Ruxolitinib

In der Langzeitanwendung von Ruxolitinib (Jakavi^®) bei Myelofibrose existieren nun bei einigen Patienten erste Hinweise auf eine Regression der Knochenmarkfibrose.

Von den deutschen Pathologen Kvasnicka et al. [3] wurde in sequenziellen Knochenmarkbiopsien beobachtet, dass bei den meisten mit Ruxolitinib behandelten Patienten die Fibrose nach 24 Monaten entweder reduziert (15%) oder stabilisiert (57%) war. Im gleichen Zeitraum trat bei 37% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten eine Verschlechterung der Fibrose auf, bei denen mit „bester verfügbarer Therapie“ (BAT) behandelten Patienten jedoch in 62% der Fälle. Von den Patienten mit BAT hatte sich nach 24 Monaten die Fibrose nur bei 6% verbessert beziehungsweise bei 54% stabilisiert. Nach 48 Monaten gab es bei 56% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten eine Stabilisierung und bei 22% eine Besserung der Knochenmarkfibrose. Eine Stabilisierung trat bei BAT-Patienten bei 46%, eine Besserung nur bei 2% ein. Nach 48 Monaten lag die Verschlechterung der Fibrose bei den mit Ruxolitinib behandelten Patienten bei 25%, demgegenüber lag die Verschlechterung der Fibrose bei den BAT-Patienten bei 75%.

Das Risiko für eine Verschlechterung der Knochenmarkfibrose war damit gegenüber dem „beste verfügbare Therapie“-Kollektiv um 60% nach zwei Jahren und um 89% nach vier Jahren reduziert.

Auf dem Kongress der European Hematology Association (EHA) im Juni 2014 in Mailand wurden die Langzeitdaten mit Ruxolitinib bei der Myelofibrose in der sogenannten JUMP-Studie (JAK-inhibitor ruxolitinib in myelofibrosis patients) vorgestellt [1]. Es handelt sich hier um eine Phase-IIIb-Studie innerhalb des Expanded-Access-Programms. Mit dem 02.12.2013 waren 1784 Patienten in 25 Ländern in diese Studie eingeschlossen worden.

Auf dem EHA-Kongress wurden nun die Sicherheits- und Effektivitätsdaten von Ruxolitinib bei 520 Patienten mit Myelofibrose vorgestellt, die die Therapie über ein Jahr erhalten haben (mediane Expositionszeit 11 Monate). Dies ist die größte Myelofibrosekohorte, die bisher mit Ruxolitinib behandelt wurde.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE) waren Anämie und Thrombozytopenie. Allerdings führten diese UE nur bei 10 (1,9%) und 7 Patienten (1,4%) zum Absetzen der Therapie. Es wurde eine leicht erhöhte Infektneigung unter Ruxolitinib beschrieben (8,9% Nasopharyngitiden, 6,5% Harnwegsinfekte, 5,8% Pneumonien, 4,8% Bronchitiden und 1,9% orale Herpesinfektionen). Es gab einen Patienten (0,2%) mit einer Tuberkulose und einen Bericht (0,2%) einer Hepatitis-E-Infektion. Generell waren allerdings die Infektionsraten niedrig und hauptsächlich vom Grad 1/2.

Wie in anderen Studien mit Ruxolitinib beobachtet, hatte die Mehrheit der Patienten eine deutliche Reduktion des Milzvolumens. Darüber hinaus verbesserte Ruxolitinib die Krankheits-assoziierten Symptome. Letztendlich waren die Sicherheits- und Effektivitätsdaten von Ruxolitinib in der JUMP-Studie ähnlich denen in den beiden Comfort-I- und -II-Studien.

Ruxolitinib wurde im August 2012 von der EMA (European medicines agency) zur Behandlung der Myelofibrose zugelassen. Dabei wirkt Ruxolitinib unabhängig vom JAK2-Mutationsstatus. Für die Myelofibrose gab es zuvor keine etablierte medikamentöse Standardtherapie. Mittlerweile existieren gute, zweijährige Erfahrungen zur Therapie mit Ruxolitinib im klinischen Alltag. Gemäß der Zulassung wird Ruxolitinib bei Myelofibrose-Patienten (primäre und sekundäre Myelofibrose) mit Splenomegalie und/oder krankheitsbedingten Symptomen eingesetzt. In dieser Zulassung wurde es auch in den Leitlinien 2014 der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) aufgenommen (Abb. 1). Die potenziellen unerwünschten Wirkungen von Ruxolitinib sind im Vergleich zu dem Nutzen, den die meisten Patienten von dieser Therapie haben, als relativ gering einzuschätzen. Ruxolitinib wird heute unabhängig vom Risikoscore der Myelofibrose-Patienten bei Vorhandensein von krankheitsbedingten oder Splenomegalie-bedingten Symptomen eingesetzt. Es ist eindrucksvoll, dass es den betroffenen Patienten innerhalb kurzer Zeit, nach wenigen Wochen, deutlich besser geht, die Symptome zurückgehen und die vergrößerte Milz rasch abnimmt. Trotz dieser Fortschritte werden Hochrisiko-Patienten mit Myelofibrose (Intermediär-2-Risiko- und Hochrisiko-Patienten nach dem IPSS oder DIPSS, Kasten) bezüglich der Indikation einer allogenen peripheren Stammzelltransplantation geprüft (Abb. 1). Diese ist bei Patienten unter 70 Jahren in entsprechendem biologischem Alterszustand und bei vorhandenem Spender die Therapie der Wahl. Mittlerweile gibt es auch Daten, die darauf hindeuten, dass bei einer Vorbehandlung mit Ruxolitinib bis zum Beginn der Konditionierung die Erfolgsaussichten der Transplantation wesentlich besser sind, da die Myelofibrosepatienten in einem besseren Remissionszustand transplantiert werden.

Die Behandlung mit Ruxolitinib ist grundsätzlich eine Dauertherapie, sofern ein Ansprechen zu verzeichnen ist und der Patient die Substanz gut verträgt. Das abrupte Absetzen von Ruxolitinib ist wegen eines möglichen Rebound-Phänomens zu vermeiden. Hier kommt es zu einem akuten Auftreten von Myelofibrosesymptomen beziehungsweise Beschwerden. Der Nutzen muss nicht unbedingt in einer deutlichen Volumenreduktion der Milz liegen, sondern kann auch darin bestehen, dass sich der Patient insgesamt besser fühlt. Wir haben die Erfahrung gemacht, dass Patienten, die hinsichtlich der Symptome profitieren, ohne gleichzeitige Größenreduktion der Milz, weiter klinisch von der Substanz profitieren und eine Fortführung dieser Medikation ausdrücklich wünschen. Dies gilt auch bei einer eventuell zusätzlich durch Ruxolitinib bedingten Zunahme der Anämie. Neben der Hämatotoxizität (Anämie und Thrombopenie) muss insbesondere die Nebenwirkung Infekt-Neigung in den Langzeitstudien weiter beobachtet werden. Darüber hinaus werden jetzt eine Reihe anderer JAK-Inhibitoren in der Indikation Myelofibrose geprüft, die ebenfalls erste Erfolg versprechende Daten bezüglich der Effektivität aufweisen.

KD: Teilnahme an AdBoards der Firma Novartis Pharmaceuticals

MG: Teilnahme an AdBoards der Firma Novartis Pharmaceuticals

1. Al-Ali H-K, Le Coutre P, Schlag R, Griesshammer M, et al. Assessing the safety and efficacy of ruxolitinib in an open-label, multicenter, expanded-access study in patients with myelofibrosis: a 520-patient update. EHA 2014. Abstract S1358.

2. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. Leitlinien zur Myelofibrose 2014. www.dgho-onkopedia.de (Zugriff am 16.09.2014).

3. Kvasnicka HM, Thiele J, Bueso-Ramos CE, Sun W, et al. Changes in bone marrow morphology in patients with myelofibrosis treated for upt to 5 years with either ruxolitinib or best available therapy. EHA 2014. Abstract P405.

Prof. Dr. Konstanze Döhner, University Hospital of Ulm, Department of Internal Medicine III, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm, E-Mail: konstanze.doehner@uniklinik-ulm.de

Prof. Dr. Martin Griesshammer, Hämatologie und Onkologie, Hämostaseologie und Palliativmedizin am Johannes Wesling Klinikum Minden, Hans-Nolte-Straße 1, 32429 Minden, E-Mail: martin.griesshammer@muehlenkreiskliniken.de