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34. Jahrgang Heft 9 September 2016

Editorial
Prof. Dr. med. Hans-Christoph Diener, Essen
Pro und Contra NOAKs


Übersicht
Eva Liebhardt, Thomas Seufferlein und Martin Wagner, Ulm
Therapieoptionen bei Therapieversagen und Rezidiven einer Clostridium-difficile-Infektion

Clostridium difficile ist der häufigste Erreger Antibiotika-assoziierter Diarrhöen. Die Häufigkeit der Clostridium-difficile-Infektionen (CDI) hat in den letzten Jahren zugenommen, dabei ist ein Hauptproblem ein primäres Therapieversagen auf eine antibiotische Standardtherapie mit Metronidazol oder Vancomycin sowie Rezidive nach Abschluss der antibiotischen Therapie. Bei Rezidiven finden neuere Antibiotika wie Rifaximin, Fidaxomicin oder Nitazoxanid Einsatz. Dennoch kommt es zu langwierigen Verläufen mit eingeschränkter Lebensqualität. In diesen Fällen kann eine sogenannte Stuhltransplantation (allogene Mikrobiomrekonstitution = AMR) erwogen werden. Bei einer AMR wird das Mikrobiom eines gesunden Spenders mittels einer Stuhlsuspension den betroffenen Patienten übertragen. Die Applikation kann nasogastral/nasoduodenal, gastroskopisch, koloskopisch oder mittels Einläufen erfolgen. Dabei sollte auf eine strenge Spenderauswahl geachtet werden und es sollten ausführliche Voruntersuchungen erfolgen. Die AMR zeigt Erfolgsraten von > 90 % bei rezidivierenden CDI. Mit der AMR steht in der Behandlung der CDI eine wirksame und zumindest akut nebenwirkungsarme Therapieoption zur Verfügung, die deutschlandweit an Zentren durchgeführt wird.

Fecal microbiota transplantation for Clostridium difficile infection

Clostridium difficile is the most common cause for antibiotic-associated diarrhea. The incidence of clostridium difficile infections (CDI) has increased in recent years. Main problems are non-responder to standard antibiotic therapies with metronidazole and vancomycin and relapse after adequate antibiotic therapy. In cases of recurrence, new antibiotics like rifaximin, fidaxomicin or nitazoxanide are useful. Nevertheless, CDI is characterized by long lasting infections with reduced quality of life. In these cases a so called stool transplantation (allogeneic microbiom-reconstitution, AMR) can be considered. For AMR a suspension of stool obtained from a healthy person is transferred to the affected patient. The selection of donors must follow strict criteria, and multiple screening examinations are required. The application is possible via nasogastric/nasoduodenal tube, via gastroscopy or colonoscopy or via enema. The success rate is higher than 90 % for recurrent CDI.

AMR is an effective therapeutic option with few side effects in cases of recurrent CDI. Few medical centers in Germany perform AMR.

Key words: Fecal microbiota transplantation, Clostridium difficile, pseudomembraneous colitis, antibiotic-associated diarrhea, microbiom

Arzneimitteltherapie 2016;34:285–91.



Christian M. Lange, Frankfurt a. M.
Ein Update

Die medikamentöse Therapie der Hepatitis C wurde in den letzten Jahren revolutioniert. Interferon-basierte Therapien haben heutzutage wegen potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen und unzureichender Effizienz im Vergleich zu Therapien, die auf sogenannten DAAs (Directly acting antiviral agents) basieren, keinen Stellenwert mehr. Mit neuen DAA-basierten Kombinationstherapien können 95 bis 100 % aller Patienten mit Hepatitis C geheilt werden. Teilweise schwierig bleibt die Therapie von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose sowie von Patienten mit HCV-Genotyp-3-Infektion.

Current therapies for hepatitis C

During the last decade, therapeutic opportunities to combat infection with hepatitis C virus (HCV) have changed dramatically. Interferon-based therapies should not be used any more due to potentially severe side-effects and limited efficacy compared to regimens based on directly acting antiviral agents (DAAs). Novel DAA-based combination therapies result in cure from HCV infection in 95 to 100 % of infected patients. Challenges remain in the treatment of patients with decompensated liver cirrhosis or of patients infected with HCV genotype 3.

Key words: Sofosbuvir, ledipasvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, paritaprevir, interferon-free therapy, HCV

Arzneimitteltherapie 2016;34:292–7.



Stephan Wenninger und Benedikt Schoser, München

Für eine ausgewählte Gruppe der im Allgemeinen sehr seltenen genetisch bedingten lysosomalen Speichererkrankungen bietet heutzutage die Enzymersatztherapie (EET) das Mittel der Wahl, um den Erkrankungsprozess nachweislich zu verlangsamen. Mit der Entwicklung der EET für den M. Gaucher folgten auf neurologischem Gebiet für diese Multisystemerkrankungen Ersatztherapien für M. Fabry, M. Pompe und die Mukopolysaccharidosen I, II und VI. In den nun knapp 20 Jahren Erfahrung in der Enzymersatztherapie ist ein klarer Nutzen für alle Wirkstoffe bei überschaubarem Nebenwirkungsprofil nachgewiesen, wenngleich für alle EET eine klare Limitation bei zentral-nervösen Symptomen besteht. Eine EET ist in der Regel lebenslang notwendig, was allerdings einen sehr hohen Kostenfaktor und damit eine gesundheitsökonomische Herausforderung darstellt. Die Entwicklung neuerer Substanzen, die sowohl einen Kosten-Nutzen-Vorteil gegenüber den bisher verfügbaren Wirkstoffen als auch positiven Einfluss auf zentralnervöse Symptome bietet, ist damit unerlässlich.

Enzyme replacement therapies in neurology

Lysosomal storage diseases (LSDs) are a group of more than 50 rare genetic multisystemic disorders. For six of them enzyme replacement therapy (ERT) has been approved in Europe: Gaucher disease, Fabry disease, Pompe disease and mucopolysaccharidosis types I, II, and VI. Following encouraging results from ERT trials in Gaucher Disease, ERT has been established succesfully for Fabry disease, Pompe disease and mukopolysachharidosis I, II and VI. ERT has been proved to be safe and effective in more than 20 years of experience and in several clinical trials, and may slow down or - in some cases-even halt disease progression. Since ERT have major limitations on CNS-symptoms and are one of the most expensive therapies to date, new strategies are necessary to lower cost of therapy and treat CNS symtoms effectively.

Key words: Enzyme replacement therapy; Fabry disease; Gaucher disease; glycogen storage disease; mucopolysaccharidosis; Niemann-Pick disease

Arzneimitteltherapie 2016;34:298–306.

Zu diesem Artikel existiert ein Korrekturhinweis.



Neue Arzneimittel in der Diskussion
Hans-Christoph Diener, Essen, Harald Darius, Berlin, Andreas Greinacher, Greifswald, Hanno Riess, Berlin, Christoph Kleinschnitz, Essen, Joachim Röther, Hamburg, Oliver Grottke, Aachen, Christoph Cyrill Eschenfelder, Ingelheim, und Joanne van Ryn, Biberach
Ein Gegenmittel von Dabigatran

Dabigatran ist ein direkter Thrombininhibitor, der zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern und zur Prophylaxe und Therapie der tiefen Beinvenenthrombose eingesetzt wird. Idarucizumab ist ein humanisiertes Fab-Fragment (Antigen-bindendes Fragment) eines humanisierten monoklonalen Maus-Antikörpers, der mit hoher Affinität an Dabigatran bindet. Mit Idarucizumab steht ein hochwirksames Gegenmittel für Dabigatran zur Verfügung für klinische Situationen, in denen eine Notfalloperation oder dringender Eingriff unter Dabigatran notwendig ist. Idarucizumab eignet sich auch zur Antagonisierung der Wirkung von Dabigatran bei lebensbedrohlichen oder nicht beherrschbaren Blutungen. In einer Dosis von 5 g wird die Wirkung von Dabigatran bei den meisten Patienten innerhalb kurzer Zeit aufgehoben. Zwischenergebnisse der RE-VERSE-AD-Studie mit 90 Patienten belegen die Wirksamkeit und gute Verträglichkeit von Idarucizumab.

Idarucizumab, a reversal agent for dabigatran

Dabigatran is a direct thrombin inhibitor for the prevention of stroke in patients with atrial fibrillation and the prevention and treatment of deep vein thrombosis. Idarucizumab is a humanized Fab fragment of a humanized monoclonal antibody with a high affinity for dabigatran. Idarucizumab is used in dabigatran treated patients with life-threatening or uncontrolled bleeding or in need of urgent surgery or intervention. As shown in an interim analysis of the ongoing RE-VERSE AD study idarucizumab is effective and well tolerated and normalizes abnormal coagulation parameters within a short time interval.

Key words: Anticoagulation, bleeding complications, dabigatran, idarucizumab, reversal agent, vitamin-K antagonists

Arzneimitteltherapie 2016;34:309–17.



Ingo Stock, Bonn
Bei akuten bakteriellen Haut- und Weichgewebeinfektionen mit grampositiven Erregern

Tedizolidphosphat wurde im März 2015 von der European Medicines Agency zur Behandlung Erwachsener mit akuten bakteriellen Haut- und Weichgewebeinfektionen zugelassen. In entsprechenden klinischen Studien erwies sich Tedizolidphosphat gegenüber einer Standardtherapie mit Linezolid als nicht unterlegen. Tedizolid zeigt eine gute Aktivität gegen zahlreiche grampositive Bakterien mit und ohne Multiresistenz, kann einmal täglich appliziert werden und ist nach den bisherigen Erkenntnissen gut verträglich.

Tedizolid phosphate for treatment of acute bacterial skin and skin structure infections due to Gram-positive pathogens

Tedizolid phosphate is a novel oxazolidinone prodrug that has been recently approved by the United States FDA and European Medicines Agency for the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections (ABSSSIs) caused by susceptible Gram-positive pathogens, including methicillin-resistent Staphylococcus aureus. Two phase III clinical trials have shown non-inferiority of a once-daily tedizolid 200 mg dose for 6–10 days versus twice-daily 600 mg linezolid (standard regimen) for the treatment of ABSSSIs. With its excellent in vitro activity against a wide variety of Gram-positive bacteria, convenient once-daily dosing, a short 6-day course of therapy, availability of both oral and intravenous routes of administration, and an adverse effect profile that appears to be more favourable than linezolid, tedizolid is as an attractive agent for treatment of ABSSSIs due to Gram-positive pathogens with and without multidrug resistance.

Key words: Tedizolid phosphate, linezolid, skin structure infections, Gram-positive bacteria, multidrug resistance.

Arzneimitteltherapie 2016;34:318–20.



Jürgen Baumann und Torsten Schroeder, Ostfildern 
Aus Expertensicht

Arzneimitteltherapie 2016;34:320–1.



Referiert & kommentiert: Therapiehinweise
Dr. Marianne Schoppmeyer, Nordhorn
Kein eindeutiger Vorteil von Amiodaron oder Lidocain bei präklinischer Reanimation

Antiarrhythmika wie Amiodaron oder Lidocain werden bei präklinischem Herzstillstand bei Kammerflimmern mit frustranem Defibrillationsversuch sowie bei pulsloser ventrikulärer Tachykardie verwendet. Ein Nachweis für eine überlegene Langzeit-Überlebensrate fehlte bislang jedoch. Eine nordamerikanische Studie widmete sich nun dieser Fragestellung. Signifikante Vorteile der bei der präklinischen Reanimation verwendeten Antiarrhythmika Amiodaron und Lidocain gegenüber Placebo in Bezug auf die Überlebensrate zum Zeitpunkt der Entlassung aus dem Krankenhaus wurden nicht festgestellt.



Dr. Marianne Schoppmeyer, Nordhorn
Kein Vorteil einer dualen RAS-Blockade mit Aliskiren

Aufgrund der positiven Wirkung der ACE-Hemmer auf die Mortalität und die Hospitalisierungsrate in der Herzinsuffizienztherapie [1] wurde versucht, neue Therapieansätze in der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems zu finden. Mit der Kombination des direkten Renin-Inhibitors Aliskiren mit einem ACE-Hemmer erhofften sich die Autoren der ATMOSPHERE-Studie, die Mortalität und die Hospitalisierung bei chronischem Herzversagen weiter reduzieren zu können. In dieser aktuellen Studie konnte ein Vorteil der dualen Blockade jedoch nicht belegt werden.



Dr. Matthias Desch, Wien
Cholesterol- und Blutdrucksenkung bei Personen mit intermediärem Risiko

Statine (HMG-CoA-Reductasehemmer) schützen vor kardiovaskulären Ereignissen bei Menschen mit bestehendem intermediärem Risiko. Eine Blutdrucksenkung mit Candesartan/Hydrochlorothiazid reduziert jedoch nicht die Rate kardiovaskulärer Ereignisse, so das Ergebnis der kürzlich veröffentlichten HOPE-3-Studie. Ist damit das Konzept der „Polypille für alle“ gescheitert?



Dr. med. Marianne Schoppmeyer, Nordhorn
Sichere Therapie auch mit reduzierter Alteplase-Dosis möglich?

Bei Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall wird bis zu viereinhalb Stunden nach Symptombeginn eine intravenöse Lyse durchgeführt. Dafür wird das Thrombolytikum Alteplase (rt-PA) in einer Dosierung von 0,9 mg/kg Körpergewicht gegeben. Eine gefürchtete Komplikation dieser Therapie sind intrazerebrale Blutungen, weshalb in vielen asiatischen Ländern die Alteplase-Dosis auf 0,6 mg/kg Körpergewicht reduziert wurde. Die ENCHANTED-Studie zeigt nun, dass diese niedrige Dosierung mit einer höheren Überlebensrate einhergeht.

Zu diesem Artikel existiert ein Korrekturhinweis.



Dr. med. Marianne Schoppmeyer, Nordhorn
Erhöhtes Hypoglykämierisiko durch die Kombination von DPP-4-Inhibitoren und Sulfonylharnstoffen

Um langfristig Komplikationen bei Typ-2-Diabetikern zu vermeiden, sollte eine normnahe Einstellung des Blutzuckers erfolgen. Gerade ältere Diabetiker erleiden jedoch häufig Hypoglykämien, die zu Krankenhauseinweisungen führen, die Lebensqualität einschränken und für Stürze mit nachfolgenden Frakturen verantwortlich sind. DPP-4-Inhibitoren haben ein geringes Hypoglykämie-Risiko. Werden sie allerdings mit Sulfonylharnstoffen kombiniert, erhöht sich das Hypoglykämie-Risiko um 50 %, wie eine aktuelle Metaanalyse zeigt.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Sterblichkeit durch unerwünschte Wirkungen erhöht

Die Verordnung lang wirkender Opioide für nicht durch Krebs bedingte chronische Schmerzen geht im Vergleich zur Verordnung von analgetisch wirkenden Antiepileptika und zyklischen Antidepressiva mit einer signifikant erhöhten Sterblichkeit einher. Dies ergab eine retrospektive Kohortenstudie mit Versicherungsdaten aus Tennessee.



Britta Novak, Nordhorn
Atosiban und Nifedipin mit vergleichbarer Wirksamkeit in der Geburtsmedizin

Bei einer drohenden Frühgeburt hat es sich bewährt, die Geburt um mindestens 48 Stunden zu verzögern, um eine fetale Lungenreife mit Glucocorticoiden für ein verbessertes neonatales Outcome einzuleiten. Für eine Tokolyse können verschiedene Arzneimittel verwendet werden. Uneinigkeit herrscht jedoch bislang über das Mittel der Wahl, das sowohl das beste maternale als auch das beste neonatale Outcome bietet. In der APOSTEL-III-Studie haben die Autoren die Wirksamkeit und Sicherheit des Calciumkanalblockers Nifedipin mit dem Oxytocininhibitor Atosiban verglichen. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen.



Pressekonferenz
Dr. med. Peter Stiefelhagen, Hachenburg
Auch langfristige Therapieeffekte durch Riociguat

Der sGC-Stimulator Riociguat konnte im Rahmen der Zulassungsstudien PATENT 1 und CHEST 1 sein günstiges Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil bei pulmonal arterieller (PAH) und chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) unter Beweis stellen. Dieses günstige Nutzen-Risiko-Profil bestätigte sich auch bei einer Langzeittherapie über zwei Jahre, so das Fazit eines von der Firma MSD veranstalteten Pressegesprächs.



Red. AMT
Erster oraler Prostacyclin-IP-Rezeptoragonist

Zur Behandlung der lebensbedrohlichen pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) wurde mit Selexipag erstmals ein oraler Prostacyclin-IP-Rezeptoragonist von der Europäischen Kommission zugelassen. Bislang konnte der für die Pathogenese der PAH bedeutsame Prostacyclin-Signalweg nicht oral genutzt werden. Wie zulassungsrelevante Daten einer Langzeitstudie erkennen lassen, kann Selexipag die Progression der PAH bei Erwachsenen signifikant verzögern. Die Ergebnisse wurden auf einer von Actelion veranstalteten Pressekonferenz vorgestellt. Die Filmtabletten sind in acht Wirkstärken seit dem 15. Juni 2016 in Deutschland im Handel.



Notizen
Bettina Christine Martini, Legau