Chronische myeloische Leukämie

Neue Daten zur kardiovaskulären Sicherheit von Ponatinib


Dr. Stefan Fischer, Stuttgart

Ponatinib ist in Therapiesituationen wirksam, bei denen alle anderen Tyrosinkinaseinhibitoren versagen. In der PACE-Studie traten jedoch bei 30% der Patienten kardiovaskuläre Nebenwirkungen auf. Daher raten Experten, die Ponatinib-Dosis in bestimmten Situationen zu reduzieren. Unter welchen Bedingungen dies sinnvoll ist, belegte nun die OPTIC-Studie mit Evidenz. Die Daten der Studie wurden auf einer Pressekonferenz im Februar 2021 vorgestellt.

Für die Erstlinientherapie in der chronischen Phase der chronischen myeloischen Leukämie (CML) stehen vier Kinaseinhibitoren zur Verfügung: Imatinib, Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib (Abb. 1). Nach einem Therapieversagen ist Ponatinib (Iclusig®) eine zusätzliche Option in der Zweitlinientherapie.

Abb. 1. Therapie der chronischen myeloischen Leukämie in der chronischen Phase [nach Hochhaus 2021] 
Allo-SCT: allogene Stammzelltransplantation, TKI: Tyrosinkinaseinhibitor

Patienten, bei denen die Erkrankung mit Kinaseinhibitoren nicht kontrolliert werden kann, müssen die Behandler unbedingt frühzeitig identifizieren, da die Überlebenswahrscheinlichkeit nach einer allogenen Stammzeltransplantation im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung abnimmt. Sollte das Ansprechen auf die Therapie in der akzelerierten Phase nicht optimal sein, muss zum Beispiel bereits eine Stammzelltransplantation in Betracht gezogen werden. Andere Gründe wären das Therapieversagen von zwei Kinaseinhibitoren oder das frühzeitige Auftreten von risikoreichen chromosomalen Veränderungen.

Bei einer T315I-Mutation des BCR-ABL1-Gens (Kasten) ist nur der Kinaseinhibitor Ponatinib wirksam. Allerdings zeigten sich in der PACE-Studie bei 30 % der Patienten kardiovaskuläre Nebenwirkungen [1].

Daher ist die aktuelle Vorgabe der Fachinformation, mit 45 mg/Tag zu starten und nach einem guten zytogenetischem Ansprechen auf 15 mg unter Krankheitsbeobachtung zu reduzieren. Die Leitlinien empfehlen dagegen, bei erhöhtem kardiovaskulärem Risiko und weniger stark ausgeprägten Resistenzen mit einer niedrigeren Dosis zu starten [2]. Zusätzlich sollten Maßnahmen getroffen werden, die das kardiovaskuläre Risiko reduzieren.

Um diese Empfehlungen mit Evidenz zu unterlegen, wurde die OPTIC-Studie aufgelegt.

BCR-ABL1IS-Wert

Bei der CML kommt es zu einer Translokation zwischen zwei Chromosomen. Das Ergebnis ist das Philadelphia-Chromosom mit dem BCR-ABL1-Gen. Dieses kodiert für ein Fusionsprotein (BCR-ABL1) mit unkontrollierter Tyrosinkinaseaktivität. Eine erfolgreiche Therapie reduziert die Zahl der BCR-ABL1-Transkripte. In der Verlaufskontrolle wird der BCR-ABL1IS-Wert genutzt, der die Menge der BCR-ABL1-RNA im Verhältnis zu einem Kontrollgen wiedergibt.

OPTIC-Studie

Die Koordinatoren der Phase-II-Studie OPTIC schlossen Patienten entsprechend den Zulassungskriterien von Ponatinib ein (Abb. 2). Viele Teilnehmer hatten kardiovaskuläre Risikofaktoren (26% Bluthochdruck, 17% Hypercholesterinämie). Bei fast allen Patienten bestand eine Resistenz gegenüber der vorangegangenen Therapie und praktisch alle Patienten hatten mindestens zwei Vortherapien erhalten.

Abb. 2. Design der OPTIC-Studie [nach Hochhaus 2021] 
BCR-ABL1IS: siehe Kasten; CP-CML: chronische myeloische Leukämie in chronischer Phase; TKI: Tyrosinkinaseinhibitor; UE: unerwünschte Ereignisse


Nach der Randomisierung begannen die Patienten eine Ponatinib-Therapie in unterschiedlicher Dosis und reduzierten sie im Verlauf der Therapie auf 15 mg, sofern das BCR-ABL1-Transkriptions-Level dies zuließ (BCR-ABL1IS ≤1%).

  • Ponatinib 15 mg/Tag (n = 94)
  • Ponatinib 30 → 15 mg/Tag (n = 94)
  • Ponatinib 45 → 15 mg/Tag (n = 94)

Ergebnisse

Primärer Endpunkt der Studie war ein BCR-ABL1IS-Wert ≤ 1% nach 12 Monaten. Das beste Ergebnis hatten Patienten, die mit der höchsten Dosis begonnen hatten. Allerdings war die Studie nicht darauf ausgelegt, die einzelnen Arme zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse statistisch vergleichen zu können.

BCR-ABL1IS-Wert ≤ 1% nach 12 Monaten:

  • Ponatinib 15 mg/Tag: 26,5 %
  • Ponatinib 30 → 15 mg/Tag: 27,4 %
  • Ponatinib 45 → 15 mg/Tag: 38,7 %

Patienten, die einen BCR-ABL1IS-Wert ≤ 1% erreichten und anschließend ihre Dosis reduzierten, konnten diesen Wert in den meisten Fällen erhalten:

  • Ponatinib 30 → 15 mg/Tag: 88 %
  • Ponatinib 45 → 15 mg/Tag: 75 %

Die einzelnen Arme hatten ähnliche Überlebensraten. Weder das mediane progressionsfreie noch das mediane Gesamtüberleben wurden erreicht.

Sicherheit

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Studie waren Thrombozytopenie (48,6%), Neutropenie (25,2%), Bluthochdruck (24,1 %), Anämie (17,4%), Kopfschmerzen (17%) und erhöhte Lipasewerte (16%).

Unter der hohen Dosierung kam es häufiger zu unerwünschten Ereignissen und Therapieabbrüchen.

Schwere unerwünschte Ereignisse:

  • Ponatinib 15 mg/Tag: 27,7%
  • Ponatinib 30 → 15 mg/Tag: 23,4 %
  • Ponatinib 45 → 15 mg/Tag: 30,9 %

Ein Komitee aus drei Kardiologen, einem Neurologen und einem Hämatologen beurteilte verblindet die in der Studie aufgetretenen unerwünschten Ereignisse. Sie schätzten ein, ob es sich bei den berichteten Nebenwirkungen tatsächlich um kardiovaskuläre Nebenwirkungen handelte. Nach dieser Beurteilung traten nur bei 17,4% der Patienten kardiovaskuläre Nebenwirkungen auf (statt bei 24,7%)

Fazit des Vortragenden

Prof. Dr. Hochhaus, Jena, empfiehlt Ponatinib bei Resistenz gegenüber einem Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation oder bei Vorliegen einer T315I-Mutation.

Vor einer Behandlung mit Ponatinib soll der Arzt das kardiovaskuläre Risikoprofil des Patienten abschätzen. Hochhaus rät bei geringem kardiovaskulärem Risiko und einer T315I-Mutation zum Start mit einer Dosis von 45 mg/Tag. Ohne Mutation und bei einem höheren kardiovaskulären Risiko kann mit 30 mg/Tag begonnen werden. Erreicht der Patient einen BCR-ABL1IS-Wert ≤ 1%, rät er zu einer Reduktion auf 15 mg/Tag, da die kardiovaskulären Nebenwirkungen von Ponatinib dosisabhängig sind.

Quelle

Prof. Dr. Andreas Hochhaus, Jena; virtuelle Pressekonferenz „Iclusig® – Einordnung von Ponatinib in die Therapielandschaft der CML“, 23. Februar 2021, veranstaltet von Incyte.

Literatur

  1. Cortes JE, et al. Ponatinib efficacy and safety in Philadelphia chromosome-positive leukemia: final 5-year results of the phase 2 PACE trial. Blood. 2018;132:393–404.
  2. Hochhaus A, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia 2020;34:966–84.

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