Dominic Fenske und Katja Steinkamp im Auftrag der AABG-Arbeitsgruppe ADKA e.V.
Bei Betablockern handelt es sich um sichere Antihypertonika, die seit Mitte der 60er Jahre des letzten Jahrhunderts im klinischen Einsatz sind. Seit der Markteinführung von Propranolol 1964 ist eine Vielzahl chemisch unterschiedlicher Betablocker entwickelt worden. Dazu bemerken Lüllmann und Mohr: „Diese bedenkliche Entwicklung ist typisch für eine Stoffgruppe, die therapeutisch und merkantil eine große Rolle spielt und bei der die Wirkstruktur vorgegeben ist.“ [2]
Anhand ihrer unterschiedlichen Wirkung auf die Subtypen der Beta-Rezeptoren werden die Betablocker in folgende Gruppen eingeteilt:
- Nichtselektive Betablocker
- Beta1-selektive Betablocker
- Betablocker mit intrinsischer sympathomimetischer Aktivität (ISA)
- Betablocker mit weiteren, vasodilatierenden Eigenschaften
In der Therapie haben sich die beta1-selektiven Substanzen durchgesetzt, während die Bedeutung von Substanzen mit ISA rückläufig ist. Weitere Entwicklungen umfassen Substanzen mit zusätzlichen alpha1-antagonistischen bzw. beta2-agonistischen Eigenschaften oder sie weisen eine NO-Freisetzung auf.
Da keine großen vergleichenden Studien vorliegen, ist die klinische Relevanz dieser Eigenschaften derzeit nur schwer, am besten neutral zu beurteilen [3]. So betont auch die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, dass „alle Betablocker über eine vergleichbare antihypertensive Wirkung verfügen“ [4].
Die unerwünschte Blockade der Beta2 -Rezeptoren in Bronchien und Gefäßen tritt bei beta1-selektiven Betablockern erst in höheren Dosierungen auf. Somit weisen sie gegenüber nicht selektiven Betablockern ein besseres Nebenwirkungsprofil auf. Da die Beta1-Selektivität nur relativ ist, müssen die üblichen Kontraindikation für Betablocker weiterhin beachtet werden.
Indikationen
Hauptindikationen für Betablocker sind die essentielle Hypertonie und die koronare Herzkrankheit (KHK).
Hypertonie und koronare Herzkrankheit
Betablocker sind nach den aktuellen Empfehlungen verschiedener Fachgesellschaften weiterhin Medikamente der ersten Wahl zur Behandlung der arteriellen Hypertonie. So empfehlen die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft wie auch die British Hypertension Society (BHS) Betablocker insbesondere für Patienten in jüngerem und mittlerem Alter mit unkomplizierter Hypertonie [4, 5].
Spezielle Indikationen für Betablocker bei Hypertonikern sind das gleichzeitige Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit oder Zustand nach Myokardinfarkt oder die Gabe in Kombination mit ACE-Hemmern bei Herzinsuffizienz in den Stadien NYHA II bis IV.
Beachtet werden muss, dass in der Sekundärprophylaxe nach Myokardinfarkt Wirkstoffe mit intrinsischer Aktivität solchen ohne diese Eigenschaft unterlegen sind [4].
Herzinsuffizienz
Der Einsatz von Betablockern bei Herzinsuffizienz hat sich aufgrund der drei großen Interventionsstudien CIBIS II (The cardiac insufficiency Bisoprolol study II ), MERIT-HF (Metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure) und COPERNICUS (The Carvedilol prospective randomized cumulative survival) von einer Kontraindikation zu einer Indikation gewandelt [6–8].
Die Zulassung für die Therapie bei Herzinsuffizienz haben derzeit nur Bisoprolol, Carvedilol und Metoprolol. Eine dieser Substanzen sollten Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz (NYHA II bis IV, linksventrikuläre Auswurffraktion < 45 %) in der vom Patienten maximal tolerierten Dosis zusätzlich zur Standardtherapie mit ACE-Hemmern (alternativ Angiotensin-Rezeptorantagonisten), Diuretika und gegebenenfalls herzwirksamen Glykosiden erhalten [9–11].
In der 2003 veröffentlichten COMET-Studie (Carvedilol or metoprolol european trial) wurden erstmals zwei Betablocker bei chronischer Herzinsuffizienz direkt miteinander verglichen. Dabei senkte Carvedilol (Zieldosis 2 x 25 mg/Tag) die Gesamtmortalität stärker als Metoprolol (Zieldosis 2 x 50 mg/Tag). Die Studie zeigt somit einen Vorteil für Carvedilol gegenüber Metoprolol. Insbesondere über die Dosierung und die Galenik von Metoprolol ist seither viel diskutiert worden, war doch die Zieldosis von Metoprolol in der COMET-Studie nur halb so hoch wie in der MERIT-HF-Studie (Zieldosis 200 mg Metoprolol/Tag), die erstmals die Wirksamkeit von Metoprolol bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz belegt hatte. Somit könnte die Betablockade im „Metoprolol-Arm“ der COMET-Studie nicht ausreichend gewesen sein. Auch hatte Metoprolol in der MERIT-HF-Studie zu einer vergleichbaren Mortalitätsreduktion wie Carvedilol in der COPERNICUS-Studie geführt (34 vs. 35 %). Weiterhin wurde Metoprolol in einer unretardierten Form eingesetzt, eine modernere Galenik hätte die Ergebnisse möglicherweise zugunsten von Metoprolol verschoben. Denkbar ist aber auch, dass Carvedilol durch die zusätzliche Blockade von Beta2-Rezeptoren zu einer vollständigeren Abschirmung des Herzens vor der sympathomimetischen Aktivierung führt, und dies die Ursache für das bessere Abschneiden von Carvedilol in der COMET-Studie ist.
Insgesamt bleibt es schwierig, Vorteile für eine der genannten Substanzen abzuleiten [7, 8, 12–18].
In der kürzlich veröffentlichten SENIORS-Studie (Study of the effects of nebivolol intervention on outcomes and rehospitalisation in seniors with heart failure) wurde Nebivolol bei Patienten mit Herzinsuffizienz gegen Plazebo getestet. Auch in dieser Studie konnte ein Nutzen für herzinsuffiziente Patienten gezeigt werden, allerdings scheint Nebivolol schwächer wirksam gewesen zu sein als Bisoprolol, Carvedilol oder Metoprolol in den entsprechenden Studien [6–8]. Die SENIORS-Studie unterscheidet sich in drei Punkten von den vorgenannten Studien:
- Es wurden wesentlich ältere Patienten (Durchschnittsalter 76 Jahre) eingeschlossen
- Die Nachbeobachtungszeit in SENIORS war länger (1,75 vs. maximal 1,3 Jahre)
- Es wurden Patienten mit einer linksventrikulären Auswurffraktion über 35 % eingeschlossen.
Insgesamt ist deshalb auch hier kaum eine vergleichende Aussage möglich. Bislang ist noch keine Zulassung für Nebivolol bei Herzinsuffizienz erfolgt [19–21].
Die Ergebnisse der CITAS-Studie (Cardiac insufficiency talinolol study), einer mit Talinolol durchgeführten Studie bei herzinsuffizienten Patienten, sind noch nicht bekannt [22]
Zu beachten ist, dass die Mortalitätsreduktion durch einen Betablocker bei Herzinsuffizienz kein Klasseneffekt ist. So wurde der in Deutschland nicht erhältliche Betablocker Bucindolol ebenfalls in einer großen Studie bei Herzinsuffizienz geprüft und hatte keinen signifikanten Effekt auf die Prognose [9–11, 23].
Herzinfarkt
Gut belegt ist die Wirkung der Betablocker zur Sekundärprophylaxe des Herzinfarkts. Interessanterweise können diese Ergebnisse aber offenbar nicht auf die Primärprävention übertragen werden. Es ist derzeit unklar, warum Betablocker Erstinfarkte nicht, sehr wohl aber Zweitinfarkte reduzieren können [3, 24–26]. Die Prognoseverbesserung in der Sekundärprophylaxe nach Herzinfarkt korreliert mit der Reduktion der Herzfrequenz. Betablocker mit intrinsischer Aktivität sind unwirksam [3, 27, 28].
Beim Herzinfarkt vermindert die frühzeitige Gabe von Atenolol oder Metoprolol die Letalität um etwa 10% [29, 30].
Die Prophylaxe von Angina-pectoris-Anfällen ist ein weiteres Einsatzgebiet der Betablocker. Während in Mitteleuropa hierzu vornehmlich lang wirksame Glyceroltrinitrat-Verbindungen verwendet werden, werden in angelsächsischen Ländern meist Betablocker verordnet. Ebenfalls möglich ist die Prophylaxe mit Calciumantagonisten [3]. Die genannten Therapien vermindern zwar die Anzahl der Angina-pectoris-Anfälle und erhöhen die körperliche Belastbarkeit, eine Verminderung der kardiovaskulären Sterblichkeit kann dadurch jedoch nicht erreicht werden [3, 31].
Anwendung der Mastertabelle auf die Betablocker
Die Zusammenstellung der Vergleichstabellen erfolgt anhand einer Mastertabelle (Tab. 1) [1]. Die Vergleichstabelle für die Betablocker ist ab Seite 358 abgedruckt (Tab. 2).
1. Zugelassene Indikationen
Die zugelassenen Indikationen der verschiedenen Betablocker sind relativ einheitlich. Sie umfassen die „Hypertonie“, teilweise spezifiziert als „arterielle Hypertonie“, sowie die „koronare Herzkrankheit“ oder deren Symptomkomplexe wie stabile und instabile Angina pectoris. Weitere mögliche Indikationen sind tachykarde Arrhythmien, Akutbehandlung des Herzinfarkts und bei einigen Substanzen die Herzinsuffizienz.
2. Formulierungen
Die aufgeführten Substanzen stehen in oraler Form als Tablette zur Verfügung und sind zumindest in nicht retardierter Form auch alle teilbar.
3. Dosierung
In der Tabelle ist jeweils die mittlere Dosierung bei Hypertonie sowie die mittlere Dosierung bei KHK aufgeführt, beide Dosierungsempfehlungen können identisch sein, oft wird bei KHK jedoch eine vollständigere Betablockade angestrebt und daher höher dosiert.
Generell ist zu sagen, dass die Dosierung der Betablocker individuell, nach dem Behandlungserfolg und der Pulsfrequenz festgelegt werden sollte. Dabei strebt man in der Regel eine Herzfrequenz in Ruhe von 55 bis 60 Schlägen/Minute an [3, Fachinformationen]. Ist die Herzfrequenz auf diesen Wert gesunken, der Blutdruck aber noch über den Zielwerten, muss eine Kombinationstherapie eingeleitet oder ein Gruppenwechsel erwogen werden. Bei Herzinsuffizienz wird mit einer niedrigen Dosis begonnen und langsam bis zur maximal vom Patienten tolerierten Dosis herauftitriert, gemäß dem angelsächsichen Merkspruch „start low go slow but high“ [9].
Über die Anforderungen der Mastertabelle hinaus wurde eine Spalte „Einnahmehinweise“ eingefügt, in der der günstigste Einnahmezeitpunkt angegeben wird.
Äquivalenzdosierungen werden in der Tabelle nicht angegeben, weil dafür die Datenlage nicht ausreichend ist und individuelle Dosierungen gewählt werden müssen.
4. Pharmakokinetik
Es hat sich als schwierig herausgestellt, Daten zur Variabilität der Bioverfügbarkeit zu erhalten. Da Betablocker wirkungsbezogen dosiert werden, sind Schwankungen der Bioverfügbarkeit nicht von hoher Relevanz.
5. Relevante unerwünschte Wirkungen
Betablocker haben ein typisches Nebenwirkungsprofil, das sich aus den pharmakologischen Eigenschaften der Substanzgruppe ableiten lässt. Substanztypische, nicht gruppenspezifische Nebenwirkungen sind den Autoren nicht bekannt. Zur Diskussion von Eigenschaften wie ISA, Beta1-Selektivität und Beta2-Agonismus siehe [32].
6. Interaktionen
Analog zu Punkt 5 sind ausschließlich gruppentypische Interaktionen angegeben, da auch hier substanztypische Interaktionen den Autoren nicht bekannt sind.
7. Klinischer Nutzen
Dieser Punkt ist für die Bewertung einer Substanz sicherlich von zentraler Bedeutung, dennoch findet sich in der Tabelle hier vielfach keine Angabe.
Hypertonie-Behandlung
Bei Betablockern handelt es sich neben den Diuretika um die älteste, noch in größerem Umfang im klinischen Einsatz befindliche Gruppe von Antihypertensiva. Der für die Zulassung erforderliche Nachweis der antihypertensiven Wirkung gibt keine Auskunft darüber, ob mit der Anwendung eine verminderte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität einhergeht. Die Therapie mit Betablockern war etabliert, bevor große, endpunktkontrollierte Studien üblich wurden. Mitte der 80er Jahre wurden dann Studien durchgeführt, die den Nachweis einer verminderten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität durch Behandlung mit Betablockern erbringen sollten. Bei diesen Studien wurden aber nach heutigen Maßstäben geringe Patientenzahlen eingeschlossen, teilweise wurden in einer Studie auch mehrere/unterschiedliche Betablocker eingesetzt und ein Großteil der Patienten erhielt zusätzlich Diuretika [33–36]. Der Nutzen einer Monotherapie mit Betablockern ist damit nicht feststellbar. Die Heterogenität der Studienergebnisse wird zusätzlich noch dadurch vergrößert, dass unterschiedlich alte Patienten mit unterschiedlichem Ausgangsblutdruck eingeschlossen wurden.
Bei neueren Substanzen besteht von Seiten des pharmazeutischen Unternehmers kein Interesse große und teure Studien zur Morbiditätsreduktion bei Hypertonie und KHK durchzuführen, vor allem, wenn „zu befürchten“ ist, dass der neue Betablocker in dieser Indikation nicht besser ist als beispielsweise ein altes und sehr viel preisgünstigeres Diuretikum (persönliche Mitteilung zweier Produktmanager). Die LIFE-Studie zeigte sogar eine stärkere Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch den AT1-Antagonisten Losartan als durch Atenolol, bei vergleichbarer Blutdrucksenkung [37].
Bahnbrechende Studien wie etwa die 4S-Studie zu Simvastatin existieren für Betablocker in den Indikationen KHK und Hypertonie somit nicht. Insgesamt ergibt sich so ein sehr komplexes Bild. Um also nicht unberechtigterweise einzelne Substanzen hervorzuheben, wurden in der Tabelle keine Nutzenstudien zum Thema Hypertonie oder KHK aufgenommen.
Herzinsuffizienz
Der Nutzen einzelner Betablocker in der Indikation „Herzinsuffizienz“ wird an anderer Stelle dieses Artikels ausführlich diskutiert. Die wesentlichen Studien und ihre Bewertung sind in der Tabelle aufgeführt.
8. Dokumentation
Die Zahl der behandelten Patienten (Verordnungszahlen) wurde bei den Herstellern erfragt. Da meist keine Angaben von den Herstellern zu den Verordnungszahlen erhältlich waren, wurden die Daten dem Arzneimittelverordnungsreport 2004 entnommen, und in Form der DDD im Jahr 2003 angegeben [18]. Ansonsten, wurde in die Tabelle die Standardformulierung „keine Angaben erhältlich“ aufgenommen.
Der 2003 am häufigsten eingesetzte Wirkstoff war wie in den Vorjahren Metoprolol, wiederum gefolgt von Bisoprolol, das einen starken DDD-Zuwachs zu verzeichnen hatte, und Atenolol, dessen Verordnungsvolumen weiter leicht rückläufig war.
Die Verordnungshäufigkeit von Carvedilol ebenso wie die von Nebivolol nahm 2003 wiederum deutlich zu. Beide Substanzen liegen in etwa gleichauf an vierter Stelle der Verordnungszahlen, wenn von dem als Antiarrythmikum eingesetzten Sotalol abgesehen wird.
Nebivolol ist ein beta1-selektiver Betablocker, dessen vasodilatierende Eigenschaften auf einer, mechanistisch noch nicht völlig verstandenen, NO-Freisetzung beruhen. Folge der NO-Freisetung soll unter anderem eine Nachlastsenkung mit den bekannten positiven Effekten für die Kreislaufsituation des Herzens sein. Es fällt schwer, die klinische Bedeutung dieser Eigenschaften zu beurteilen, da Morbiditätsstudien zu den Indikationen Hypertonie und KHK nicht durchgeführt wurden. Vor dem Hintergrund mehrerer Studien, in denen insbesondere keine Abnahme des peripheren Widerstands gefunden wurde, wird Nebivolol im Arzneiverordnungsreport 2003 als „Analogpräparat mit dreifach höheren Therapiekosten als Atenolol“ bezeichnet [38–41].
Weiterhin wurden die beta1-selektiven Verbindungen Talinolol und Betaxolol häufig verschrieben. Auf Präparate mit intrinsischer Aktivität entfielen 2003 nur noch 2 % aller Verordnungen, auch die Verordnungshäufigkeit von Propranolol hat 2003 weiter abgenommen [18].
9. Tagestherapiekosten (DDD)
Die Tagestherapiekosten wurden wenn möglich dem Arzneiverordnungsreport 2003 [18] entnommen oder aber aufgrund der Apothekenabgabepreise gemäß Lauer-Liste Stand Mai 2005 berechnet.
Danksagung
Die Autoren danken Priv.-Doz. Dr. Irene Krämer und Dr. Georg Horstick für das Korrekturlesen des Manuskripts.
Literatur
1. Krämer I, für die AABG-Arbeitsgruppe der ADKA. § 115c SGB V gemäß Arzneimittelausgaben-Begrenzungsgesetz (AABG). Krankenhauspharmazie 2003;24:202–7.
2. Differenzierung von Betablockern. In: Lüllmann H, Mohr K. Taschenatlas der Pharmakologie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 2001:94.
3. Schulz W, Darius H, Kober G. Kardiovaskuläre Therapie – Evidenz-basierte Arzneimitteltherapie in Fragen und Antworten. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, 2001.
4. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Arzneiverordnung in der Praxis. 2004.
5. Williams B, Poulter NR, Brown MJ, Davis M, et al. British Hypertension Society guidelines for hypertension management 2004. BMJ 2004;328:634–40.
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10. Kukin ML: Beta-blockers in chronic heart failure: considerations for selecting an agent. Mayo Clin Proc 2002;77:1199–206.
11. Eschenhagen T. Betablocker bei Herzinsuffizienz, welche Relevanz hat die Beta-1-Selektivität? Cardiovasc 2002;2:61–2.
12. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003;362:7–13.
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15. Hjalmarson A, Waagstein F. COMET: a proposed mechanism of action to explain the results and concerns about dose. Lancet 2003; 362:1077–8.
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Dr. Dominic Fenske, Apotheke des Klinikums der Johann Gutenberg-Universität, Langenbeckstraße 1, 55131 Mainz
Katja Steinkamp, Lauternstr. 9, 55116 Mainz
Tab. 1 Mastertabelle für den Vergleich von Wirkstoffen [1]
1 Zugelassene Indikation
2 Formulierungen
2.1 Anzahl
2.2 Teilbarkeit von Oralia
2.3 Sondengängigkeit
2.4 Anwenderfreundlichkeit
3 Dosierung
3.1 Dosierung
3.1.1 Initialdosis, Erhaltungsdosis, Tageshöchstdosis
3.1.2 Äquivalenzdosis orientiert an mittlerer Erhaltungsdosis
3.2 Dosisanpassung
3.2.1 Alter
3.2.2 Leberinsuffizienz
3.2.3 Niereninsuffizienz
3.2.4 Dialysierbarkeit
4 Pharmakokinetik
Klinisch relevante pharmakokinetische Daten, z.B. Variabilität der Resorption
5 Relevante unerwünschte Wirkungen (Gruppeneffekte spaltenübergreifend)
6 Relevante Wechselwirkungen (Gruppeneffekte spaltenübergreifend)
6.1 Arzneimittel
6.2 Nahrungsmittel
7 Klinischer Nutzen
8 Dokumentation
8.1 Anzahl Patienten in Studien
8.2 Anzahl behandelter Patienten
9 Kosten DDD (Arzneiverordnungsreport oder Berechnung auf Grundlage N3 der passenden Dosierungsform)
10 Verfügbarkeit Generika
Tab. 2. Vergleichstabelle Betablocker (ohne Punkt 4, Begründung siehe Text) (XY = Name eines Generikaherstellers)
|
Substanzname Beispiele für Handelsnamen |
Acebutolol Prent® |
Atenolol Tenormin® |
Betaxolol Kerlone® |
Bisoprolol Concor® |
Bupranolol Betadrenol® |
|
|
Pharmakologische Eigenschaften |
β1-selektiv ISA |
β1-selektiv |
β1-selektiv |
β1-selektiv |
Nicht selektiv |
|
|
1. Zugelassene Indikationen |
– Hypertonie – Koronare Herzkrankheit – Tachykarde |
– Arterielle Hypertonie – Chronische stabile Angina – Ventrikuläre und – Akutbehandlung des Herzinfarkts |
– Hypertonie |
– Hypertonie – Koronare Herzkrankheit Concor Cor: – Herzinsuffizienz (NYHA III–IV) |
– Hypertonie – Koronare Herzkrankheit |
|
|
2. Formulierungen |
||||||
|
2.1 Anzahl [20] |
Tabletten (200, 400 mg), |
Filmtabletten (25, 50, 100 mg), Ampullen (5 mg) |
Filmtabletten (10, 20 mg) |
Tabletten (5, 10 mg; Concor Cor: 1,25–10 mg) |
Tabletten (50, 100 mg) |
|
|
2.2 Teilbarkeit [21, 25] |
Ja |
Ja |
Ja |
Ja |
Ja |
|
|
2.3 Sondengängigkeit [25] |
k. A. |
Ja |
Ja, mörserbar |
Ja, mörserbar |
k. A. |
|
|
2.4 Anwenderfreundlichkeit |
Tab. Ø: 1 cm, |
Tab. Ø: 0,7 cm, |
Tab. Ø: 0,8 cm, |
Tab. Ø: 0,7 cm, |
Tab. Ø: 0,8 cm |
|
|
3. Dosierung |
||||||
|
3.1 Einnahmehinweise [26, 27] |
1–2 h vor der Mahlzeit |
Morgendliche Einnahme empfohlen [26] |
Morgens, nach dem Frühstück |
|||
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3.2.1 Dosierung bei Hypertonie |
2 × 200 mg |
1 × 25–50 mg |
1 × 10 mg |
1 × 2,5–5 mg |
1–4 × 100 mg |
|
|
3.2.2 Mittlere Dosierung bei KHK |
2 × 200 mg |
1 × 50–100 mg |
Nicht zugelassen |
1 × 5–10 mg |
2–3 × 50 mg bis 4 × 100 mg |
|
|
3.2.3 Tageshöchstdosis |
2 × 400 mg |
1 × 100 mg |
1 × 20 mg |
1 × 10 mg |
Bis 400 mg |
|
|
3.3 Dosisanpassung [1–5, 26] |
||||||
|
3.3.1 Alter |
k. A. in Fachinfo und Drugdex |
Normdosen werden gut toleriert |
Initialdosis: 5 mg/Tag |
Keine Dosisanpassung notwendig |
Mögl. Niereninsuffizienz beachten |
|
|
3.3.2 Leberinsuffizienz |
Dosisreduktion erforderlich |
Keine Dosisanpassung notwendig |
Keine Dosisanpassung notwendig |
Initialdosis 2,5 mg/Tag, max. 10 mg/Tag |
Vorsichtig dosieren, relative Kontraindikation |
|
|
3.3.3 Niereninsuffizienz |
Clearance 10–30 ml/min: Dosis halbieren Clearance < 10 ml/min und Dialysepatienten: Dosis vierteln |
Clearance 10–30 ml/min: Dosis halbieren Clearance < 10 ml/min: Dosis vierteln |
Clearance < 30 ml/min: max. 10 mg Betaxolol |
Initialdosis 2,5 mg/Tag, max. 10 mg/Tag |
Relative Kontraindikation |
|
|
3.3.4 Dialysierbarkeit |
Dialysierbar |
Dialysierbar |
Kaum dialysierbar |
Schlecht dialysierbar |
k. A. in Fachinfo |
|
5. Relevante unerwünschte |
– Bradykardie – Verstärkung einer Herzinsuffizienz – Lebensbedrohliche Bronchokonstriktion – AV-Block – Parästhesien und Kältegefühl, periphere Durchblutungsstörungen – Hypoglykämie |
|||||
|
6. Relevante Wechselwirkungen |
||||||
|
6.1 mit Arzneimitteln |
– Insulin, orale Antidiabetika: deren Wirkung wird verstärkt, Hypoglykämiesymptome – Noradrenalin, Adrenalin oder andere Sympathomimetika: Blutdruckanstieg – Andere Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatatoren, Nitroglycerin, trizyklische – Narkotika: verstärkte kardiodepressive Effekte – Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ sowie andere – Indometacin: verminderte Blutducksenkung – Calciumantagonisten vom Nifedipin-Typ: verstärkter Blutdruckabfall – Periphere Muskelrelaxanzien: deren Wirkung kann verstärkt werden – Clonidin, Reserpin, Guanethidin, Methyldopa, Guanfacin: zusätzliche Senkung |
|||||
|
6.2. mit Nahrungsmitteln [25, 26] |
k. A. |
Keine Wechselwirkungen beschrieben |
Keine Wechselwirkungen beschrieben |
k. A. |
k. A. |
|
|
7. Klinischer Nutzen [25] |
Herzinsuffizienz: Nutzen nachgewiesen in CIBIS II-Studie |
|||||
|
8. Dokumentation [25] |
||||||
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8.1 Patienten in Studien |
Keine Angaben erhältlich |
< 3 000 Patienten |
Zahl ist unbekannt |
> 40 000 Patienten wurden in Studien mit Concor® behandelt |
Keine Angaben erhältlich |
|
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8.2 Verordnungszahlen |
Keine Angaben erhältlich |
104,7 Mio. DDD 2002 |
15,5 Mio. DDD 2002 |
271,6 Mio. DDD 2002 |
Keine Angaben erhältlich |
|
|
9. Kosten (DDD) [22] |
0,40 Euro (errechnet, Prent®200 mg, 100 St., 2 × tägl. Gabe) |
0,27–0,31 Euro |
0,41 Euro |
0,39–0,50 Euro |
0,53 Euro (errechnet, Betadrenol®100 mg, 100 St., 1× tägl. Gabe) |
|
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10. Anzahl verfügbarer Gene- |
1 |
> 20 |
0 |
Derzeit 20 |
0 |
|
|
Quellen 1. Fachinfo Prent®, Stand 12/96 11. Fachinfo Solgol®, Stand 05/99 20. Lauer-Taxe Stand 09/04 2. Fachinfo Tenormin®, Stand 12/01 12. Fachinfo Nebilet®, Stand 07/96 21. Pecar A, Vetter-Kerkhoff C. Orale Arzneimittel, Einnahmehinweise und Teilbarkeit. 3. Fachinfo Kerlone®, Stand 09/00 13. Fachinfo Trasicor®, Stand 03/02 München, Bern, Wien, New York: Zuckschwerdt 2001. 4. Fachinfo Concor®, Stand 01/01 14. Fachinfo Betapressin, Stand 05/01 22. Schwabe U, Paffrath D. Arzneiverordnungs-Report 2003. Berlin, Heidelberg: Springer, 2004:352-64. 5. Fachinfo Betadrenol®, Stand 07/01 15. Fachinfo Visken®, Stand 02/00 23. Forth W, Henschler D, Rummel W. Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 6. Fachinfo Endak®, Stand 03/94 16. Fachinfo Dociton®, Stand 03/00 München: Urban & Fischer, 2001:204. 7. Fachinfo Dilatrend®, Stand 06/02 17. Fachinfo Cordanum®, Stand 07/01 24. Fresenius Kabi. Medikamentengabe über Sonde 8. Fachinfo Selectol®, Stand 09/01 18. ABDA-Datenbank 25. Herstellerangaben 9. Fachinfo Corindolan®, Stand 10/98 19. Berthold H. Klinikleitfaden Arzneimitteltherapie. 26. Drugdex, Stand April 2003 |
||||||
Tab. 2. Fortsetzung
|
Substanzname Beispiele für Handelsnamen |
Carteolol Endak® |
Carvedilol Dilatrend®, |
Celiprolol Selectol®, |
Mepindolol Corindolan® |
Metoprolol Beloc-Zok®, Lopresor®, Prelis®, Meto XY® |
Nadolol Solgol® |
|
|
Pharmakologische Eigenschaften |
Nicht selektiv ISA |
Nicht selektiv α1-Antagonist |
β1-selektiv β2-Agonist |
Nicht selektiv ISA |
β1-selektiv |
Nicht selektiv |
|
|
1. Zugelassene Indikationen [6–11] |
– Hypertonie – Durchblutungsstörungen des – Hyperkinetisches Herzsyndrom – Tachykarde Rhythmus- |
– Essenzielle Hypertonie – Chronisch stabile Angina – Stabile chronische Herzinsuf- |
– Hypertonie – Koronare Herzkrankheit |
– Hypertonie – Koronare Herzkrankheit – Hyperkinetisches Herz- |
– Hypertonie – Angina pectoris – Hyperkinetisches Herzsyn- – Tachykarde Arrhythmien – Herzinsuffizienz (NYHA II–IV) – Migräneprophylaxe – Langzeitbehandlung nach |
– Arterielle Hypertonie – Angina pectoris |
|
|
2. Formulierungen |
|||||||
|
2.1 Anzahl [20] |
Tabletten (5, 10 mg) |
Tabletten (3,125 mg, 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg) |
Filmtabletten (200 mg) |
Tabletten (2,5 mg, 5 mg) |
Retardtabletten (23,75 mg, |
Tabletten (60, 120 mg) |
|
|
2.2 Teilbarkeit [21] |
Ja |
Ja |
Ja |
Ja |
Ja |
Ja |
|
|
2.3 Sondengängigkeit [25] |
Ja, zermörserbar |
Es liegen keine Untersuchungen vor |
Ja, zermörserbar |
Nicht untersucht |
Ja, nicht mörsern, nur in Wasser zerfallen lassen! |
Ja, zermörserbar |
|
|
2.4 Anwenderfreundlichkeit |
Tab. Ø: 0,5 cm, |
Tab. Ø: 0,7 cm, |
Oblong-Tabletten: 1,2 cm |
Tab. Ø: 0,7 cm, |
Oblong-Tabletten: 1,4 cm leicht entnehmbar, |
Oblong-Tabletten-L: 1,5 cm, |
|
|
3. Dosierung |
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|
3.1 Einnahmehinweise [25, 26] |
Morgens |
Bei Hypertonie morgendliche Einnahme empfohlen |
Morgens, nüchtern |
Morgens, nüchtern |
Unabhängig von den Mahlzeiten, vorzugsweise morgens |
Keine Angaben |
|
|
3.2.1 Dosierung bei Hypertonie |
1 × 5 mg bis 2 × 10 mg |
1 × 12,5–25 mg |
1 × 200 mg |
1 × 5–10 mg |
1 × 47,5–190 mg |
1 × 30–60 mg |
|
|
3.2.2 Mittlere Dosierung bei KHK |
1 × 5 mg bis 2 × 10 mg |
2 × 25 mg höher dosieren für volle Betablockade, 2 x um akuten Blutdruckabfall zu vermeiden |
1 × 200 mg |
1 × 5 mg, nur vereinzelt 10 mg |
1 × 47,5–190 mg |
1 × 60–120 mg |
|
|
3.2.3 Tageshöchstdosis |
Bis 20 mg |
2 × 25 mg |
1 × 400 mg |
k. A. |
1 × 190 mg |
1 × 120 mg |
|
|
3.3 Dosisanpassung |
|
3.3.1 Alter |
k. A. |
Therapiebeginn: 12,5 mg täglich, falls erforderlich kann Dosis in Intervallen von 14 Tagen bis auf 50 mg täglich erhöht werden |
Keine Dosisanpassung |
k. A. |
Keine Untersuchungen bei Patienten über 80 vorhanden 100 mg Metoprolol/Tag werden gut vertragen |
Evtl. eingeschränkte Nierenfunktion beachten |
|
|
3.3.2 Leberinsuffizienz |
k. A. |
Dosisreduktion erforderlich, bei starker Leberinsuffizienz kontraindiziert |
Dosisreduktion |
Bei schwerer Insuffizienz Dosisreduktion |
Evtl. Dosisreduktion notwendig, es liegen keine Untersuchungen vor |
Keine Dosisreduktion notwendig |
|
|
3.3.3 Niereninsuffizienz |
Serum-Creatinin > 220 µmol/l: Dosis halbieren |
Keine Dosisanpassung notwendig |
Clearance < 10 ml/min: Dosis halbieren |
Bei schwerer Insuffizienz Dosisreduktion |
Evtl. Dosisreduktion notwendig, es liegen keine Untersuchungen vor |
Dosisreduktion notwendig |
|
|
3.3.4 Dialysierbarkeit |
k. A. zur Dialysierbarkeit |
Nicht dialysierbar |
k. A. zur Dialysierbarkeit |
k. A. zur Dialysierbarkeit |
k. A. zur Dialysierbarkeit |
Dialysierbar |
|
|
5. Relevante unerwünschte Wirkungen [23] |
– Bradykardie – Verstärkung einer Herzinsuffizienz – Lebensbedrohliche Bronchokonstriktion – AV-Block – Parästhesien und Kältegefühl, periphere Durchblutungsstörungen – Hypoglykämie |
||||||
|
6. Relevante Wechselwirkungen |
|||||||
|
6.1. mit Arzneimitteln [1–17] |
– Insulin, orale Antidiabetika: deren Wirkung wird verstärkt, Hypoglykämiesymptome – Noradrenalin, Adrenalin oder andere Sympathomimetika: Blutdruckanstieg – Andere Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatatoren, Nitroglycerin, trizyklische – Narkotika: verstärkte kardiodepressive Effekte – Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ sowie andere – Indometacin: verminderte Blutducksenkung – Calciumantagonisten vom Nifedipin-Typ: verstärkter Blutdruckabfall – Periphere Muskelrelaxanzien: deren Wirkung kann verstärkt werden – Clonidin, Reserpin, Guanethidin, Methyldopa, Guanfacin: zusätzliche Senkung |
||||||
|
6.2. mit Nahrungsmitteln [7, 11, |
k. A. |
Verlangsamte Resorption |
Bioverfügbarkeit sinkt, keine weiteren WW |
Nicht beschrieben |
Kein Einfluss auf Bioverfügbarkeit, keine WW beschrieben |
Keine |
|
|
7. Klinischer Nutzen [25] |
Herzinsuffizienz: Nutzen nachgewiesen in COPERNICUS-Studie |
Herzinsuffizienz: Nutzen nachgewiesen in MERIT-HF-Studie |
|||||
|
8. Dokumentation [25] |
|||||||
|
8.1. Patienten in Studien |
2 187 Patienten in 65 Studien |
< 10 000 |
Nicht bekannt |
Keine Angaben erhältlich |
Nicht bekannt |
Keine Angaben erhältlich |
|
|
8.2. Verordnungszahlen |
Keine Angaben erhältlich |
59,4 Mio. DDD 2002 inkl. der Generika [22] |
Rund 30,7 Mio. DDD 2002 inkl. der Generika [22] |
Keine Angaben erhältlich |
455,3 Mio. DDD 2002 inkl. der Generika [22] |
Keine Angaben erhältlich |
|
|
9. Kosten (DDD) [22] |
0,86 Euro (errechnet, Endak®10, 100 St., 1 × tägl. Gabe ) |
0,35 – 0,75 Euro (errechnet Carvedilol 25 mg 100 St., 1 x tägl. Gabe) |
0,31–0,33 Euro |
0,59 Euro (errechnet, Corindolan®, 5 mg 100 St., |
0,13–0,83 Euro |
0,59 Euro (errechnet, Solgol®mite 60 mg, 100 St., |
|
|
10. Anzahl verfügbarer |
0 |
20 |
4 |
0 |
> 20 Anm.: Metoprolol muss 1–2 x täglich gegeben werden, entscheidend ist nicht das Salz, sondern die Galenik. |
0 |
|
Tab. 2. Fortsetzung
|
Substanzname Beispiele für Handelsnamen |
Nebivolol Nebilet® |
Oxprenolol Trasicor® |
Penbutolol Betapressin® |
Pindolol Visken® |
Propranolol Dociton® |
Talinolol Cordanum® |
|
|
Pharmakologische Eigenschaften |
β1-selektiv NO-Freisetzung |
Nicht selektiv ISA |
Nicht selektiv ISA |
Nicht selektiv ISA |
Nicht selektiv |
β1-selektiv |
|
|
1. Zugelassene Indikationen |
– Essenzielle Hypertonie |
– Hypertonie – Koronare Herzkrankheit – Herzrhythmusstörungen – Funktionelle, sympathiko- |
– Hypertonie – Koronare Herzkrankheit – Tachykarde Rhythmus- – Zustand nach Herzinfarkt – Hyperkinetisches Herz- |
– Arterielle Hypertonie – Koronare Herzkrankheit – Tachykarde Herzrhyth- – Hyperkinetisches Herz- |
– Arterielle Hypertonie – Koronare Herzkrankheit – Tachykarde Herzrhythmus- – Reinfarktprophylaxe – Hyperkinetisches Herzsyndrom – Primäres Angstsyndrom – Essenzieller Tremor – Migräneprophylaxe – Hyperthyreose |
– Arterielle Hypertonie – Koronare Herzkrankheit – Tachykarde Herzrhythmus- – Akuter Myokardinfarkt und – Hyperkinetisches Herz- |
|
|
2. Formulierungen |
|||||||
|
2.1. Anzahl [20] |
Tabletten (5 mg) |
Tabletten (40, 80 mg), |
Filmtabletten (40 mg) |
Tabletten (2,5, 5, 15 mg) Ampullen (0,4 mg), |
Tabletten (10, 40, 80mg), |
Filmtabletten (50, 100mg), Ampullen (10 mg) |
|
|
2.2. Teilbarkeit [21, 25] |
Ja |
Tab.: Ja, Ret.: Nein |
Ja |
Tab.: Ja, Ret.: Nein |
Ja |
Ja |
|
|
2.3. Sondengängigkeit [24, 25] |
k. A. |
k.A. |
Ja, zermörserbar |
k. A. |
Tab.: Ja, zerkleinerbar; |
Ja, mörserbar, suspendierbar |
|
|
2.4. Anwenderfreundlichkeit |
Tab. Ø: 0,9 cm, |
Tab. Ø: 0,8 cm, |
Tab. Ø: 0,9 cm, |
Tab. Ø: 0,7 cm, |
Tab. Ø: 0,6 cm, |
Tab. Ø: 0,9 cm, |
|
|
3. Dosierung |
|||||||
|
3.1 Einnahmehinweise [25] |
Morgens |
Morgens |
|||||
|
3.2.1 Dosierung bei Hypertonie |
1 × 2,5–5 mg |
2 × 80 mg |
1–2 × 40 mg |
3 × 5 mg |
2–3 × 40 mg |
2 × 50 mg oder 1 × 100 mg |
|
|
3.2.2 Mittlere Dosierung bei KHK |
1 × 5 mg |
2–3 × 40 mg |
1 × 20–40 mg |
3 × 5–10 mg |
3–4 × 10–40 mg |
2 × 50–100 mg |
|
|
3.2.3 Tageshöchstdosis |
2 × 160 mg |
2 × 40 mg |
3 × 10 mg |
4 × 80 mg |
Bis 300 mg |
||
|
3.3 Dosisanpassung [12–17, 26] |
|||||||
|
3.3.1 Alter |
Anfangsdosis 2,5 mg, falls erforderlich Erhöhung auf 5 mg. Cave: Patienten über 75 Jahre |
Keine Dosisanpassung notwendig |
k. A. in Fachinfo |
Dosisanpassung notwendig |
Vorsichtige Dosisanpassung |
k. A. in Fachinfo |
|
3.3.2 Leberinsuffizienz |
Anwendung kontraindiziert |
Dosisanpassung, Kontrolle der Leberwerte |
Evtl. Dosisanpassung |
Bei starker Einschränkung evtl. Dosisreduktion erforderlich |
Dosisreduktion |
Keine Dosisreduktion erforderlich |
|
|
3.3.3 Niereninsuffizienz |
2,5–5 mg täglich |
Keine Anpassung der Dosis notwendig |
Keine Dosisanpassung notwenig |
Überwachung der Nierenfunktion |
Dosisreduktion |
Creatinin-Clearance |
|
|
3.3.4 Dialysierbarkeit |
k. A. in Fachinfo |
k. A. in Fachinfo |
k. A. in Fachinfo |
k. A. in Fachinfo |
k. A. in Fachinfo |
k. A. in Fachinfo |
|
|
5. Relevante unerwünschte |
– Bradykardie – Verstärkung einer Herzinsuffizienz – Lebensbedrohliche Bronchokonstriktion – AV-Block – Parästhesien und Kältegefühl, periphere Durchblutungsstörungen – Hypoglykämie |
||||||
|
6. Relevante |
|||||||
|
6.1 mit Arzneimitteln |
– Insulin, orale Antidiabetika: deren Wirkung wird verstärkt, Hypoglykämiesymptome – Noradrenalin, Adrenalin oder andere Sympathomimetika: Blutdruckanstieg – Andere Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatatoren, Nitroglycerin, trizyklische – Narkotika: verstärkte kardiodepressive Effekte – Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ sowie andere – Indometacin: verminderte Blutducksenkung – Calciumantagonisten vom Nifedipin-Typ: verstärkter Blutdruckabfall – Periphere Muskelrelaxanzien: deren Wirkung kann verstärkt werden – Clonidin, Reserpin, Guanethidin, Methyldopa, Guanfacin: zusätzliche Senkung |
||||||
|
6.2. mit Nahrungsmitteln [12, 13, 25] |
Keine |
Keine Resorptionsverminderung |
k. A. |
k. A. |
k. A. |
Resorption wird vermindert, keine gleichzeitige Einnahme |
|
|
7. Klinischer Nutzen [25] |
Wirksamkeit bei Herzinsuffizienz wird z. Z. in Seniors-Studie untersucht |
Publikation zur „Citas-Studie“ über Wirksamkeit bei Herzinsuffizienz (NYHA II–IV) ist in Vorbereitung |
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8. Dokumentation [25] |
|||||||
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8.1. Patienten in Studien |
Keine Angaben erhältlich |
> 3 000 Patienten |
Keine Angaben erhältlich |
Rund 3 000 Patienten |
< 3 000 Patienten |
Rund 2 000 Patienten |
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8.2. Verordnungszahlen |
68,7 Mio. DDD 2002 [22] |
Keine Angaben erhältlich |
Keine Angaben erhältlich |
1,7 Mio. DDD 2002 [22] |
24,7 Mio. DDD 2002 inkl. der Generika [22] |
29,5 Mio. DDD 2002 [22] |
|
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9. Kosten (DDD) [22] |
0,81 Euro |
0,82 Euro (errechnet, Trasi-cor® 80 mg, 100 St., 2 × tägl. Gabe) |
0,59 Euro (errechnet, Betapressin 40 mg, 100 St., 1 × tägl. Gabe) |
0,90 Euro |
0,52–0,97 Euro |
0,29 Euro |
|
|
10. Anzahl verfügbare |
0 |
0 |
0 |
3 |
11 |
0 |
|
Buchtipp
Erdmann E (Hrsg). Herzinsuffizienz. Ursachen, Pathophysiologie und Therapie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 4., völlig neu bearbeitete Auflage 2005. XXI, 538 S., 142 s/w Abb., 117 s/w Tab. 2005, 76,00 Euro.
Arzneimitteltherapie 2005; 23(11)