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35. Jahrgang Heft 1/2 Januar/Februar 2017

Editorial
Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen


Dr. med. Peter Stiefelhagen, Hachenburg


Übersicht
Jan-Philipp Bach und Jörg B. Schulz, Aachen
Neue Ansätze in der medikamentösen Therapie

Die Alzheimer-Demenz ist ein klinisches Syndrom und geht einher mit einer Störung der Merkfähigkeit, der Sprache und der Orientierung. Eine weitergehende differenzialdiagnostische Abklärung sollte bei Auftreten kognitiver Defizite erfolgen, um eine ätiologische Einordnung zu erlangen, die die Grundlage für eine spezifische Therapie darstellt. Mit der strukturellen Kernspintomographie des Gehirns, spezifischen Degenerationsmarkern aus dem Liquor oder dem Amyloid-PET kann heute die Diagnose einer Alzheimer-Krankheit, die früher der Post-mortem-Untersuchung vorbehalten war, klinisch mit hoher Sensitivität und Spezifität gestellt werden. Die ersten pathologischen Veränderungen zeigen sich bereits zwei Jahrzehnte vor der klinischen Manifestation der Demenz. Die Therapie der Demenz vom Alzheimertyp unterscheidet sich stadienabhängig. Leichte bis mittelschwere Demenzformen werden mit Acetylcholinesterase-Inhibitoren therapiert. Für fortgeschrittene, mittelschwere bis schwere Stadien besteht die Therapieoption mit Memantin, einem NMDA-Rezeptorantagonisten. Da bislang nur symptomatische Therapien vorhanden sind, müssen neue Arzneimittel entwickelt werden, die den Verlauf der Erkrankung positiv beeinflussen. Neue Therapieansätze zielen auf eine Reduktion von Amyloid β (Aβ) und Tau. Bisherige Studien legen nahe, dass für eine verlaufsmodifizierende Therapie bereits Patienten im Prodromalstadium der Alzheimer-Krankheit diagnostiziert und behandelt werden müssen. Die Behandlung besteht zudem aus einer konsequenten Therapie aller kardiovaskulären Risikofaktoren und regelmäßiger körperliche Betätigung und zukünftig aus einer multimodalen Therapie, die sowohl die Amyloid- als auch die Tau-Pathologie berücksichtigt.

Arzneimitteltherapie 2017;35:3–11.

Novel therapy in Alzheimer’s Disease

Alzheimer’s dementia is the most common neurodegenerative disorder. Currently, the formation of Aβ oligomers and the deposition of tau neurofibrillary tangles are regarded as main culprits of the disease. All patients presenting with dementia symptoms require a thorough diagnostic work up. This includes neuropsychological testing, laboratory evaluation, lumbar puncture including determination of Aβ and Tau concentration as well as neuroimaging. Standard therapy consists of acetylcholinesterase inhibitors for mild to moderate disease. The NMDA-receptor antagonist memantin can be used for patients with moderate to severe disease. These drugs provide a symptomatic treatment. Novel disease modifying therapies include secretase inhibition, oligomerisation inhibitors and immunotherapies against both tau and Aβ.

Key Words: Alzheimer’s Disease, novel immuntherapies, pathophysiology, diagnostic approach, drug therapy.



Rick Dersch und Sebastian Rauer, Freiburg

Die Neuroborreliose ist eine durch Zecken übertragene Infektionskrankheit, verursacht durch das Spirochätenbakterium Borrelia burgdorferi sensu lato. Die klinische Symptomatik wird in Früh- und Spätmanifestationen eingeteilt. Frühmanifestationen sind deutlich häufiger (etwa 98 %) als Spätmanifestationen. Eine serologische Diagnostik sollte nur bei typischer Klinik einer Neuroborreliose erfolgen. Zur Bestätigung der Verdachtsdiagnose einer Neuroborreliose ist eine Liquoruntersuchung unumgänglich. Bei der Therapie der Neuroborreliose sind Beta-Lactam-Antibiotika und Doxycyclin nach einer systematischen Übersichtsarbeit gleichwertig hinsichtlich Wirksamkeit auf neurologische Symptome sowie hinsichtlich Nebenwirkungen. Nach vorhandener Evidenz sollte die Therapiedauer 14 bis 21 Tage betragen. Es finden sich keine Studien, die ausgedehnte mehrmonatige antibiotische Therapien mit Therapiedauern von 10 bis 14 Tagen zur Behandlung der Neuroborreliose vergleichen. Jedoch gibt es für mehrmonatige antibiotische Therapien Berichte über gravierende Nebenwirkungen bis hin zu Todesfällen. Eine randomisierte Studie zu multiplen Manifestationen der Lyme-Borreliose (neben hauptsächlich Neuroborreliose auch Lyme-Arthritis, kutane Manifestationen und Lyme-Karditis) zeigte keinen Vorteil einer mehrmonatigen Therapie gegenüber einer dreiwöchigen Behandlung mit Ceftriaxon. Die Prognose der Neuroborreliose nach antibiotischer Behandlung ist gut. Sollten Restsymptome nach Therapie zurückbleiben, sind diese in der Regel milde. Schwere Defektheilungen sind bei eingetretenen parenchymatösen Schäden möglich, aber selten. Einschränkungen der Lebensqualität, Fatigue, Depression und kognitive Einschränkungen treten bei Patienten nach einer behandelten Neuroborreliose nicht häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung.

Arzneimitteltherapie 35:12–8.

Therapy of Lyme neuroborreliosis

Lyme neuroborreliosis is a tick-borne disease caused by the spirochete bacterium Borrelia burgdorferi sensu lato. Early clinical manifestations are much more frequent than late manifestations. Serological testing for antibodies against Borrelia burgdorferi should only be performed if patients show typical clinical symptoms. Cerebrospinal fluid (CSF) analysis is inevitable for the diagnosis of Lyme neuroborreliosis. Doxycycline and beta-lactam antibiotics show similar effects regarding neurological symptoms and adverse events. According to the available evidence, length of antibiotic treatment should be 14–21 days. No studies are available for the comparison of extended treatments over several months against treatments over 10–14 days. However, severe adverse events and even fatalities are reported for extended antibiotic treatments over several months. A randomised controlled trial assessing different lengths of treatment in patients with several manifestations of Lyme disease found no benefit of extended antibiotic treatments over several months compared to a therapy with ceftriaxone over three weeks. Prognosis after antibiotic treatment is usually favourable. Residual symptoms rarely persist and are usually mild. Severe residual symptoms are scarce, but may occur when patients suffer from parenchymal damage. Impairments in quality of life, fatigue, depression and cognitive impairment are not more common in patients with treated Lyme neuroborreliosis compared with healthy controls.

Key words: Lyme neuroborreliosis, Lyme disease, doxycycline, beta-lactam antibiotics, ceftriaxone, cefixime



Klinische Studie
Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Celecoxib ist Naproxen und Ibuprofen in der kardiovaskulären Sicherheit nicht unterlegen

Der COX-2-Hemmer Celecoxib (z. B. Celebrex®) ist in der kardiovaskulären Sicherheit Naproxen und Ibuprofen nicht unterlegen. Dies ergab die prospektive, randomisierte, doppelblinde Nichtunterlegenheits-Studie PRECISION, in der 24 081 Patienten mit verschiedenen nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) behandelt wurden. Ihre Ergebnisse waren bei den Scientific Sessions 2016 der American Heart Association am 13. November 2016 in New Orleans vorgestellt und parallel online im New England Journal of Medicine publiziert worden.



Referiert & Kommentiert: Aus Forschung und Entwicklung
Britta Novak, Nordhorn
Adaptives Studiendesign zeigt neue Möglichkeiten in der Brustkrebstherapie auf

Die große klinische und genetische Heterogenität des Mammakarzinoms erfordert eine auf den jeweiligen Patienten abgestimmte Therapie. Um möglichst flexibel und effektiv neue Kombinationsmöglichkeiten in der neoadjuvanten Chemotherapie zu finden, wählten die Autoren der Studie I-SPY 2 ein adaptives Design. In dieser Phase-II-Studie zeigten sich erste vielversprechende Ergebnisse.



Dr. Marianne Schoppmeyer, Nordhorn
Deutetrabenazin verbessert motorische Störungen

Die Huntington-Krankheit (auch Chorea Huntington) ist eine erbliche degenerative Funktionsstörung des Gehirns, die durch Hyperkinesen, kognitive Einschränkungen und psychiatrische Symptome charakterisiert ist. Die unwillkürlichen Bewegungen belasten die Patienten erheblich und können bis zur Gehunfähigkeit führen. In der First-HD-Studie zeigte sich nun, dass eine Therapie mit Deutetrabenazin die unwillkürlichen Bewegungen der Patienten im Vergleich zu Placebo signifikant verringert und gut verträglich ist.



Referiert & Kommentiert: Therapiehinweise
Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Prophylaxe des Herpes zoster und der postzosterischen Neuralgie bei älteren Menschen durch eine spezifische Impfung

 Mit Autorenkommentar

Ein spezifischer Impfstoff gegenüber Varizella-Zoster kann bei Menschen im Alter über 50 Jahren hochsignifikant das Auftreten eines Herpes zoster und einer postzosterischen Neuralgie verhindern.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Blutdrucksenkung bei akuten intrazerebralen Blutungen nicht wirksam

 Mit Autorenkommentar

Eine aggressive antihypertensive Therapie bei Patienten mit intrazerebralen Blutungen und hohem systolischen Blutdruck innerhalb von 4,5 Stunden hat keine Auswirkung auf die Sterblichkeit und die Zahl der Patienten mit schwerer Behinderung.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Ticagrelor bei PAVK nicht besser als Clopidogrel

Bei Patienten mit symptomatischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAVK) reduziert eine Behandlung mit Ticagrelor kardiovaskuläre Ereignisse nicht besser als Clopidogrel. Blutungen treten mit beiden Medikationen vergleichbar häufig auf. Dies ergab die doppelblinde randomisierte EUCLID-Studie mit 13 885 PAVK-Patienten, deren Ergebnisse bei den Scientific Sessions 2016 der American Heart Association vorgestellt und parallel im New England Journal of Medicine publiziert wurden.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Rivaroxaban-basierte Therapie bietet mehr Sicherheit

Für Patienten mit Vorhofflimmern, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterziehen, stehen nun mehr Optionen zur Thromboseprophylaxe zur Verfügung: Rivaroxaban-basierte Regime erwiesen sich als sicherer und ähnlich wirksam wie die klassische Dreifachtherapie aus Warfarin, P2Y12-Inhibitor und Acetylsalicylsäure, so das Ergebnis der PIONEER AF-PCI-Studie, die bei den Scientific Sessions 2016 der American Heart Association vorgestellt und parallel im New England Journal of Medicine und in Circulation publiziert wurden.



Referiert & Kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
Dr. Annette Junker, Wermelskirchen
Längeres krankheitsfreies Überleben mit Sunitinib durch frühen Einsatz in der Adjuvanz

Mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Sunitinib (Sutent®) konnte in der adjuvanten Behandlung, das heißt nach operativer Entfernung eines Nierenzellkarzinoms, das krankheitsfreie Überleben bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko um mehr als ein Jahr gegenüber Placebo verlängert werden. Das zeigten die Ergebnisse der Phase-III-Studie S-TRAC, die im Rahmen eines Presidential Symposiums am 10. Oktober 2016 auf der Jahrestagung der European Society of Medical Oncology (ESMO 2016) in Kopenhagen präsentiert wurden. Zeitgleich wurden die Daten online im New England Journal of Medicine publiziert.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Adjuvante Therapie mit Ipilimumab verlängert Überleben

Erstmals konnte mit einer adjuvanten Therapie bei Patienten mit Stadium-III-Melanom eine Verlängerung des Gesamtüberlebens erreicht werden. Bei Behandlung mit dem CTLA-4-Hemmer Ipilimumab lebten nach fünf Jahren noch 65 % der Patienten, während es unter Placebo 54 % waren. Diese aktualisierten Ergebnisse der Phase-III-Studie EORTC 18071 wurden am 8. Oktober 2016 auf dem ESMO-Kongress in Kopenhagen vorgestellt und parallel im New England Journal of Medicine publiziert.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Niraparib verlängert progressionsfreies Überleben

Bei Behandlung mit dem PARP-Inhibitor Niraparib leben Frauen mit platinsensitivem rezidiviertem Ovarialkarzinom im Vergleich zu Placebo signifikant länger ohne erneute Progression der Erkrankung. Dies zeigten die erstmals bei der Jahrestagung 2016 der European Society of Medical Oncology (ESMO) am 8. Oktober in Kopenhagen vorgestellten Ergebnisse der Phase-III-Studie ENGOT-OV16/NOVA, die parallel online im New England Journal of Medicine publiziert wurden.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
SGLT2-Hemmer Ertugliflozin senkt HbA1c signifikant

Der in klinischer Entwicklung befindliche SGLT2-Hemmer Ertugliflozin senkte in der Phase-III-Studie VERTIS SITA2 den HbA1c von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 um 0,69 Prozentpunkte (5 mg/Tag) beziehungsweise um 0,76 Prozentpunkte (15 mg/Tag) und wirkte damit signifikant stärker als Placebo (p < 0,001 für beide Vergleiche), wenn er zusätzlich zu Sitagliptin (100 mg/Tag) und stabiler Metformin-Therapie (  1 500 mg/Tag) gegeben wurde. Ertugliflozin erreichte damit den primären Endpunkt. Die Ergebnisse dieser Studie wurden beim 52. Jahreskongress der European Association for the Study of Diabetes (EASD) Mitte September 2016 in München vorgestellt.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
GLP1-Analogon Semaglutid reduziert kardiovaskuläres Risiko

Der noch in klinischer Entwicklung befindliche GLP1-Rezeptoragonist Semaglutid kann bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 das kardiovaskuläre Risiko signifikant senken. Dies ergab die SUSTAIN-6-Studie, deren Ergebnisse erstmals bei der Jahrestagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD) am 16. September 2016 in München vorgestellt und parallel im New England Journal of Medicine publiziert wurden.



Notizen
Bettina Christine Martini, Legau


Pressekonferenz
Ute Ayazpoor, Mainz
Neuer Multikinase-Inhibitor durchbricht Resistenz gegen VEGFR-TKI

Für Patienten mit fortgeschrittener Nierenzellkarzinom-Erkrankung, die unter einer Anti-VEGF(Vascular endothelial growth factor)-Therapie progredient werden, steht mit dem Multikinase-Inhibitor Cabozantinib eine neue wirksame Substanz für die Zweitlinientherapie zur Verfügung.



Dr. Annette Junker, Wermelskirchen
Positive Daten zur PD-L1-Inhibition mit Atezolizumab

Die ersten Phase-III-Daten zur PD-L1-Inhibition, die kürzlich auf der Jahrestagung der European Society of Medical Oncology (ESMO) vorgestellt wurden, zeigen, dass die Behandlung mit Atezolizumab für bereits vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) gegenüber Docetaxel einen signifikanten Überlebensvorteil von mehr als vier Monaten bringt. Die aktuellen Daten ergänzen die Ergebnisse aus Phase-II-Studien beim jeweils fortgeschrittenen NSCLC und Urothelkarzinom. In einem Symposium der Roche Pharma AG während der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) wurden mit Prof. Dr. Viktor Grünwald, Hannover, und Priv.-Doz. Dr. Niels Reinmuth, München-Gauting, die aktuellen Erkenntnisse zur PD-L1-Inhibition mit Atezolizumab diskutiert.



Reimund Freye, Baden-Baden
Präparat mit darmselektivem Wirkungsmechanismus in den ECCO-Leitlinien

In Deutschland steht zur Behandlung der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Colitis ulcerosa und Morbus Crohn seit Juni 2014 der darmselektive Integrin-α4β7-Antagonist Vedolizumab zur Verfügung. Er ist zugelassen für die Behandlung von mittelschweren bis schweren Formen dieser Erkrankungen in der zweiten Linie. Auf dem aktuellen DGVS-Kongress in Hamburg stellten CED-Experten auf einem von Takeda unterstützten Symposium neue Daten von Vedolizumab vor, das jetzt auch in den neuen Leitlinien der ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) seinen Platz erhalten hat.



Reimund Freye, Baden-Baden
Checkpoint-Inhibitoren im Einsatz bei diversen Tumorentitäten

Die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren wird zunehmend in zahlreichen Tumorentitäten zu einem effizienten alternativen Behandlungsprinzip. So wird der PD-1(Programmed cell death 1 protein)-Inhibitor Pembrolizumab nicht nur in seinen aktuellen Domänen, also dem NSCLC (nichtkleinzelliges Lungenkarzinom) und dem malignen Melanom, sondern ebenfalls bei Kopf-Hals-Tumoren und dem Hodgkin-Lymphom untersucht. Damit jedoch die immunonkologischen Therapeutika in der ersten Behandlungslinie einsetzbar sind, muss eine zuverlässige Testung der PD-L1-Expression einen bestimmten Anteil an Tumorzellen ergeben, die diesen Liganden auf ihrer Zelloberfläche aufweisen. Dann kann, wie in der Keynote-024-Studie, eine solche Substanz auch die bislang effizientesten Chemotherapie-Regime beim NSCLC übertreffen.



Dr. med. Peter Stiefelhagen, Hachenburg
Reslizumab verringert das Exazerbationsrisiko und verbessert die Lungenfunktion

Für Patienten mit einem schweren eosinophilen Asthma bronchiale steht jetzt mit dem humanisierten, monoklonalen Anti-Interleukin(IL)-5-Antikörper Reslizumab ein neues Therapieprinzip zur Verfügung, welches Exazerbationsrate, Lungenfunktion und Lebensqualität verbessert. Die vorliegenden Studienergebnisse wurden im Rahmen einer von der Firma Teva veranstalteten Pressekonferenz vorgestellt und diskutiert.