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33. Jahrgang Heft 4 April 2015

Editorial
Dr. med. Peter Stiefelhagen, Hachenburg
Rächen sich jetzt die restriktiven Prophylaxe-Empfehlungen?


Prof. Dr. med. Thomas Meinertz, Hamburg


Übersichten
Torsten Konrad, Cathrin Theis, Sebastian Sonnenschein, Thomas Rostock und Hanke Mollnau, Mainz
Was gibt es zu beachten?

Eine Vielzahl von Arzneimitteln kann durch Interaktionen an kardialen Ionenkanälen zu einer Verlängerung der Repolarisation führen und damit das Risiko für potenziell letale Torsade-de-pointes-Tachykardien (TdP-Tachykardien) erhöhen. Seit der Entdeckung dieser seltenen, aber zum Teil schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen nimmt die Bedeutung der hierdurch verursachten QT-Zeit-Verlängerung sowohl in der präklinischen Entwicklung als auch in Pharmakovigilanz-Untersuchungen eine bedeutende Stellung ein. Daher ist das Bewusstsein für eine QT-verlängernde Potenz, die korrekte Messung der QT-Zeit, die Beurteilung der gemessenen Werte und eine individualisierte Risikoabschätzung für alle klinisch tätigen Ärzte wichtig.

Drug-induced QT prolongation – What clinicans should know

Some drugs have the ability to cause prolongation of ventricular repolarization by effecting cardiac potassium channel activities. These mechanisms may result in prolongation of the QT interval and potentially cause life-threatening Torsade de pointes tachycardia. The awareness of drug induced QT prolongation increases in preclinical stages of drug development as well as post-marketing observations. Therefore, clinicians should be aware of QT interval prolonging potency, how to measure the QT interval correctly and how to assess the individual risk of patients.

Key words: Adverse effect, OT interval, QTc, polymorphous ventricular tachycardia, torsade de pointes.

Arzneimitteltherapie 2015;33:91–5.



Udo Bavendiek und Johann Bauersachs, Hannover
Gibt es neue Aspekte und weitere Entwicklungen?

Trotz des langjährigen klinischen Einsatzes von Herzglykosiden (Digitalis) in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz ist unklar, ob Herzglykoside zusätzlich zu einer erwiesenermaßen mortalitätssenkenden Medikation (Betablocker, ACE-Hemmer, Mineralocorticoid-Rezeptorantagonisten) einen mortalitäts- und morbiditätsrelevanten Nutzen besitzen. Herzglykoside verbessern harte klinische Endpunkte wahrscheinlich nicht durch ihre positiv inotrope Wirkung, sondern durch eine Modulation des neurohormonellen Systems. Diese günstige neurohormonelle Modulation tritt bei Serumkonzentrationen im niedrig normalen therapeutischen Bereich auf. Zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz gibt es aufgrund der vorhandenen klinischen Studien für Digoxin eine bessere Datenlage als für Digitoxin. Digitoxin besitzt aber gegenüber Digoxin deutliche pharmakokinetische Vorteile. So bestehen unter der Therapie mit Digitoxin, insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz, im Gegensatz zu Digoxin sehr stabile Wirkspiegel. Daher sollte in diesem Kollektiv herzinsuffizienter Patienten zur Vermeidung von Überdosierungen und Intoxikationen Digitoxin gegenüber Digoxin bevorzugt Verwendung finden. Letztendlich sind jedoch zur Klärung der Mortalitäts- und Morbiditäts-relevanten Wirkung von Herzglykosiden bei chronischer systolischer Herzinsuffizienz weitere prospektive, randomisierte, klinische Studien unbedingt notwendig.

Digitalis and treatment of heart failure? Are there new aspects and further developments?

Despite their long-lasting clinical use for treatment of chronic heart failure it is still unresolved if cardiac glycosides exhibit a morbidity- and mortality-relevant benefit in addition to an evidence-based mortality-reducing medication (beta-blocker, ACE inhibitor, mineralocorticoid receptor antagonists). Cardiac glycosides presumably improve hard clinical endpoints not by their inotropic action but through modulation of the neurohormonal system. This beneficial neurohormonal modulation appears at serum concentrations in the lower therapeutical range. Based on existing clinical studies available data for treatment of chronic heart failure are better for digoxin than for digitoxin. However, compared to digoxin, digitoxin has considerable pharmacokinetic advantages. Particularly in patients with renal failure, therapeutic serum concentrations of digitoxin are much more stable. Therefore, in heart failure patients with renal failure digitoxin should be preferably used to avoid overdosing and intoxications. Prospective, randomized clinical studies will be necessary to clarify morbidity- and mortality-relevant actions of cardiac glycosides in chronic systolic heart failure.

Key words: chronic heart failure, cardiac glycosides, digoxin, digitoxin, DIG-trial

Arzneimitteltherapie 2015;33:99–105.

Zu diesem Artikel existiert ein Korrekturhinweis.



Neue Arzneimittel in der Diskussion
Claudia Bruhn, Schmölln
Zweitlinientherapie des HER2-positiven Mammakarzinoms

Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab Emtansin gehört wie Trastuzumab, Pertuzumab und Lapatinib zur Gruppe der zielgerichteten Therapien des HER2-positiven Mammakarzinoms. Die Besonderheit dieses Moleküls besteht darin, dass an den HER2-Antikörper ein hochpotentes Zytostatikum, der Mikrotubuli-Hemmer DM1, gebunden ist. Er wird selektiv in die Tumorzellen eingeschleust und kann dort seine Wirkung entfalten. Trastuzumab Emtansin wurde im Februar 2013 von der FDA und im Januar 2014 von der EMA zugelassen. Es kann bei Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs nach Vorbehandlung mit Trastuzumab oder einem Taxan angewendet werden. In klinischen Studien zeigte sich gegenüber der Vergleichstherapie Lapatinib plus Capecitabin eine signifikante Überlegenheit beim Gesamtüberleben und beim progressionsfreien Überleben.

Trastuzumab emtansine: second-line therapy for patients with HER2-positive breast cancer

Trastuzumab emtansine (T-DMI, Kadcyla®) is a new therapeutic alternative for patients with HER2-positive local advanced or metastatic breast cancer, who were pretreated with trastuzumab or a taxane separately or in combination. The antibody-drug conjugate T-DM1 consists of the monoclonal HER2-antibody trastuzumab and the highly potent cytotoxic agent DMI, a maytansine derivative. Both are linked over the stable thioether MCC. Emtansine brands the MCC-DM1-complex. T-DM1 inhibits cell signaling pathways and induces antibody-dependent cellular cytotoxicity. It also delivers DM1 directly to HER2–expressing tumor cells, where it causes apoptosis. In clinical studies, trastuzumab emtansine improved the overall survival, the progression-free survival and the quality of life significantly more than the control lapatinib plus capecitabine. The most important adverse events are elevated transaminases, left ventricular dysfunction, infusion-related reactions and thrombocytopenia.

Key words: HER2-postive breast cancer, second-line therapy, local advanced or metastatic breast cancer, trastuzumab emtansine, lapatinib, capecitabine, cytostatic DM1, linker, overall survival, progression-free survival

Arzneimitteltherapie 2015;33:106–10.



Tilman Schöning, Heidelberg
Aus Expertensicht

Arzneimitteltherapie 2015;33:111–3.



Klinische Studie
Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Senkung erhöhter Blutdruckwerte hat keinen Einfluss auf die Prognose

Bei Patienten mit akutem Schlaganfall und hohem Blutdruck ist transdermales Glyceroltrinitrat in der Lage, den Blutdruck zu senken, ohne dass ernsthafte Sicherheitsprobleme auftreten. Dies hat allerdings keinerlei Auswirkung auf den funktionellen Outcome nach 90 Tagen. Auch die Fortsetzung einer vorbestehenden antihypertensiven Therapie in der Akutphase scheint keinen Vorteil zu bringen.

 Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen



Referiert & kommentiert: Aus Forschung und Entwicklung
Dr. Annette Junker, Wermelskirchen
Immuntherapie auf dem Vormarsch

Moderne Immuntherapien, die sogenannte Immun-Checkpoints hemmen, sind eine vielversprechende Option für die Zweitlinientherapie nach Ipilimumab oder BRAF-Inhibitoren bei malignen Melanomen. Während des europäischen Krebskongresses wurden klinische Phase-III-Daten von Nivolumab vorgestellt, einem PD-1-Inhibitor, der bei Melanom-Patienten in der Zweitlinientherapie bei guter Verträglichkeit zu deutlich besseren Ansprechraten als Chemotherapie führte.



Dr. Petra Jungmayr, Esslingen
Verlängertes Überleben durch Angiogenese-Inhibitor Ramucirumab plus Docetaxel

Eine Kombination aus dem Angiogenese-Hemmer Ramucirumab und Docetaxel führte bei Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) zu einem höheren Gesamtüberleben als die alleinige Therapie mit Docetaxel, so das Fazit der REVEL-Studie.



Referiert & kommentiert: Therapiehinweise
Dr. Annette Junker, Wermelskirchen
BRAF- und MEK-Inhibition kombinieren

Die wichtigste und häufigste genetische onkogene Veränderung bei Melanomen ist die BRAF-Mutation. Mit Vemurafenib und Dabrafenib stehen zurzeit zwei wirksame BRAF-Inhibitoren zur Verfügung. Eine Kombination aus einer BRAF- und einer MEK-Inhibition scheint aber im Vergleich zur alleinigen BRAF-Inhibition zur Steigerung der Effektivität zu führen. Die Ergebnisse einer entsprechenden Studie wurden im November 2014 im New England Journal of Medicine publiziert.



Dr. Annette Junker, Wermelskirchen
Kombinationstherapie aus BRAF- und MEK-Inhibitor besser als BRAF-Inhibitor allein

Wenn Melanom-Patienten, bei denen eine BRAF-V600-Mutation vorliegt, anstatt nur mit einem BRAF-Inhibitor mit einer Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibitor behandelt werden, erreichen diese ein längeres progressionsfreies Überleben und längeres Gesamtüberleben, ebenso sind die Ansprechraten höher. Die Daten zweier Phase-III-Studien, in der das gezeigt werden konnte, wurden während des europäischen Krebskongresses ESMO im September 2014 in Madrid vorgestellt.



Dr. Petra Jungmayr, Esslingen
Benefit durch kontinuierliche Gabe von Lenalidomid und Dexamethason

Für viele ältere Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom kommt eine autologe Stammzelltransplantation nicht mehr infrage. Für diese Patientengruppe wird sich vermutlich ein neues Therapiekonzept etablieren, das auf der kontinuierlichen Einnahme von Dexamethason und Lenalidomid basiert. Die Ergebnisse der FIRST-Studie zeigen die Überlegenheit dieses Vorgehens im Vergleich mit der Standardtherapie Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT).

 Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg



Referiert & kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
Solvejg Langer, Stuttgart
Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie und des Mantelzell-Lymphoms

Seit Oktober 2014 ist der orale Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib (Imbruvica®) zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und des rezidivierten oder refraktären Mantelzell-Lymphoms (MCL) zugelassen. Die Anwendung von Ibrutinib wurde im Rahmen einer von Janssen-Cilag veranstalteten Pressekonferenz diskutiert.



Dr. Barbara Kreutzkamp, Hamburg
Bendamustin als Alternative zu Fludarabin plus Cyclophosphamid

Ein Großteil von Patienten mit einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) sind älter als 65 Jahre und haben häufig Komorbiditäten. Bei diesen Patienten kann die Kombination aus Bendamustin und Rituximab – insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion – eine Alternative zum Fludarabin-Cyclophosphamid-Rituximab-Schema sein.



Dr. Barbara Kreutzkamp, Hamburg
Neue Wirkprinzipien Onkolyse und bispezifische Antikörper

Die Entschlüsselung komplexer biologischer Vorgänge, beispielsweise bei Tumorerkrankungen, hat die Grundlagen für die personalisierte Medizin gelegt. Die Biotech-Firma Amgen untersucht derzeit zehn neue biologische Wirkstoffe für unterschiedliche Indikationsgebiete in Phase-III-Studien, darunter viele Moleküle für den onkologischen Einsatz. Einige davon dürften in absehbarer Zukunft in den USA und in Europa zugelassen werden.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Ramucirumab zur Zweitlinientherapie zugelassen

Die EU-Kommission hat Ende Dezember 2014 den monoklonalen Antikörper Ramucirumab als Orphan-Drug für die Zweitlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs als Monotherapie oder in Kombination mit Paclitaxel zugelassen. Zur Substanz und den der Zulassung zugrunde liegenden Studien informierte die Firma Lilly in einer Pressekonferenz am 28. Januar 2015 in Frankfurt.



Dr. Stefan Fischer, Stuttgart
Überlebensvorteil für Subgruppen durch Afatinib

Afatinib ist seit über einem Jahr in der EU zur Behandlung des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms zugelassen. In einer gepoolten Auswertung der beiden Phase-III-Studien Lux-Lung 3 und 6 zeigte sich ein Überlebensvorteil für die Therapie mit dem Rezeptor-Tyrosinkinasen-Inhibitor Afatinib bei besserer Lebensqualität als unter der üblichen Chemotherapie. Die Ergebnisse wurden auf einer von Boehringer Ingelheim veranstalteten Pressekonferenz im Februar 2015 vorgestellt.

 Mit einem Kommentar von Dr. Stefan Fischer, Stuttgart



Dr. Bettina Hellwig, Konstanz
Peginterferon beta-1a alle zwei Wochen subkutan

Peginterferon beta-1a ist das erste pegylierte Interferon zur Basistherapie der multiplen Sklerose (MS). Die Pegylierung verlängert die Halbwertszeit des Interferons im Körper und ermöglicht eine niedrigere Applikationsfrequenz. Peginterferon beta-1a wird nur alle zwei Wochen subkutan mit einem Fertigpen in einer Dosis von 125 µg injiziert.



Dr. Marion Hofmann-Aßmus, Fürstenfeldbruck
Einfluss von Fingolimod auf die Krankheitsfreiheit

Ging es bei der MS-Therapie früher hauptsächlich darum, Schubraten zu reduzieren, rückt inzwischen die „Freiheit messbarer Krankheitsaktivität“ in den Vordergrund. Diesem Anspruch liegen vielversprechende Daten von Fingolimod zugrunde, dessen Einfluss auf verschiedene Krankheitsparameter in einem umfangreichen Studienprogramm untersucht wurde. Welche Parameter dabei zu berücksichtigen sind und was der Begriff „Krankheitsfreiheit“ in der Praxis bedeutet, diskutierten Experten auf einem von Novartis Pharma organisierten Pressegespräch.



Notizen
Bettina Christine Martini, Legau