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34. Jahrgang Heft 10 Oktober 2016

Editorial
Prof. Dr. Erhard Hiller, München


Übersicht
Clemens Unger, Freiburg
Neue Behandlungsperspektiven

Die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms war noch vor wenigen Jahren äußerst frustrierend: Chemo- und Hormontherapie zeigen keine Wirksamkeit, die Strahlentherapie war ebenfalls mehr oder weniger unwirksam. Lediglich die Immuntherapie mit den Zytokinen Interferon alfa beziehungsweise Interleukin 2 zeigte Effekte, konnte aber insgesamt nur bei wenigen Patienten einen Aufschub der Tumorprogression bewirken. Diese enttäuschende Therapiesituation hat sich in den letzten Jahren deutlich geändert. Wie auch schon bei anderen soliden Tumoren hat die Target-orientierte Behandlungsstrategie eine deutliche Verbesserung bei der Behandlung des Nierenzellkarzinoms bewirkt, ebenso die Weiterentwicklung der immuntherapeutischen Ansätze. Dieser Beitrag beschäftigt sich mit den neuen Medikamenten, die heute in der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms eingesetzt werden.

Arzneimitteltherapie 2016;34:344–8.

Metastatic renal cell carcinoma: novel therapeutic perspectives

Epidemiologic studies have demonstrated that cigarette smoking, hypertension, obesity and exposure to toxic compounds like asbestos, cadmium and gasoline has been associated with increased risk of renal cell carcinoma (RCC). Increased exposure to such carcinogens may be associated with mutations in genes associated with the pathogenesis of RCC, such as the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene. Unfortunately, RCCs are often clinically silent. Thus, the diagnosis is frequently made when the disease is locally advanced or metastatic. Within the last two decades, considerable progress in the treatment of advanced RCC has been made. High dose interleukin 2 is an option for carefully selected patients but basically does not play a role due to its severe toxicity. First line candidates are bevacizumab combined with interferon alfa, sunitinib and pazopanib. For all these compounds overall survival is significantly increased compared to single interferon alfa or placebo. The checkpoint-inhibitor nivolumab compared to everolimus in the second line treatment of RCC has shown significantly more response rates. Patients treated with nivolumab may have prolonged survival. Second line candidates in the treatment of RCC are the mTOR inhibitors temsirolimus and everolimus as well as the VEGF-inhibitors sorafenib and axitinib. Life expectancy has been increased substantially with the introduction of these new drugs for the treatment of advanced RCC.

Key words: Axitinib, bevacizumab, everolimus, interferon alfa, metastatic renal cell carcinoma, nivolumab, pazopanib, sorafenib, sunitinib, temsirolimus



Neue Arzneimittel in der Diskussion
My-Hanh Nguyen, Berlin
Neuer gegen CD38-gerichteter monoklonaler Antikörper bei rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom

Der monoklonale Antikörper Daratumumab ist gegen das CD38-Protein gerichtet, das verstärkt auf der Oberfläche von Tumorzellen des multiplen Myeloms exprimiert wird. Durch die Bindung von Daratumumab an das CD38-Signalmolekül werden verschiedene immunvermittelte Mechanismen und immunmodulatorische Effekte aktiviert und die Apoptose eingeleitet. Dies führt zum Absterben der Tumorzelle. Daratumumab ist seit Mai 2016 von der Europäischen Kommission zur Behandlung von stark vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom zugelassen. Die Zulassung erhielt Daratumumab hauptsächlich basierend auf den Ergebnissen von zwei klinischen Studien, deren kombinierte Wirksamkeitsanalyse eine Gesamtansprechrate von 31 % ergab. Bei 83 % der Patienten konnte eine Krankheitsprogression verhindert oder eine Besserung erzielt werden.

Arzneimitteltherapie 2016;34:349–52.

Daratumumab

Daratumumab is the first anti-CD38 monoclonal antibody which has been approved in May 2016 by the European Commission. It is indicated as a monotherapy for the treatment of adult patients with relapsed and refractory multiple myeloma whose previous therapies included a proteasome inhibitor and an immunomodulatory agent, and who have shown disease progression on the last therapy. CD38 is a signaling molecule which is expressed in high concentration on the surface of multiple myeloma cells. By binding to CD38 daratumumab triggers the immune system to attack the myeloma cells. The result is rapid tumor cell death due to multiple immune-mediated mechanisms, immunomodulatory effects and apoptosis. The approval of daratumumab as a monotherapy was mainly based on data from two clinical trials. The combined analysis of these trials showed an overall response rate (ORR) of 31 % and 83 % of the patients achieved prevention of disease progression or an improvement. In June 2016 data from the MMY3003 (POLLUX) phase 3 trial were presented. In this trial daratumumab was combined with a standard of care treatment regimen consisting of lenalidomide and dexamethasone and was compared to the treatment with lenalidomide and dexamethasone alone in multiple myeloma patients who had received at least one prior line of therapy. The combination with daratumumab showed a 63 % decreased risk of disease progression or death (progression-free survival, PFS), and an increase in the ORR when compared to lenalidomide and dexamethasone alone (93 % vs. 76 %, p < 0,0001). The combination with daratumumab was also able to more than double the rates of complete response (43 % vs. 19 %, p < 0,0001) [3]. These results illustrate the clinical benefit of combining daratumumab in the treatment of patients who have had one or more prior lines of therapy.

Key Words: Daratumumab, anti-CD38 monoclonal antibody, multiple myeloma



Stefan Knop, Würzburg

Interview mit Professor Stefan Knop, Würzburg

Arzneimitteltherapie 2016;34:353.



Claudia Bruhn, Schmölln
Selektiver URAT1-Inhibitor zur Behandlung der Hyperurikämie

Seit Februar 2016 steht in Europa ein neues Arzneimittel zur Behandlung der Gicht zur Verfügung. Lesinurad ist in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Hemmer zur Therapie der symptomatischen Hyperurikämie mit oder ohne Gicht-Tophi zugelassen. Der Wirkstoff inhibiert unter anderem das Transportprotein URAT1, das in der Niere für die Reabsorption filtrierter Harnsäure die größte Bedeutung besitzt. Als Folge der Hemmung der Reabsorption der Harnsäure erhöht sich deren Ausscheidung mit dem Urin, die Konzentration im Blut sinkt. In zwei zulassungsrelevanten Phase-III-Studien, in denen Lesinurad in Kombination mit Allopurinol angewendet worden war, erreichten nach sechs Monaten fast doppelt so viele Patienten das Serumziel von < 6,0 mg/dl wie unter der Allopurinol-Monotherapie. Die häufigsten bisher beobachteten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, grippeähnliche Symptome, erhöhte Serumcreatinin-Werte und gastroösophagealer Reflux.

Arzneimitteltherapie 2016;34:357–61.

Lesinurad: selective inhibitor of URAT1 for the treatment of hyperuricaemia

Lesinurad is a new option to treat hyperuricemia, the underlying cause for gout. It inhibits the urate transporter (URAT1), which is responsible for the majority of the renal reabsorption of uric acid. By inhibiting URAT1, Lesinurad increases uric acid excretion and thereby lowers serum uric acid concentrations (sUA). Lesinurad is indicated for use in combination with the current standard of care, the xanthine oxidase inhibitors allopurinol or febuxostat. This provides a dual mechanism of action to increase excretion and decrease production of uric acid. The approval of lesinurad (Zurampic®) is based on data from three pivotal phase III studies, in which 1537 gout patients were treated with a combined urate lowering therapy. In two of these studies, in which lesinurad was used in combination with allopurinol, twice as many patients achieved the serum uric acid (sUA) goal of < 6.0 mg/dL by month 6, compared to those treated with allopurinol alone.

Key words: Allopurinol, combination therapy, febuxostat, gout, hyperuricemia, lesinurad, serum uric acid concentrations



Rieke Alten, Berlin

Aus Expertensicht

Arzneimitteltherapie 2016;34:362.



Fragen aus der Praxis
Lisa Goltz, Jane Schröder und Holger Knoth, Dresden

Acetylsalicylsäure (ASS) wird in niedriger Dosierung eingesetzt, um die Aggregation der Blutplättchen zu hemmen und dadurch kardiovaskuläre Ereignisse bei Risikopatienten zu vermeiden. Die Thrombozytenaggregationshemmung wird durch eine irreversible Acetylierung der Cyclooxygenase (COX) 1 in den Thrombozyten erreicht, die in der Folge kein Thromboxan A2 mehr synthetisieren können. Seit Längerem ist bekannt, dass Ibuprofen die irreversible Bindung der ASS an die Cyclooxygenase 1 kompetitiv hemmen kann. Ein ähnliches Wechselwirkungspotenzial wurde neuerdings auch für Metamizol postuliert. Ist die Wechselwirkung zwischen Metamizol und ASS klinisch relevant, und wie sollte mit kardiovaskulären Risikopatienten umgegangen werden, die ASS einnehmen und gleichzeitig ein Schmerzmittel benötigen?

Arzneimitteltherapie 2016;34:363–4.

Medication Management: Dipyrone (metamizole) and low-dose aspirin – a clinically relevant drug interaction?

Low dose aspirin is used to inhibit platelet aggregation in order to prevent cardiovascular events in patients at risk. It has been postulated that dipyrone is able to inhibit irreversible binding of aspirin to platelets and therefore reduces aspirin effectiveness.

The interaction between aspirin and dipyrone has been shown using in vitro laboratory testing as well as blood samples of patients who had taken both drugs. Assessing platelet aggregation and thromboxane A2 production after stimulation by arachidonic acid, the authors concluded that dipyrone interfered with aspirin effectiveness as much as ibuprofen. However, the clinical relevance of these findings is unclear, because platelet aggregation in vivo is much more complex than in laboratory testing. To date, there are no clinical studies or case reports that describe adverse events in patients taking low dose aspirin and dipyrone. Measures to avoid the interaction are limited. It may be appropriate to take aspirin 30 to 60 minutes before dipyrone in order to achieve maximum effect. Patients with very high cardiovascular risk requiring analgesic medication might be switched to an opioid-analgesic.

Key words: Dipyrone, metamizole, low-dose aspirin, drug interaction



Klinische Studie
Britta Novak, Nordhorn
Progesteron-Gabe bei hohem Risiko einer Frühgeburt ohne nachweisbaren Nutzen

In der Geburtsmedizin hat sich die präventive Gabe von vaginalem Progesteron bei einem erhöhten Risiko für Frühgeburtlichkeit bewährt. In mehreren Studien konnte sowohl die Frühgeburtsrate als auch die perinatale Morbidität gesenkt werden [2, 3]. Die Autoren der OPPTIMUM-Studie haben sich mit dem Langzeiteffekt der Progesteron-Gabe auf das Kind beschäftigt. In dieser Studie konnte jedoch weder ein vermindertes Frühgeburtsrisiko noch eine gesenkte perinatale Morbidität festgestellt werden. Es zeigten sich ebenfalls keine positiven oder negativen Langzeitauswirkungen auf das Kind.



Referiert & kommentiert: Aus Forschung und Entwicklung
Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Erstlinientherapie mit Atezolizumab

Der PD-L1-Antagonist Atezolizumab (Tecentriq®) ist in der Erstlinientherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Blasenkarzinom wirksam, die für eine Cisplatin-Therapie nicht infrage kommen. Dies ergaben die Ergebnisse der Kohorte 1 der Phase-II-Studie IMvigor210, die bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) Anfang Juni 2016 in Chicago vorgestellt wurden.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Antikörperkonjugat erstmals beim kleinzelligen Lungenkarzinom untersucht

Das Antikörperkonjugat Rovalpituzumab Tesirin führte bei 74 Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) in einer Dosiseskalationsstudie der Phase I zu Ansprechraten, die eine weitere Untersuchung in Phase-II- und Phase-III-Studien rechtfertigen. Diese Ergebnisse der erstmaligen Anwendung beim Menschen wurden bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) im Juni 2016 in Chicago präsentiert.



Referiert & kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Bestrahlung plus Temozolomid besser als Bestrahlung allein

Die zusätzliche Gabe von Temozolomid (Temodal®) zu einer hypofraktionierten Radiotherapie verlängerte bei guter Verträglichkeit bei älteren Patienten mit einem Glioblastom signifikant das Gesamt- (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu Radiotherapie allein. Besonders gut profitierten Patienten mit O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-positiven Tumoren, bei denen das OS im Vergleich zu Radiotherapie allein nahezu verdoppelt wurde. Dies ergab eine internationale Phase-III-Studie mit 562 Patienten im Alter über 65 Jahren und neu diagnostiziertem Glioblastom, deren Ergebnisse in der Plenarsitzung bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) im Juni 2016 in Chicago vorgestellt wurden.



Dr. Annette Junker, Wermelskirchen
Adjuvante Chemotherapie verbessert Resultate für Patienten mit seltenen Hirntumoren

Patienten mit anaplastischen Gliomen ohne 1p/19q-Co-Deletion profitieren von einer adjuvanten Chemotherapie mit Temozolomid (TMZ). Das konnte eine Interimsanalyse der CATNON-Studie zeigen, die im Juni während der 52. Jahrestagung der amerikanischen Onkologen vorgestellt wurde [1].



Dr. Annette Junker, Wermelskirchen
Niedrig dosiertes Morphin für moderaten Tumorschmerz besser als schwache Opioide

Die schwachen Opioide der WHO-Stufe II verlieren in der Therapie von Tumorschmerzen immer mehr an Bedeutung, da die starken Opioide der WHO-Stufe III in niedrigeren Dosierungen verfügbar sind und somit ohne potenzielle Probleme eines Opioid-Wechsels die Dosis des Opioids der Stufe III erhöht werden kann. Dass sie außerdem wirksamer sind als die der Stufe II, zeigte eine randomisierte Studie, die im Dezember 2015 im Journal of Clinical Oncology publiziert und auf dem amerikanischen Krebskongress (ASCO) im Juni erneut vorgestellt wurde [1].



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Aromatasehemmer – längere Einnahme, weniger Rezidive

Eine über zehn Jahre dauernde Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom mit Aromatasehemmern wie Letrozol senkt das Rezidivrisiko um 34 % im Vergleich zu einer nur fünfjährigen Behandlung. Dies zeigten die Ergebnisse der Phase-III-Studie MA.17R, die in der Plenarsitzung bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology im Juni 2016 in Chicago präsentiert und parallel im New England Journal of Medicine publiziert wurden [2–4].



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Daratumumab plus Bortezomib/Dexamethason verlängert PFS deutlich

Mit der Kombinationstherapie aus Daratumumab, Bortezomib und Dexamethason konnte bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom eine bislang nicht erreichte Risikoreduktion für Progression oder Tod von 61 % im Vergleich zu Bortezomib/Dexamethason erreicht werden. Das sehr gute partielle und das komplette Ansprechen wurden durch die Dreierkombination im Vergleich zur Behandlung mit Bortezomib/Dexamethason mehr als verdoppelt. Dies zeigte die erste Zwischenanalyse der CASTOR-Studie, die in der Plenarsitzung bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago am 5. Juni 2016 präsentiert wurde.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Immuntherapie mit Blinatumomab verlängert Überleben im Vergleich zu Standardtherapie

Das bispezifische T-Zell-verstärkende Antikörperkonstrukt Blinatumomab (Blincyto®) kann bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer (Ph–), rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (ALL) im Vergleich zur Standardtherapie das Überleben von 4 auf 7,7 Monate signifikant verlängern. Dies ergab eine vordefinierte Zwischenanalyse der Phase-III-Studie TOWER, deren Ergebnisse auf dem 21. Jahreskongress der European Hematology Association (EHA) im Juni 2016 in Kopenhagen vorgestellt wurden.



Dr. Annette Junker, Wermelskirchen
Therapieentscheidung nicht nach Zulassungsstatus, sondern nach Genveränderung treffen?

Frühe Ergebnisse einer Phase-II-Studie zeigen, dass Patienten mit bestimmten genetischen Veränderungen in ihrem Tumor auf zielgerichtete Therapien ansprechen, die aber nur für andere Tumorentitäten zugelassen sind. Diese vielversprechenden Resultate für vier Tumortypen wurden im Juni während der 52. Jahrestagung der amerikanischen Onkologen (ASCO) in Chicago vorgestellt. Sie führten dazu, dass die Studie für einige Tumortypen für weitere Teilnehmer ausgeweitet wird.



Dr. Annette Junker, Wermelskirchen
Personalisierte Therapie führt auch in Phase-I-Studien zu besseren Ergebnissen für die Patienten

In Metaanalysen von Phase-II- und -III-Studien konnte schon gezeigt werden, dass der Einsatz von individualisierter Medizin zu besseren Resultaten für die Patienten führt. In einer Studie, die im Juni während der 52. Jahrestagung der amerikanischen Onkologen (ASCO) vorgestellt wurde, zeigte sich erstmals, dass dieser Nutzen sich auch schon in Phase-I-Studien zeigt. Daher sollten Tumorbiomarker vermehrt auch schon bei der Auswahl von Patienten in Phase-I-Studien eingesetzt werden.



Dr. Annette Junker, Wermelskirchen
Viele Menschen unter 65 bekommen zum Ende ihres Lebens noch aggressive Therapien

Drei Viertel der Patienten mit unheilbaren Krebserkrankungen, die jünger als 65 Jahre alt sind, werden innerhalb der letzten 30 Tage vor ihrem Tod noch sehr intensiv behandelt. Ein Drittel dieser Menschen stirbt im Krankenhaus. Das wurde in einer retrospektiven Analyse der Daten von mehr als 28 000 Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren gezeigt, die im Juni während der 52. Jahrestagung der amerikanischen Onkologen (ASCO) vorgestellt wurde [1].



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Capecitabin/Gemcitabin in der Adjuvanz besser als Gemcitabin allein

Eine adjuvante Kombinationstherapie mit Gemcitabin plus Capecitabin kann das Überleben von Patienten mit reseziertem Pankreaskarzinom im Frühstadium im Vergleich zu einer Gemcitabin-Monotherapie von 25,5 auf 28,0 Monate im Median verlängern. Dies ergab die bislang zweitgrößte bei Pankreaskarzinom-Patienten durchgeführte randomisierte klinische Studie ESPAC-4, die bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) am 6. Juni 2016 in Chicago vorgestellt wurde.

 Mit einem Kommentar von Professor Dr. med. Clemens Unger, Freiburg



Pressekonferenz
Dr. med. Peter Stiefelhagen, Hachenburg
Ibrutinib ist Chlorambucil überlegen

Der BTK-Inhibitor Ibrutinib hat jetzt auch die Zulassung für die Erstlinientherapie bei Patienten mit einer CLL erhalten. Die Grundlage für diese Zulassungserweiterung waren die Daten der RESONATE-2-Studie, bei der Ibrutinib mit Chlorambucil verglichen wurde. Die Ergebnisse wurden im Rahmen einer von der Firma Janssen veranstalteten Pressekonferenz vorgestellt.



Reimund Freye, Baden-Baden
Zulassungserweiterung für mTOR-Inhibitor

Der mTOR-Inhibitor Everolimus ist bereits in der Krebsentität neuroendokriner Tumoren (NET) für erwachsene Patienten mit inoperablen oder metastasierten, gut oder mäßig differenzierten NET pankreatischen Ursprungs (pNET) seit 2011 zugelassen. Auf Basis der Ergebnisse der RADIANT-4-Studie wurde die Zulassung nun auf die Behandlung von inoperablen oder metastasierten, gut differenzierten (Grad 1 oder 2), nichtfunktionellen NET des Gastrointestinal(GI)-Trakts oder der Lunge bei Erwachsenen mit progressiver Erkrankung erweitert. Auf einer Presseveranstaltung von Novartis Oncology wurden die Ergebnisse der RADIANT-4 vor dem Hintergrund des RADIANT-Studienprogramms vorgestellt sowie die inhomogene und äußerst komplexe Krebsentität NET diskutiert.



Dr. med. Peter Stiefelhagen, Hachenburg
Langzeitdaten belegen den klinischen Nutzen von Pembrolizumab

Der Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab hat die Therapie des fortgeschrittenen malignen Melanoms wesentlich verbessert. Neue 2- bzw. 3-JahresDaten belegen den klinische Nutzen der Substanz im Hinblick auf das Gesamtüberleben und die Überlegenheit im Vergleich zu Ipilimumab auch in der Langzeittherapie, so das Fazit eines von der Firma MSD im Rahmen der 25. Fortbildungswoche für praktische Dermatologie und Venerologie veranstalteten Satellitensymposiums.



Notizen
Bettina Christine Martini, Legau