Akute myeloische Leukämie

Kombinationstherapie mit Venetoclax ist neuer Therapiestandard bei unfitten Patienten


Dr. Stefan Fischer, Stuttgart

Auf einer Pressekonferenz im Juni erläuterten mehrere Experten die Daten, die zur Zulassung von Venetoclax bei akuter myeloischer Leukämie geführt hatten. Die Kombination von Venetoclax mit hypomethylierenden Substanzen ist hoch wirksam, kann aber auch zu unerwünschten Wirkungen führen, die der Arzt bei der Therapieplanung beachten muss.
Die Firma AbbVie hatte die Veranstaltung organisiert.

Lange Zeit galt Cytarabin (araC) als Therapiestandard für Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (AML), die nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind (unfit). In der Praxis sind dies oft ältere Patienten sowie Patienten mit Herz- oder Atemwegserkrankungen.

Mittlerweile sind auch die hypomethylierenden Substanzen Azacitidin (AZA) und Decitabin (DEC) für diese Patienten zugelassen.

Der Wirkstoff Venetoclax (Venclyxto®) ist bereits für mehrere Stadien der chronischen lymphatischen Leukämie indiziert. Es bindet an BCL-2 und fördert so die Apoptose der Tumorzellen.

Die VIALE-A-Studie sollte nun klären, ob Venetoclax auch für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie effektiv ist, wenn diese keine intensive Chemotherapie erhalten können.

Die VIALE-A-Studie zeigt höhere Wirksamkeit der Kombinations­therapie …

An der Phase-III-Studie nahmen unvorbehandelte AML-Patienten teil, die nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet waren. Die Koordinatoren schlossen dazu ältere Patienten (≥ 75 Jahre) oder erwachsene Patienten mit entsprechenden Vorerkrankungen ein.

Die Probanden erhielten verblindet entweder Venetoclax plus AZA oder eine AZA-Monotherapie (Abb. 1, Kasten). 

Abb. 1. Studiendesign VIALE-A-Studie. 
AML: akute myeloische Leukämie; AZA: Azacitidin

Die beiden primären Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und die Ansprechrate der Patienten (komplettes Ansprechen [CR] + CR mit unvollständiger Erholung des Blutbilds [CRi])

Die Patienten waren im Median 76 Jahre alt, 60 % waren männlich. Die Patientencharakteristika waren zwischen den beiden Armen ausgeglichen.

  • Es sprachen mehr Patienten unter Venetoclax/AZA an als unter AZA-Monotherapie (CR + CRi 66,4 vs. 28,3 %; p < 0,001)
  • Gesamtüberleben 14,7 vs. 9,6 Monate (HR 0,66; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,52–0,85)
  • Progressionsfreie Überleben (PFS) 9,8 vs. 7,0 Monate (HR 0,63; 95%-KI 0,50–0,80)

Auch in fast allen Subgruppen zeigte sich dieser Trend. Besonders ältere Patienten, Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand und Patienten mit Hochrisikomutationen profitierten von Venetoclax. In keiner der beobachteten Subgruppen ergab sich ein Nachteil unter Venetoclax.

Mit der kleineren Studie M14–358 wurden die Kombinationen Venetoclax/AZA (n = 84) und Venetoclax/DEC (n = 31) analysiert. Dabei zeigten sich eine ähnliche Wirksamkeit und Verträglichkeit der beiden Regime.

… verbunden mit stärkeren Wirkungen auf das Blutbild

In der VIALE-A-Studie traten unter Venetoclax/AZA mehr unerwünschte hämatologische Wirkungen und mehr Infektionen auf als unter der AZA-Monotherapie. Im Schnitt erhielten die Patienten unter Venetoclax aber auch mehr Therapiezyklen (7,0 vs. 4,5 Zyklen).

Weder die 30- noch die 60-Tages-Mortalität war unter Venetoclax erhöht. Auch die Abbruchraten waren ähnlich. Es kam unter Venetoclax jedoch häufiger zu Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Ereignisse (72 vs. 57 %).

Was gilt es in der Praxis zu beachten?

Dr. Christina Rieger, Germering, erläuterte wichtige Hinweise aus ihrer praktischen Erfahrung mit der neuen Kombinationstherapie.

  • Für den ersten Zyklus sollte eine Hospitalisierung der Patienten in Betracht gezogen werden, um die mögliche Entwicklung schwerer Zytopenien intensiv überwachen zu können.
  • Tritt im ersten Zyklus, vor Erreichen einer Remission eine Grad-4-Zytopenie auf, wird die Therapie in der Regel nicht unterbrochen, da auch die AML Ursache der Zytopenie sein könnte. In diesem Fall muss am Ende des ersten Zyklus der Remissionsstatus durch eine Knochenmarksuntersuchung beurteilt werden. Ohne Remission erfolgt der nächste Zyklus ohne Verzögerung und Dosisreduktion. Bei einer Remission kann der nachfolgende Behandlungszyklus unter Überwachung der Blutwerte verzögert werden.
  • Bei schwerer Neutropenie (Grad 4, absolute Neutrophilenzahl [ANC] < 500/µl) vor Therapiebeginn ist eine antiinfektiologische Prophylaxe indiziert. Eine Prophylaxe kann aber auch auf Basis individueller risikoadaptierter Erwägungen (z. B. bei Pilzinfektion in der Vorgeschichte) erfolgen. Die Leitlinien empfehlen hier als Wirkstoffe Ciprofloxacin und Posaconazol sowie ggf. eine auf den Patienten abgestimmte antivirale Prophylaxe.
  • Eine Dosisreduktion von Venetoclax kann bei gleichzeitiger Gabe von CYP-Inhibitoren (z. B. Posaconazol) nötig sein. Ansonsten kann es zu ausgeprägten Zytopenien kommen.
  • Das Aufdosierungsschema (Kasten) von Venetoclax reduziert die Wahrscheinlichkeit für ein Tumorlyse-Syndrom. Zudem ist auf eine ausreichende Hydratation zu achten. Patienten mit hohem Harnsäurespiegel sollte Harnsäure-senkende Mittel erhalten.

Venetoclax-Aufdosierung

  • Tag 1: 100 mg
  • Tag 2: 200 mg
  • Tag 3–28: 400 mg/Tag

Fazit der Vortragenden

Auf Basis der vorgestellten Daten erteilte die Europäische Kommission im Mai 2021 die Zulassung für Venetoclax (Venclyxto®) zur Behandlung der neu diagnostizierten akuten myeloischen Leukämie in Kombination mit einer hypomethylierenden Substanz. Die Indikation bezieht sich auf erwachsene Patienten, die nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind. Die Vortragenden sehen in der Kombination den neuen Therapiestandard für diese Therapiesituation.

Quelle

Prof. Dr. Uwe Platzbecker, Leipzig, Prof. Dr. Lars Bullinger, Berlin, Prof. Dr. Christina Rieger, Germering; Online-Pressekonferenz „Grenzen in der AML-Behandlung verschieben: Venetoclax-Kombinationstherapien für neu diagnostizierte Patienten ohne intensive Therapiemöglichkeit“, veranstaltet von AbbVie Deutschland am 07.06.21.