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35. Jahrgang Heft 11 November 2017

Editorial
Dr.med. Peter Stiefelhagen, Hachenburg
Neue Therapiestrategien bei einer alten Erkrankung


Priv.-Doz. Dr. med. Thomas Neumann, St. Gallen, Schweiz
Eine typische ANCA-assoziierte Vaskulitis?


Übersicht
Claus Kroegel, Martin Foerster, Jena, Benjamin Seeliger, Hannover, Hortense Slevogt, Jena, Ulrich Costabel, Essen, und Thomas Neumann, St. Gallen
Pathogenetische und klinische Grundlagen, Diagnostik und Behandlungszugänge

Die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA; früher Churg-Strauss-Syndrom) ist eine allergische granulomatöse Angiitis überwiegend der kleinen Gefäße, die mit extravaskulären Granulomen und einer systemischen Hypereosinophilie einhergeht. Die Ätiologie der Erkrankung ist unbekannt. Die Pathogenese beruht auf Eosinophilen-assoziierter Toxizität und ANCA(antineutrophile zytoplasmatische Antikörper)-assoziierten Immunprozessen. Klinisch manifestiert sich die EGPA oft über Jahre in Form einer chronischen Rhinosinusitis und einem progressiv fortschreitenden, Glucocorticoid-abhängigen Asthma. Im weiteren Verlauf können eine kutane Vaskulitis, eine Mononeuritis multiplex, eine Myokarditis und/oder eine Glomerulonephritis hinzutreten. Eine periphere Eosinophilie tritt bei fast allen Fällen auf. pANCA sind bei einem Teil der Erkrankungen nachweisbar. Die Diagnose beruht nach den Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR) auf dem Nachweis folgender Befunde: (1) Eosinophilie (> 10 %), (2) extravaskuläre eosinophile Gewebeinfiltration, (3) paranasale Rhinosinopathie, (4) schwergradiges Asthma, (5) migrierende pulmonale Infiltrate und (6) Mono- oder Polyneuropathie. Die Anwendung dieser Kriterien setzt das Vorliegen einer Vaskulitis nach histologischen oder klinischen Befunden voraus. Allerdings lässt sich dieser in der klinischen Praxis oft nur schwer führen, was die Diagnose der Erkrankung lange behindern kann. Differenzialdiagnostisch kommen in erster Linie andere Vaskulitiden und Eosinophilen-assoziierte Erkrankungen sowie ein schwergradiges unkontrolliertes Asthma bronchiale allein oder ein Immundefekt infrage. Die Therapie beruht auf der (1) immunsuppressiven Standardtherapie (z. B. Glucocorticoid/Methotrexat oder anderen Immunsuppressiva), (2) einer Immunmodulation mittels Biologika und (3) einer Organ-bezogenen symptomatischen Therapie (z. B. bei Asthma inhalative Glucocorticoide, Beta-2-Mimetika, Leukotrien-Rezeptorantagonisten, Theophyllin). Bei schwergradigen oder therapierefraktären Formen ist alternativ eine Behandlung mit Interferon, Mepolizumab oder Rituximab zu erwägen.

Zu diesem Artikel existiert Zusatzmaterial

Arzneimitteltherapie 2017;35:413–26.

Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss syndrome): pathogenic and clinical basics, diagnostic framework and treatment strategies

Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA, formerly known as Churg-Strauss-Syndrome) is an allergic necrotizing granulomatous angiitis preferentially affecting the small vessels which is associated with extravascular granuloma and eosinophilia. The aetiology is unknown. The pathogenesis relates to both an eosinophil-associated tissue toxicity and an ANCA(anti-neutrophil cytoplasmic antibody)-related granulomatous immune process. EGPA commonly presents with upper airway tract and lung involvement, which often progresses over many years and eventually requires systemic glucocorticoid treatment. As the disease progresses extrapulmonary manifestations such as vasculitic skin lesions, peripheral neuropathy (mononeuritis multiplex), eosinophilic myocarditis, and glomerulonephritis develop. A peripheral eosinophilia is found in almost all cases while pANCA may be present in up to 40 % of the patients.

The diagnosis is based on six criteria proposed by the American College of Rheumatology (ACR) including (1) eosinophilia (> 10 %), (2) extravascular tissue eosinophils on biopsy, (3) paranasal sinus abnormalities, (4) severe asthma, (5) migrating lung infiltrates, and (6) mono- or polyneuropathy. In addition, application of these criteria requires the histological evidence of vasculitis or surrogates features of vasculitis. When four or more of these criteria are met, vasculitis can be classified as EGPA with a sensitivity of 85 % and a specificity of 99.7 %.

In terms of differential diagnostics, other vasculitic disorders, eosinophil-associated diseases as well as severe persistent asthma and an immunodeficiency must be ruled out.

Long-term treatment is based either on (1) an immunosuppressive standard therapy including a combination of glucocorticoids and immunosuppressants (e.g. methotrexate, cyclophosphamide, azathioprine), or (2) an immunomodulation using biologics (e.g. interferon, mepolizumab). In addition (3) an organ-directed treatment (e.g. inhalative glucocorticoids, beta-2-agonists, leukotriene receptor antagonists, theophylline) is often required. In severe and rapidly progressive disease with poor prognosis (five-factor score  1) high-dose glucocorticoids and cyclophosphamide are indicated. Alternatively, rituximab should be considered.

Key words: Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, Churg-Strauss syndrome, ANCA(anti-neutrophil cytoplasm antibody)-associated vasculitis, eosinophilia, pathology, pathogenesis, diagnosis, differential diagnoses, immunosuppressive treatment, immunomodulatory therapy, anti-IL-5-antibodies, interferon-alpha, rituximab



Caroline Isner, Stephan Achterberg, Norbert Suttorp und Martin Witzenrath, Berlin

Die Pneumonie ist eine der häufigsten Infektionskrankheiten in Deutschland und weltweit. Während die ambulant erworbene Pneumonie des immunkompetenten Patienten in Deutschland in der Regel mittels etablierter Antiinfektiva gut behandelbar ist [7], stellt die rationale Therapie bei Reiserückkehrern aus Ländern mit hoher Inzidenz für multiresistente Erreger eine Herausforderung dar. Zudem muss bei nosokomialer Pneumonie, vor allem auf Intensivstationen, mit multiresistenten Erregern (MRE) gerechnet werden. Grundsätzlich sollten bei diesen Patienten mit erhöhtem Risiko für MRE gemäß der entsprechenden S3-Leitlinie [6] Piperacillin/Tazobactam oder Pseudomonas-wirksame Carbapeneme bzw. Cephalosporine, initial in Kombination mit einem Aminoglykosid oder einem Pseudomonas-wirksamen Fluorchinolon, zum Einsatz kommen, während Ceftazidim nur in Kombination eingesetzt werden soll. Bei Verdacht auf eine MRSA-Infektion soll eine gegenüber MRSA wirksame Substanz hinzugefügt werden. Die Substanzauswahl soll vor dem Hintergrund des lokalen Erregerspektrums und Resistenzprofils getroffen werden [6]. Mit zunehmender Häufigkeit verlangt jedoch das lokale Erregerspektrum oder der individuell nachgewiesene Erreger aufgrund von Resistenzen nach einer darüber hinausgehenden Therapie. In diesen Fällen sind neue Antiinfektiva von Bedeutung. Die vorliegende Übersicht soll die wichtigsten neu zugelassenen und für die Therapie der schwierig zu behandelnden Pneumonie infrage kommenden Antiinfektiva vorstellen.

Arzneimitteltherapie 2017;35:429–37.

New anti-infective drugs for the treatment of pneumonia

Pneumonia is one of the most common infectious diseases in Germany and worldwide. While community-acquired pneumonia in immunocompetent patients in Germany is usually efficiently treated by established anti-infective agents, treating travelers returning from countries with high incidence of multidrug resistant (MDR) pathogens remains a challenge. Further, patients with nosocomial pneumonia, especially those in ICUs (intensive care units), are at high risk of infection with multidrug resistant pathogens.

According to the local pathogen and resistance profile, the respective anti-infective drug is selected. In cases where drug resistant pathogens are detected or suspected, new anti-infective agents are needed. The aim of this brief review is to give a short overview of the most important, newly approved anti-infective drugs suitable for medicating hard-to-treat pneumonia patients .

Key words: Pneumonia; anti-infective agents; multidrug resistant pathogens



Ralf Stahlmann und Hartmut Lode, Berlin

Etwa 30 Jahre nach Einführung des ersten Virustatikums zur antiretroviralen Therapie stehen jetzt mehr als zwei Dutzend Wirkstoffe zur Behandlung der HIV-Infektion zur Verfügung. Heute werden zunehmend Präparate eingesetzt, die drei Substanzen in einer Tablette enthalten; sechs entsprechende Präparate sind im Handel. Die älteste Kombination ist Atripla®, das Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir-Disoproxil enthält. Ähnlich zusammengesetzt ist Eviplera®: Efavirenz wurde hier durch das besser verträgliche Rilpivirin ersetzt. Mit Stribild® wurde erstmals eine Kombination mit einem Integrase-Inhibitor verfügbar. Die Zubereitung enthält die antiretroviral wirksamen Substanzen Elvitegravir, Tenofovir-Disoproxil und Emtricitabin. Zur Verbesserung der pharmakokinetischen Eigenschaften ist außerdem der Enzyminhibitor Cobicistat enthalten. Im Triumeq® werden die zwei Nukleosidderivate Lamivudin und Abacavir mit Dolutegravir, einem anderen Integrase-Inhibitor, kombiniert. Die beiden neuesten Dreifachkombinationen Genvoya® und Odefsey® entsprechen Stribild® und Eviplera®, jedoch wird in beiden Tenofovir-Alafenamid, ein optimiertes Prodrug von Tenofovir, verwendet. Die Entwicklung der Kombinationspräparate zur einmal täglichen Einnahme dokumentiert die Fortschritte, die in den vergangenen zehn Jahren gemacht wurden. Das größte Problem im Zusammenhang mit der HIV-Epidemie bleibt jedoch ungelöst: Es ist kein Arzneimittel in Sicht, das die Eradikation des Erregers ermöglicht und somit zur Heilung des Patienten führt.

Arzneimitteltherapie 2017;35:438–50.

Antiretroviral therapy with single tablet regimes

Some 30 years after the launch of the first antiretroviral agent more than two dozen antivirals are available to treat infections with the human immunodeficiency virus (HIV). Today single-pill combination regimens with three antivirals are used increasingly. Six corresponding drugs are on the market. The oldest combination is Atripla®, a combination of efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil. A similar combination is Eviplera® (USA: Complera®), efavirenz, however, has been replaced by rilpivirine to improve tolerability. Stribild® was the first combination with an integrase inhibitor. This agent contains elvitegravir, tenofovir disoproxil and emtricitabine. A further constituent is the pharmacoenhancer cobicistat, which boosts serum levels of elvitegravir. Triumeq® is a combination of the two nucleosides lamivudine and abacavir with dolutegravir, another integrase inhibitor. The two newest triple combinations are Genvoya® and Odefsey® corresponding to Stribild® and Eviplera®, but tenofovir alafenamide , an improved prodrug of tenofovir, was used in both drugs instead of tenofovir disoproxil. Development of the single-pill combination drugs highlights the progress, which was made over the last ten years. However, the biggest problem in connection with the HIV epidemic so far remains unsolved: a drug with the potential to eradicate the virus is not in sight.

Key words: Antiretroviral therapy, single-pill combination; HIV



Klinische Studie
Dr. Miriam Sonnet, Rheinstetten
Auch Kinder erfolgreich therapieren

 Mit einem Kommentar von Prof. Dr. med. Petra Staubach-Renz, Mainz

Der Tumornekrosefaktor-Inhibitor Adalimumab ist für die Behandlung von Psoriasis zugelassen. In der im Lancet veröffentlichten Phase-III-Studie wurde die Effizienz und Sicherheit von Adalimumab bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Plaque-Psoriasis im Vergleich zu Methotrexat untersucht.



Referiert & Kommentiert: Aus Forschung und Entwicklung
Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Tocilizumab führt bei der Therapie der Riesenzellarteriitis zur Einsparung von Cortison

 Mit einem Kommentar des Autors

In einer randomisierten Studie führte der Interleukin-6-Rezeptor-alpha-Hemmer Tocilizumab zu einer signifikanten Einsparung von Prednison und reduzierte das Auftreten von erneuten Schüben der Riesenzellarteriitis. Die Studie wurde im New England Journal of Medicine veröffentlicht.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Simvastatin reduziert die Hirnatrophie und verbessert zum Teil kognitive Funktionen

 Mit einem Kommentar des Autors

In einer randomisierten Studie, deren Ergebnisse 2014 und 2017 publiziert wurden, führte eine 24-monatige Behandlung mit hoch dosiertem Simvastatin bei Patienten mit sekundär progredienter multipler Sklerose zu einer Reduktion der Hirnatrophie sowie des Behinderungsgrades und verbesserte einige kognitive neuropsychiatrische Parameter und die Lebensqualität.



Referiert & Kommentiert: Therapiehinweise
Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Langzeittherapie mit Opioiden bei Polyneuropathie führt zu Problemen

 Mit einem Kommentar des Autors

In einer großen retrospektiven populationsbezogenen Kohorten-Studie aus den Vereinigten Staaten wurden Patienten mit Polyneuropathien untersucht, deren Schmerzen mit Opioiden behandelt wurden. Die Opioid-Gabe in der Langzeittherapie führte nicht zu einer Verbesserung des funktionellen Status und ging mit einer höheren Rate an Depressionen, Opioid-Abhängigkeit und Überdosierungen von Opioiden einher.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Wirksamkeit von nichtsteroidalen Antirheumatika bei Knie- und Hüftgelenksarthrose-Problemen

 Mit einem Kommentar des Autors

In einer Netzwerk-Metaanalyse von 76 randomisierten Studien zur Schmerztherapie bei Patienten mit Knie- und Hüftgelenksarthrose zeigt sich, dass Paracetamol einer Behandlung mit Placebo nicht überlegen ist. In der Gruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika hatte Diclofenac in einer Dosis von 150 mg am Tag die beste Wirksamkeit.



Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen
Idarucizumab zur Aufhebung der Dabigatran-Wirkung

 Mit einem Kommentar des Autors

Mit Idarucizumab steht ein Gegenmittel zur Verfügung für Patienten, die unter Dabigatran eine schwerwiegende Blutungskomplikation erleiden oder sich einem dringenden chirurgischen oder interventionellen Eingriff unterziehen müssen.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Broncholytika top – Corticoide eher hopp

 Mit einem Kommentar von Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Claus Kroegel, Jena

Zwei große Studien haben die Empfehlungen zur medikamentösen Therapie der chronisch-obstruktiven Bronchitis maßgeblich beeinflusst. Die SUMMIT-Studie ergab, dass eine Inhalationstherapie mit Fluticason oder Vilanterol in Mono- oder in Kombinationsbehandlung bei COPD-Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko die kardiovaskuläre Sterblichkeit nicht beeinflusst. Die FLAME-Studie unterstrich den Nutzen der Bronchodilatation für alle COPD-Schweregrade und relativierte die Bedeutung inhalativer Glucocorticoide.



Referiert & Kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
Dr. med. Peter Stiefelhagen, Hachenburg
Highlights vom Kardiologenkongress

Des Lebens ungemischte Freude ward bekanntlich keinem Irdischen zuteil. Diese Lebenserfahrung mussten auch die Besucher des diesjährigen Europäischen Kardiologenkongresses (26.–30.08.2017) in Barcelona machen. Auch diesmal wurden zahlreiche neue Studien präsentiert, wobei sicherlich nicht alle Hoffnungen in Erfüllung gegangen sind. Aber auch negative Studien sind ein wichtiger Fortschritt. Insgesamt überwogen zweifelsohne aber die positiven Botschaften aus dem Bereich der Kardiologie.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Apixaban senkt Schlaganfallrisiko

Der Faktor-Xa-Hemmer Apixaban senkt das Risiko für einen Schlaganfall bei Patienten mit Vorhofflimmern, die sich einer elektiven Kardioversion unterziehen, stärker im Vergleich zu einer konventionellen Therapie mit Heparin und einem Vitamin-K-Antagonisten. Dies ergab die Phase-4-Studie EMANATE, deren Ergebnisse auf dem Jahreskongress der European Society of Cardiology (ESC) im August in Barcelona vorgestellt wurden.



Simone Reisdorf, Erfurt
Edoxaban bringt vulnerablen Patienten Vorteile

Die Phase-III-Studie zur Schlaganfallprävention mit Edoxaban bei Vorhofflimmern, ENGAGE-AF-TIMI 48, schloss viele multimorbide Patienten ein; der Faktor-Xa-Hemmstoff bewährte sich bei ihnen. Inzwischen liegen mehr als 30 Subgruppenanalysen zur Zulassungsstudie vor. Die Ergebnisse zeigen, dass gerade die vulnerablen Patientengruppen oftmals besonders deutlich profitieren. Sie wurden auf einem von der Firma Daiichi Sankyo unabhängig unterstützten Symposium im Rahmen der Jahrestagung der European Society of Cardiology (ESC) 2017 in Barcelona vorgestellt.



Dr. Peter Stiefelhagen, Hachenburg
Die Inflammation ist ein wirksames Target

Mit einer antiinflammatorischen Therapie, nämlich dem monoklonalen gegen Interleukin 1-beta (IL-1β) gerichteten Antikörper Canakinumab, lässt sich nach den Ergebnissen der CANTOS-Studie die Sekundärprävention bei Post-Infarkt-Patienten verbessern. Die Studie wurde im Rahmen des diesjährigen Europäischen Kardiologenkongresses (ESC) vorgestellt und in einem von der Firma Novartis Pharma veranstalteten Pressegesprächs diskutiert.



Dr. med. Peter Stiefelhagen, Hachenburg
Emicizumab reduziert die Blutungsrate bei Patienten mit Inhibitoren

Emicizumab ist ein bispezifischer Antikörper, der die Wirkung des Faktor VIII nachahmt. Damit steht ein neues Therapieprinzip für die Behandlung der Hämophilie A zur Verfügung, das sich insbesondere für Patienten mit Inhibitoren anbietet. Erste Ergebnisse des HAVEN-Studienprogramms mit diesem Präparat wurden im Rahmen eines von Roche Pharma GmbH und Chugai Pharma veranstalteten Pressegesprächs vorgestellt.



Notizen
Bettina Christine Martini, Legau


Pressekonferenz
Dr. Peter Stiefelhagen, Hachenburg
Mit Glecaprevir/Pibrentasvir gelingt Heilung bei allen Genotypen

Mit Glecaprevir/Pibrentasvir steht ein neues Kombinationspräparat zur Behandlung der chronischen Hepatitis C zur Verfügung, das sich durch ein pangenotypisches Wirkungsprofil und eine hohe Resistenzbarriere auszeichnet. Die Ergebnisse des umfangreichen Studienprogramms wurden im Rahmen einer von der Firma AbbVie veranstalteten Pressekonferenz vorgestellt.