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33. Jahrgang Heft 10 Oktober 2015

Editorial
Prof. Dr. Martin Griesshammer, Minden
Krebsbehandlung ohne Chemotherapie?


Übersicht
Clemens Unger, Freiburg

Seit Jahrzehnten war die Behandlung der CLL eine Domäne der Chemotherapie, zunächst mit Chlorambucil, später mit Fludarabin und Bendamustin als deren Hauptvertretern. In den letzten Jahren kamen die monoklonalen Antikörper, insbesondere Rituximab, dazu. Heute ist diese Kombination als sogenannte Chemo-Immuntherapie etabliert. Obwohl durch die Kombination von Chemo- und Immuntherapie erhebliche Fortschritte beim Gesamtüberleben erreicht wurden, bleiben die Probleme der Nebenwirkungen der Behandlung, in erster Linie die hämatologische Toxizität und die Infektionen. Eine Heilung dieser Erkrankung ist auch heute nur für eine kleine Gruppe von Patienten durch die allogene Stammzelltransplantation zu erreichen. Erweiterte Erkenntnisse der Molekularbiologie dieser Erkrankung haben zu einem besseren Verständnis der Signalwege und Apoptose und damit zu neuen Zielstrukturen in der Therapieentwicklung der CLL geführt. So sind aktuell Inhibitoren der B-Zell-Rezeptor-Signalwege durch Hemmung von Btk (Ibrutinib) oder PI3K (Idelalisib) sowie die Apoptose-modulierenden Substanzen (ABT-199) und die Anti-CD20-Antikörper (Obinutuzumab und Ofatumumab) neue und ausgesprochen wirksame Substanzen, die zugleich gut verträglich erscheinen. Allerdings wird der wahre Stellenwert dieser neuen Arzneimittel erst in einigen Jahren nach ausreichender Anwendungserfahrung einzuschätzen sein.

Arzneimitteltherapie 2015;33:330–5.

Advances in the treatment of chronic lymphocytic leukemia

For several decades treatment of CLL consisted of chemotherapy represented by chlorambucil. Later on fludarabin and bendamustin were used. Monoclonal antibodies, especially rituximab, established the chemo-immunotherapy in recent years. Patients undergoing chemo-immunotherapy for chronic lymphocytic leukemia (CLL) in most cases will achieve an initial complete or partial response. However, apart of those treated with allogeneic hematopoietic cell transplantation disease relapse occurs invariably. The choice of treatment at relapse should take into account the quality and duration of response to prior therapy. Patients with short response duration may be candidates for a different regimen with more aggressive or novel agents. For patients with a relapse after longer response duration a retreatment with the initial regimen may be reasonable. This holds true for patients progressing later than one year after initial treatment with chlorambucil plus an anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab, obinutuzumab, ofatumumab); more than two years after initial treatment with fludarabine plus rituximab (FR) or bendamustin plus rituximab (BR); and more than three years after fludarabine, cyclophosphamide and rituximab (FCR). The treatment of first choice for patients relapsing early, especially after < 6 months, is unknown.

An improved understanding of signaling and apoptosis in context with CLL led to new approaches like inhibitors of the B-cell receptor signaling pathway (ibrutinib, idelalisib). Ibrutinib as single agent or the combination of idelalisib plus rituximab may be possible for patients relapsing early. These regimens have favourable side effect profiles and demonstrated a survival benefit compared to ofatumumab or rituximab alone. An additional promising new compound ABT-199, a small molecule inhibitor of Bcl-2, is currently under clinical investigation. It will not be possible to assess the importance of these new drugs until they have been used for several years in the clinic.

Key words: Chronic lymphocytic leukemia, chemo-immunotherapy, anti-CD20 monoclonal antibody, ibrutinib, idelalisib, relapse



Brigitte Hübner, Halle (Saale)

Die medikamentöse Standardtherapie nicht transplantationsgeeigneter Patienten mit multiplem Myelom hat sich in den vergangenen Jahren grundlegend gewandelt und erfolgt aufgrund der Bestimmung validierter Biomarker und Genexpressionsprofile risikostratifiziert. Die Differenzierung der neu diagnostizierten Patienten nach Standard- bzw. Hochrisiko und intermediärem Risiko beeinflusst die initiale Therapieentscheidung. Zudem ermöglichen aktualisierte Diagnosekriterien eine frühe medikamentöse Intervention mit dem Ziel, die progressionsfreie Zeit bei möglichst guter Lebensqualität zu verlängern. Die Prognose hat sich in den letzten Jahren auch aufgrund der Etablierung der allogenen Stammzelltransplantation als einzigem kurativen Therapieansatz und der Verfügbarkeit neuer effektiver Wirksubstanzen, wie der Proteasom-Inhibitoren und Immunomodulatory Drugs deutlich verbessert. Das Potenzial weiterer innovativer Therapieoptionen, insbesondere im Rezidiv, soll im Folgenden aufgezeigt werden.

Arzneimitteltherapie 2015;33:336–40.

The change in multiple myeloma therapy

The standard chemotherapy of patients with multiple myeloma, which are not able for transplantation, has changed in recent years and patients are now treated risk-stratified. The differentiation of newly diagnosed patients according to standard, high and intermediate risk influences the initial therapy recommendation and allows an early medical intervention in the hope of prolonged survival with acceptable health-related quality of life. In recent years, significant progress has been made due to the introduction of allogenic stem cell transplantation and the availability of new effective drugs, such as proteasome inhibitors and immunomodulatory drugs. The potential of further innovative therapeutic options, especially in a setting with relapsed disease, needs to be elucidated.

Key words: multiple myeloma, second generation proteasome inhibitor, histone deacetylase inhibitor



Klinische Studie
Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Elotuzumab verlängert progressionsfreies Überleben

Der Anti-SLAMF7-Antikörper Elotuzumab verlängerte zusätzlich zu einer Standardtherapie aus Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant besser als die Standardtherapie allein, so die Zwischenergebnisse der Phase-III-Studie ELOQUENT-2, die beim Jahreskongress der ASCO in Chicago vorgestellt und parallel im New England Journal of Medicine publiziert wurden.



Referiert & kommentiert: Aus Forschung und Entwicklung
Dr. med. Marianne Schoppmeyer, Nordhorn
CETP-Hemmer senkt LDL-Cholesterol, klinischer Nutzen bleibt abzuwarten

Die medikamentöse CETP-Hemmung ist eine vielversprechende Therapieoption bei Hyperlipidämie. Der CETP-Hemmer Anacetrapib senkt das LDL- und erhöht das HDL-Cholesterol. Dies konnte jetzt in einer Phase-III-Studie bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterolämie (FH) bestätigt werden. Ob auch die Rate kardiovaskulärer Ereignisse durch diese Therapie gesenkt werden kann, bleibt fraglich.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Folsäure in der Primärprävention des Schlaganfalls

Bei erwachsenen chinesischen Personen mit arterieller Hypertonie, aber ohne Schlaganfall oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, reduziert die Gabe von Folsäure signifikant das Risiko eines ersten Schlaganfalls.

 Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen



Referiert & kommentiert: Therapiehinweise
Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Ist Digitalis therapeutische Option oder Risiko?

Eine Behandlung von Vorhofflimmern mit Digoxin erhöht das Risiko der Sterblichkeit, des vaskulären Tods und des plötzlichen Tods bei Patienten mit Vorhofflimmern in der ROCKET-AF-Studie. Dieser Effekt war unabhängig von Vorhandensein anderer Risikofaktoren.

 Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen



Dr. Marianne Schoppmeyer, Nordhorn
Ticagrelor wirkt langfristig prophylaktisch, aber erhöht das Blutungsrisiko

Patienten mit akutem Myokardinfarkt erhalten zur Prophylaxe eine duale Thrombozytenfunktionshemmung mit Acetylsalicylsäure (ASS) und einem weiteren Thrombozytenhemmer wie Ticagrelor. Diese Prophylaxe erfolgt in der Regel befristet für zwölf Monate. Ob auch eine längerfristige duale Thrombozytenfunktionshemmung sinnvoll sein könnte, untersuchten amerikanische Wissenschaftler in der PEGASUS-TIMI-54-Studie.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Alteplase versus Tenecteplase zur Thrombolyse

In einer Phase-II-Studie gab es keinen therapeutischen Unterschied zwischen Alteplase oder Tenecteplase für die Thrombolyse bei Patienten mit akutem ischämischem Insult.

 Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Antikoagulation oder Thrombozytenfunktionshemmer bei Patienten mit Dissektionen hirnversorgender Arterien?

Bei Patienten mit Dissektionen hirnversorgender Arterien besteht ein relativ geringes Rezidiv-Risiko für ischämische Insulte. In einer randomisierten Studie war eine orale Antikoagulation genauso wirksam wie eine Behandlung mit Thrombozytenfunktionshemmern. Die Rate schwerwiegender Blutungskomplikationen unterscheidet sich nicht.

 Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Gastrointestinale Blutungen unter Dabigatran, Rivaroxaban und Warfarin gleich häufig

Das Risiko gastrointestinaler Blutungen ist bei der Einnahme von Warfarin, Dabigatran und Rivaroxaban zur Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern ähnlich hoch. Im Alter über 75 Jahren steigt aber das Risiko von gastrointestinalen Blutungen unter den neuen Antikoagulanzien verglichen mit Warfarin. So das Ergebnis einer populationsbezogenen Kohortenstudie.

 Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Hans-Christoph-Diener, Essen



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Bisphosphonate verbessern Prognose bei postmenopausalen Frauen

Bisphosphonate können bei postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom die Prognose verbessern. Dies ergaben eine online im Lancet publizierte Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), in die Daten von 18 766 Frauen aus 26 Studien eingeschlossen worden waren.



Referiert & kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
Dr. Annette Junker, Wermelskirchen
Kein PFS-Vorteil für T-DM1 im Vergleich zum bisherigen Therapiestandard, aber weniger Toxizität

Werden Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs mit Trastuzumab Emtansin (T-DM1) anstatt mit der zurzeit üblichen Therapie aus Trastuzumab plus Taxan behandelt, so wird dadurch das progressionsfreie Überleben (PFS) nicht verlängert. Auch wenn der T-DM1-Therapie noch Pertuzumab hinzugefügt wurde, kam es nicht zu einer Effektivitätssteigerung. Das waren die Resultate einer großen Phase-III-Studie (MARIANNE), die während der 51. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) im Juni vorgestellt wurden [2].



Dr. Annette Junker, Wermelskirchen
Doppelt so lange progressionsfrei leben mit Palbociclib

In der Phase-III-Studie PALOMA-3, die während des Jahrestreffens 2015 der amerikanischen Onkologen in Chicago vorgestellt wurde, führte das gegen CDK 4/6 zielgerichtete Arzneimittel Palbociclib bei Patientinnen mit Mammakarzinom nach Rückfall unter einer endokrinen Therapie zu einem mehr als doppelt so langen progressionsfreien Überleben (PFS), wenn es Fulvestrant, einem der bisherigen Therapiestandards, hinzugefügt wurde [5]. Aufgrund dieser überzeugenden Wirksamkeit wurde die Rekrutierung in die Studie früh gestoppt.



Dr. Annette Junker, Wermelskirchen
Doppelt so langes PFS mit Carfilzomib im Vergleich zu Bortezomib

Die Kombination aus dem Proteasominhibitor Bortezomib und Dexamethason ist eines der standardmäßig verwendeten Behandlungsregime für Patienten mit rückfälligem multiplem Myelom (RRMM). Carfilzomib ist ein weiterer Proteasominhibitor, der bisher in den Vereinigten Staaten und einigen anderen Ländern als Monotherapie auch bei rückfälligen MM zugelassen ist. Die Phase-III-Studie ENDEAVOR, die während der 51. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago vorgestellt wurde, stellt einen direkten Vergleich der Proteasominhibitoren Bortezomib und Carfilzomib dar. Es zeigten sich signifikant bessere Ergebnisse für Carfilzomib [1].



Dr. Annette Junker, Wermelskirchen
Obinutuzumab verlängert die Remissionszeit

Die Interimsanayse einer Phase-III-Studie zeigte, dass das Hinzufügen des neuen monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers Obinutuzumab zu der Standard-Bendamustin-Therapie bei Rituximab-refraktären Patienten mit indolentem Non-Hodgkin-Lymphom signifikant die Zeit bis zur Progression hinauszögert. So betrug die Dauer der Remission mit der neuen Kombination nach Auswertung der Studiendurchführenden 29,2 Monate im Vergleich zu nur 14 Monaten unter Bendamustin allein. Aufgrund dieser vielversprechenden Ergebnisse, die während der Jahrestagung der amerikanischen Onkologen vorgestellt wurden [2], kam es zu einem frühzeitig Stopp der Studie. Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht vorhanden.



Dr. Annette Junker, Wermelskirchen
Längeres Gesamtüberleben mit Eribulin

In einer Phase-III-Studie zeigte sich für Patienten mit fortgeschrittenen Weichteilsarkomen ein längeres Überleben, wenn sie in der Drittlinientherapie mit Eribulin statt mit Dacarbazin behandelt wurden. Für diese seltene, schwer zu behandelnde Krebserkrankung der Muskeln und des Fettgewebes markieren diese Ergebnisse einen Fortschritt. Sie wurden im Juni beim Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) als Late Breaking Abstract vorgestellt [2].



Dr. Annette Junker, Wermelskirchen
Hinweise auf eine Überlebenszeit von vier Jahren unter Anti-EGFR-Therapie

Im März 2015 wurde die Kombination aus dem Anti-EGFR-Antikörper Panitumumab und dem Chemotherapie-Regime FOLFIRI von der EMA zur Erstlinientherapie für Patienten mit metastasierten kolorektalen Karzinomen (mCRC) mit RAS-Wildtyp zugelassen. Für die Studie 314, die zur Zulassung führte, liegen zwar noch keine Daten zum Gesamtüberleben vor. Aber die Studien PLANET und PEAK lassen hoffen, dass mit der Kombination aus einem Anti-EGFR-Antikörper plus einer Chemotherapie in der Erstlinientherapie bald die Marke von vier Jahren Überlebenszeit bei diesem Patientenkollektiv erreicht werden kann.



Dr. Stefan Fischer, Stuttgart
Dreifachtherapie zur Antiemese bei Carboplatin-haltigen Regimen einsetzen

Bei hoch-emetogener Chemotherapie sollte eine Dreifachkombination zur Antiemese eingesetzt werden. Für als moderat emetogen eingestufte Regime wie Carboplatin-haltige Therapien stellt sich die Frage, ob eine Zweifachkombination ausreicht. Eine feste, koformulierte Kombination der Arzneistoffe könnte Vorteile bieten. Neue Studienergebnisse und Leitlinienänderungen zu dieser Thematik wurden auf dem 30. Münchner Fachpresse-Workshop im Juli 2015 vorgestellt.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Nivolumab verlängert Überleben um 10 Wochen

Der PD1-Inhibitor Nivolumab ist bei Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit Nicht-Plattenepithel-Histologie in der Zweitlinientherapie wirksamer als Docetaxel mit einem um etwa drei Monate längeren Überleben, so die Ergebnisse der Phase-III-Studie CheckMate 057, die bei der Jahrestagung 2015 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt wurden.



Dr. Andreas Häckel, Frankfurt am Main
Ceritinib wirkt noch bei TKI-vorbehandelten Patienten

In Deutschland erkranken pro Jahr etwa 36 000 Männer und knapp 20 000 Frauen an Lungenkrebs. Nach Diagnosestellung überleben nur 16 % der Patienten die nächsten fünf Jahre, zumal etwa die Hälfte der Tumoren erst in Spätstadien (IIIb, IV) entdeckt wird. Mit etwa 85 % ist das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom (NSCLC) – und davon das Adenokarzinom – die häufigste Form. Gegen das ALK-positive NSCLC, das mit einem Rearrangement des Gens für die Tyrosinkinase ALK (Anaplastische Lymphomkinase) einhergeht, gibt seit Mai 2015 mit Ceritinib eine neue zielgerichtete orale Therapie.



Dr. Annette Junker, Wermelskirchen
Längeres Überleben mit Afatinib

Bei nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen ist der Einsatz von EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren üblich geworden, wenn EGF-Rezeptoren überexprimiert werden und ein EGFR-Wildtyp vorliegt. Auch bei der NSCLC-Untergruppe der Plattenepithelkarzinome (SCC) ist Erlotinib bereits zugelassen. In der LUX-Lung-8-Studie wurden nun die beiden EGFR-Inhibitoren Erlotinib und Afatinib direkt miteinander verglichen. In der Studie, die während der Jahrestagung 2015 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt wurde, überlebten die Patienten unter Afatinib signifikant länger als die unter Erlotinib.



Simone Reisdorf, Erfurt
C-EDGE: Grazoprevir/Elbasvir erfolgreich auch bei vorbehandelten, HIV-koinfizierten Zirrhose-Patienten …

Die Behandlung mit der Zweifachkombination aus dem NS3/4A-Inhibitor Grazoprevir und dem NS5A-Inhibitor Elbasvir führt bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten mit Hepatitis C zu einer anhaltenden Viruseradikation. Dies gilt für Menschen mit den verschiedenen HCV-Genotypen, Begleiterkrankungen und Vortherapien. Auf der 50. Tagung der European Association for the Study of the Liver (EASL) in Wien, Österreich, wurden erstmals die Daten der C-EDGE-Studien zur Behandlung mit Grazoprevir/Elbasvir bei Patienten mit den HCV-Genotypen 1, 4 und 6 präsentiert.



Simone Reisdorf, Erfurt
C-EDGE: Grazoprevir/Elbasvir erfolgreich bei HCV-Patienten mit Niereninsuffizienz

In der Phase-III-Studie C-SURFER wurden erstmals Menschen mit Hepatitis C vom Genotyp 1 mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung in einer klinischen Studie mit einem rein oralen und Ribavirin-freien Therapieregime behandelt. 235 Patienten nahmen teil, davon wurden 122 mit Grazoprevir/Elbasvir und 113 mit einem wirkstofffreien Scheinmedikament behandelt. Bei fast allen Patienten der Verum-Gruppe wurde eine anhaltende Viruseradikation beobachtet.



Notizen
Bettina Christine Martini, Legau