicht fasst die präklinischen und klinischen Daten einschließlich Pharmakologie und Resultaten der Zulassungsstudien zusammen.

The new antiepileptic drug perampanel

Antiepileptic drug (AED) treatment is still the golden standard of epilepsy treatment. In general, various antiepileptic modes of action are possible. Although it is obvious that the antiglutamatergic reduction of hyperexcitability should be a major strategy, currently licenced AEDs do not or hardly address this option.

For the first time, with perampanel, a selective, non-competitive alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptor antagonist is now available that has specific antiglutamatergic effects.

The European regulation authorities approved perampanel for the add-on treatment of epilepsies of focal origin in patients with difficult-to-treat epilepsies and a minimum age of 12 years.

This review summarizes all relevant preclinical and clinical data including pharmacology and pivotal phase III trials.

Key words: Epilepsy, antiepileptic drug treatment, glutamate, perampanel

Arzneimitteltherapie 2012;30:375–80.



Übersicht
Christof Schaefer und Corinna Weber-Schoendorfer, Berlin

Die meisten akuten und chronischen Erkrankungen sprechen weder gegen das Austragen einer Schwangerschaft noch rechtfertigt es eine Schwangerschaft oder Stillen, dass der Schwangeren eine notwendige Behandlung vorenthalten wird. Da viele Schwangerschaften ungeplant entstehen, sollte bei jeder Therapie bei Frauen im reproduktionsfähigen Alter von einer möglichen Gravidität ausgegangen werden und Arzneimittel mit ausreichender Dokumentation ihrer Verträglichkeit für das Ungeborene bevorzugt werden. Für die meisten Erkrankungen gibt es Medikamente, bei denen die klinischen Erfahrungen gegen nennenswerte entwicklungstoxische Risiken sprechen. Doch auch sie sind nicht selten mit Warnhinweisen versehen, die vor einem Einsatz bei Schwangeren warnen. Dieser Artikel skizziert den aktuellen Kenntnisstand zu potenziell problematischen Medikamenten, wie Antihypertensiva, Antiepileptika, Psychopharmaka, Cumarin-Antikoagulanzien, Retinoide, spezielle Antibiotika und immunmodulatorische Substanzen und gibt Therapieempfehlungen zu häufigen Erkrankungen.

Update on drug therapy during pregnancy and lactation

Most acute and chronic diseases do not require termination of a pregnancy nor is pregnancy or breastfeeding a reason to withhold necessary drug therapy. As many pregnancies are unplanned, any drug treatment during reproductive age should consider the occurence of a pregnancy. Wherever possible, only medicinal drugs with sufficient documentation in pregnant women not indicating developmental toxicity should be chosen. There are acceptable drugs for the majority of diseases, although many of them are labeled as contraindicated during pregnancy. This article provides an overview on prenatal risks of antihypertensives, antiepileptics, psychopharmaceuticals, coumarin derivatives, retinoids, selected antibiotics and immunomodulating drugs and provides treatment recommendations for the most common diseases.

Key words: Pregnancy, teratogen, fetotoxicity, breastfeeding, drug therapy, risk assessment

Arzneimitteltherapie 2012;30:383–90.



Pharmakovigilanz
Prof. Dr. Wolfgang Kämmerer, Apotheke der Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken, Ludwig-Erhard-Straße 100, 65199 Wiesbaden, E-Mail: wolfgang.kaemmerer@hsk-wiesbaden.de

Das Cytochrom-P450-Isoenzym 2C8 macht nur einen geringen Anteil des Cytochrom-P450-(CYP-)Gehalts in menschlicher Leber aus und seine klinische Bedeutung wurde lange unterschätzt. Durch das Auftreten klinisch relevanter Wechselwirkungen hat es jedoch an Bedeutung gewonnen. Zu den klinisch relevanten Substraten gehören unter anderem Repaglinid, Montelukast, Paclitaxel und Chloroquin. In dieser Übersicht werden Substrate, Inhibitoren und Induktoren des Isoenzyms CYP2C8 vorgestellt, die Bedeutung genetischer Polymorphismen angesprochen und an einigen Beispielen die klinische Relevanz der Interaktionen beschrieben.

Portrait of an enzyme – CYP2C8

CYP2C8 is involved in the metabolism of some clinically important drugs. Among these are paclitaxel and repaglinide. Metabolism of these substrates can be significantly altered due to inhibition or induction of CYP2C8. Substrates, inhibitors and inducers of CYP2C8 are reviewed and the clinically relevant drug drug interactions are demonstrated.

Key words: CYP2C8, substrates, inhibition, induction, pharmacokinetic interactions



Referiert & kommentiert: Aus Forschung und Entwicklung
Dr. med. C. Borchard-Tuch, Zusmarshausen
Erste klinische Daten zu Anti-PD-1 und Anti-PD-L1

Bei Behandlung mit den immunmodulatorisch wirksamen Substanzen Anti-PD-1 und Anti-PD-L1 kommt es bei verschiedenen Malignomarten zu einer Reduktion der Tumormasse. Dies konnte in zwei Phase-I-Studien nachgewiesen werden, an denen Patienten mit Tumorerkrankungen in fortgeschrittenen Stadien teilnahmen.



Dr. Marianne Schoppmeyer, Nordhorn
Biolimus-beschichteter Stent verbessert die Prognose

Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung war das Risiko für gravierende kardiale Ereignisse nach einem Jahr halbiert, wenn das betroffene Gefäß nicht mit reinen Metallstents versorgt wurde, sondern mit Stents, die mit dem Immunsuppressivum Biolimus in einer biologisch abbaubaren Matrix beschichtet waren – so das Ergebnis einer prospektiven, randomisierten, einfachblinden Studie.



Referiert & kommentiert: Therapiehinweise
Dr. Marianne Schoppmeyer, Nordhorn
Symptombasierte Dosierung inhalierbarer Glucocorticoide möglich?

Bei Patienten mit leichtem bis moderatem Asthma bronchiale bringt eine biomarker- oder symptomgesteuerte Therapie mit inhalierbaren Glucocorticoiden gegenüber der üblichen Basistherapie mit starrem Dosierungsschema keine Vorteile, wie eine randomisierte, Plazebo-kontrollierte Studie aus den USA zeigte.



Dr. Barbara Ecker-Schlipf, Holzgerlingen
Erste Vierfachkombination in einer Tablette

Basierend auf den Ergebnissen von zwei Phase-III-Studien wurde im August 2012 in den USA die erste Vierfachkombination für die initiale Therapie bei Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus 1 (HIV1) zugelassen. Neben den beiden bekannten nukleos(t)idischen Reverse-Transcriptase-Hemmern Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat enthält die Kombination den neuen Integrase-Hemmer Elvitegravir sowie Cobicistat, eine neue Booster-Substanz.



Bettina Christine Martini, Legau
Indometacin-Zäpfchen schützen vor Pankreatitis

Die einmalige rektale Applikation von Indometacin beugt effektiv einer Pankreatitis als Folge einer endoskopischen retrograden Cholangiopankreatikographie (ERCP) vor. Das ergab eine randomisierte, Plazebo-kontrollierte Doppelblindstudie, die an vier US-amerikanischen Zentren durchgeführt wurde.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Intravenöse Thrombolyse beim ischämischen Insult

Für Patienten mit akutem ischämischen Insult, die innerhalb eines 6-Stunden-Zeitfensters mit systemischer Lyse behandelt werden, ergibt sich insgesamt ein klinischer Nutzen. Allerdings ist bei Therapie mit Alteplase das Risiko intrakranieller Blutungen und einer Sterblichkeit innerhalb der ersten sieben Tage erhöht.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Schlechte Prognose trotz Einsatz von Prothrombinkomplexkonzentrat

Die Gabe von Prothrombinkomplexkonzentrat bei Warfarin-induzierten intrakraniellen Blutungen normalisiert innerhalb kurzer Zeit den INR (International normalized ratio), hat aber wahrscheinlich keinen Einfluss auf das klinische Ergebnis.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Intramuskuläre versus intravenöse Gabe von Benzodiazepinen vor Eintreffen in der Klinik

Wenn Patienten mit einem Status epilepticus außerhalb des Krankenhauses behandelt werden, ist eine intramuskuläre Therapie mit Midazolam mindestens genauso wirksam und sicher wie die intravenöse Gabe von Lorazepam, Erstere ist aber einfacher in der Anwendung.



Referiert & kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Januskinase-Hemmer als neues Therapieprinzip

Der intrazelluläre Signalweg der Januskinasen ist ein neues therapeutisches Target bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Tofacitinib ist der derzeit am weitesten klinisch entwickelte Januskinase-Hemmer. Weltweit wurden bislang etwa 4000 Patienten mit dieser Substanz behandelt, die derzeit in einem großen Phase-III-Programm (ORAL – Oral rheumatoid arthritis phase 3 trials) untersucht wird. Aktuelle Ergebnisse aus dem Studienprogramm wurden bei einer Pressekonferenz der Firma Pfizer anlässlich des EULAR-Kongresses im Juni 2012 in Berlin vorgestellt.



Maria Weiß, Berlin
Etanercept bei drei weiteren Subtypen zugelassen

Auch bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit rheumatischen Erkrankungen spielen Biologika wie Etanercept (Enbrel®) eine zunehmend wichtige Rolle. Der schon seit zwölf Jahren bei über vierjährigen Kindern mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) zugelassene TNF-alpha-Blocker kann seit letztem Jahr auch bei Kindern über zwei Jahren eingesetzt werden. Mit der im August 2012 erfolgten Zulassung von Etanercept bei Kindern über zwei Jahren mit erweiterter (extended) Oligoarthritis und bei Kindern über zwölf Jahren mit Enthesitis-assoziierter Arthritis oder Psoriasis-Arthritis wurden weitere Lücken in der Behandlung der juvenilen Arthritiden geschlossen.



Dr. Annette Junker, Wermelskirchen
Längeres Gesamtüberleben mit Cetuximab plus FOLFIRI

Die Kombination des EGFR-Antikörpers Cetuximab (Erbitux®) mit FOLFIRI (Folinsäure, Fluoruracil, Irinotecan) verlängert bei K-ras-Wildtyp-Patienten mit leberüberschreitendem metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) das mediane Gesamtüberleben um 5,1 Monate. Dies zeigt eine retrospektive Subgruppenanalyse der Phase-III-Studie CRYSTAL, die auf einem Satellitensymposium von Merck Serono beim Deutschen Krebskongress 2012 in Berlin vorgestellt wurde.



Dr. Claudia Bruhn, Randowtal/OT Schmölln
Erstes Medikament für Patienten mit Myelofibrose

Am 13. September 2012 hat die europäische Kommission den JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®) als erste medikamentöse Myelofibrose-Therapie zugelassen. Basis dafür waren die positiven Ergebnisse zweier Phase-III-Studien, die auf einer von Novartis Oncology veranstalteten Pressekonferenz vorgestellt wurden.



Reimund Freye, Baden-Baden
Antivirale Behandlung kann Zirrhose zurückbilden

Die Hepatitis-B-Virus-Infektion ist eine weltweit sehr häufige Erkrankung. Bei Chronifizierung begünstigt die Virämie eine Fibrosierung bis hin zur Zirrhose und letztlich auch die Entstehung einer hepatozellulären Karzinoms (HCC). Mit den neuen Nukleos(t)id-Analoga kann die Virusmenge jedoch wirksam gesenkt werden. Aktuelle Ergebnisse, die bei einem Pressegespräch von Gilead Sciences im September 2012 in Hamburg vorgestellt wurden, zeigten sogar eine Umkehr zirrhotischer Prozesse unter Tenofovir.



Simone Reisdorf, Erfurt
Rivaroxaban vergleichbar wirksam wie Warfarin

Der Faktor-Xa-Hemmer Rivaroxaban (Xarelto®) senkt das Risiko erneuter venöser Thromboembolien nach Lungenembolie vergleichbar gut wie die Standardtherapie mit einem Vitamin-K-Antagonisten. Aktuelle Studiendaten hierzu wurden bei einem Pressegespräch von Bayer Healthcare beim ESC-Kongress in München Ende August 2012 vorgestellt [1].



Notizen
Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen