Osteoporose beim Mann

Wie bei der Frau beruht auch beim Mann die langjährige asymptomatische Entstehung einer Osteoporose auf einer Vielzahl sich addierender Risikofaktoren. Zu nennen sind hier unter anderem Ernährung, Genussmittel, Bewegungsmangel, Medikamente oder familiäre Disposition. Ergibt eine entsprechende Kurzanamnese in der Praxis mehrere dieser Risikofaktoren, besteht der Verdacht auf Vorliegen einer Osteoporose. Dieser initiale Verdacht kann erhärtet werden, indem der Patient in einem strukturierten Risikotest die für ihn zutreffenden Risikofaktoren ankreuzt. Verschiedene Risikotests werden von Dachverbänden oder Selbsthilfegruppen angeboten oder finden sich im Internet. Der im Westdeutschen Osteoporose Zentrum (WOZ) speziell für Männer entwickelte und überregional angewandte Testbogen (Osteoporose-Risiko-Test für Männer, www.klinikum-lev.de/Medizin/Allg._Innere/screen_ORT-27_Maenner_A5_110318.pdf) umfasst 27 unterschiedlich gewichtete Fragen. Je nach der Anzahl der erreichten Punkte ergibt sich abgestuft eine relative Entwarnung oder Empfehlung zur Knochendichtemessung mit einem DXA-Gerät (Dual-Röntgen-Absorptiometrie).

Die häufigsten Leitsymptome und Hinweise auf das Vorliegen einer Osteoporose sind unklare Rückenbeschwerden, Größenabnahme, Rundrücken, Verdacht auf Kalksalzminderung im Röntgenbild oder gehäufte Frakturen ohne adäquates Trauma [2]. Eine eindeutige Diagnosestellung bei entsprechendem Verdacht erfolgt wie bei Frauen durch Anamnese (eventuell ergänzt durch oben genannten Risiko-Test), körperliche Untersuchung, Knochendichtemessung mit DXA-Technik und Röntgen der Wirbelsäule. Die Bestimmung von an der Anamnese orientierten, gezielt ausgewählten Laborparametern aus Blut und Urin dient dazu, Störungen im Calcium-Phosphat-Stoffwechsel auszuschließen und gegebenenfalls für die Osteoporose relevante Begleiterkrankungen aufzudecken. Auch bei Männern gilt, dass die Parameter des Calcium-Phosphat-Stoffwechsels im Normbereich sein sollten. Signifikante Abweichungen sprechen gegen das Vorliegen einer „einfachen“ Osteoporose.

Bei der Osteoporose des Mannes wird zwischen primär-idiopathischen und eindeutigen sekundären Formen unterschieden, bei denen eine Vorerkrankung oder die Einnahme von Medikamenten die vorliegende Osteoporose oder die eventuell schon aufgetretenen Frakturen ausgelöst haben. Bei Männern sollte besonders sorgfältig nach sekundären Osteoporosen gefahndet werden, da deren Anteil bei etwa 50% liegt. In der Anamnese ist daher besonders gründlich nach Risikofaktoren, Vorerkrankungen und Medikamenten zu fragen. Sehr oft finden sich multifaktoriell (polyätiologisch) bedingte sekundäre Osteoporosen. In einer eigenen Untersuchung an 500 Männern hatten 52% eine primäre und 48% eine sekundäre Osteoporose [3, 4]. Bei letzteren identifizierten wir 29 verschiedene Risikofaktoren. Zunehmend zu beachten sind Sonderformen sekundärer männlicher Osteoporosen beispielsweise infolge Hormon-ablativer Therapie bei Prostatakarzinom, bei Status nach Chemotherapie oder nach Organtransplantationen.

Obwohl generell anerkannt wird, dass es geschlechtsspezifische Unterschiede in den Struktur- und Materialeigenschaften des Knochens gibt, zeigen therapeutische Interventionen mit verschiedenen Medikamenten bislang keine Unterschiede bei Männern und Frauen in der Wirkung auf die Zunahme der Knochendichte und die Abnahme der Frakturinzidenz [5, 6].

Die Altzulassungen für Fluoride, Alfacalcidol und Calcitonin sowie die Basistherapie mit Calcium/Vitamin D bezogen sich immer auf beide Geschlechter. Bei allen neueren Osteoporose-Therapeutika sind die entscheidenden zulassungsrelevanten Studien bei postmenopausalen Frauen durchgeführt worden, so dass die jeweiligen Substanzen auch zunächst nur für diese Gruppe zugelassen wurden. Studien an Männern wurden meist erst Jahre später durchgeführt.

Von den in den Leitlinien für die postmenopausale Osteoporose in Katergorie A klassifizierten Substanzen sind zur Therapie der Osteoporose des Mannes zugelassen:

• Alendronsäure 10 mg/Tag (z.B. Fosamax^®)
• Risedronsäure 35 mg/Woche (z.B. Actonel^®)
• Teriparatid 20 μg/Tag subkutan (Forsteo^®)
• Zoledronsäure 5 mg als Infusion einmal pro Jahr (z.B. Aclasta^®)

Für Denosumab (Prolia^®) liegt bislang für Männer nur für die Sonderform einer sekundären Osteoporose mit Prostatakarzinom und Androgen-Entzugstherapie eine Zulassung vor. Für Ibandronsäure (z.B. Bondronat^®) und das ^1–84Parathormonpeptid (Preotact^®) gibt es derzeit keine für eine Zulassung ausreichenden Daten, die an einer rein männlichen Population erhoben wurden.

Die Kenntnisse über den speziellen Wirkungsmechanismus von Strontiumranelat und die therapeutische Effektivität sind seit der Zulassung von Strontiumranelat (Protelos^®) für die postmenopausale Osteoporose (PMO) im Jahre 2004 durch zahlreiche weitere Studien komplettiert und erhärtet worden. Das nach Abspaltung von Ranelicsäure im Dünndarm resorbierte Strontium wirkt am Knochen hemmend auf die Osteoklasten, ohne gleichzeitig auch den Knochenanbau zu hemmen (wie z.B. die Bisphosphonate). Parallel zur antiresorptiven Wirkung besteht ein leicht osteoanaboler Effekt. Aufgrund dieses speziellen Wirkungsprofils von Strontiumranelat ist im Gegensatz zur Anwendung der Leitsubstanz Alendronsäure bei langzeitiger Anwendung nicht mit Komplikationen einer übermäßigen Suppression des Knochenumbaus zu rechnen wie atypischen subtrochantären Femurfrakturen oder den sehr seltenen Kiefernekrosen.

Die umfangreiche Datenlage zeigt, dass Strontiumranelat bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose unabhängig vom Alter, von zugrunde liegenden Risikofaktoren und vom Schweregrad der Osteoporose signifikant die Inzidenz aller Frakturtypen senken kann [7, 8]. Entsprechend wird für Strontiumranelat in den Leitlinien des Dachverbands Osteologie e.V. (DVO) die wissenschaftliche Evidenz für die Wirksamkeit bei den drei wichtigsten Frakturtypen mit A klassifiziert. Inzwischen wurden auch für die Glucocorticoid-induzierte Osteoporose in einer retrospektiven Untersuchung Effekte auf die Knochendichte an Lendenwirbelsäule (LWS) und proximalem Femur dokumentiert, die konsistent sind zu den Daten der großen Studien für die postmenopausale Osteoporose [9].

Für die Zulassung zur Behandlung der Osteoporose des Mannes mussten vergleichbare Anstiegsraten der Knochendichte und Effekte auf die Knochenumbaumarker nachgewiesen werden. Zunächst wurden in der offenen, prospektiven, kontrollierten Studie CASIMO (Compare alendronate and strontium ranelate in male osteoporosis) von 152 Männern mit manifester primärer Osteoporose jeweils 76 mit täglich 2 g Strontiumranelat oder mit einmal wöchentlich 70 mg Alendronsäure behandelt [10]. Die Knochendichtewerte an der LWS stiegen in der Strontiumranelat-Gruppe nach einem Jahr im Mittel um 5,8% sowie an der Gesamthüfte (proximaler Femur) um 3,5% und somit signifikant stärker als in der Alendronsäure-Gruppe mit 4,5% bzw. 2,7% für die beiden Messorte (Abb. 1).

Für die Patienten unter Strontiumranelat-Therapie fand sich außerdem eine signifikant stärkere Reduktion des mittleren Scores für Rückenschmerzen und Analgetika-Bedarf. Dieser stärkere Anstieg an Knochendichte mit Strontium im Vergleich ist jedoch nicht entscheidend, da aufgrund der differenten Wirkungen auf die Knochenzellen der jeweilige Zugewinn an Knochendichte unterschiedlich zu werten ist. Entscheidend war vielmehr, dass sich diese mittleren prozentualen Knochendichte-Anstiegsraten nach einem Jahr Strontiumranelat-Therapie nicht signifikant von denen bei postmenopausalen Frauen in den zwei großen Studien SOTI (The spinal osteoporosis therapeutic intervention) und TROPOS (Treatment of peripheral osteoporosis) erzielten Werten unterschieden [11, 12].

In der doppelblinden, Plazebo-kontrollierten MALEO-Studie (Male osteoporosis study) wurden 243 Männer mit Osteoporose im Verhältnis 2:1 mit Strontiumranelat 2 g/Tag oder Plazebo über zwei Jahre behandelt mit geplanter Hauptanalyse nach einem Jahr [13]. Primäre Endpunkte waren die Änderungen der Knochendichte nach einem Jahr an LWS und Oberschenkelhals im Vergleich zu den Phase-III-Studien für die postmenopausale Osteoporose. Die Knochendichte-Messungen erfolgten alle sechs Monate. Daneben wurden Serum-Strontiumspiegel und Knochenumbaumarker bestimmt und verschiedene Parameter der Lebensqualität (QoL) mit dem Qualiost-Fragebogen abgefragt. Dieser auf der Basis des SF-36 für die Osteoporose adaptierte Fragebogen umfasst insgesamt 23 Fragen, 10 mit physischen, 13 mit emotionalen Aspekten der Lebensqualität [14].

Der mittlere Anstieg der Knochendichte im ersten Jahr betrug an der LWS 5,3%, am Oberschenkelhals 2,9% (jeweils p<0,001). Der primäre Endpunkt wurde erreicht, indem sich diese mittleren Anstiegsraten nicht von denen der gleichen Messorte bei den PMO-Studien [11, 12] unterschieden. Zugleich wurden die entsprechenden Zunahmenraten der CASIMO-Studie bestätigt [10].

Der Knochenabbaumarker Serum-C-Telopeptid (sCTX) (berechnet als Differenz der adjustierten Mittelwerte) war nach einem Behandlungsjahr um 25,9% reduziert, der Formationsmarker knochenspezifische alkalische Phosphatase (bALP) war um 4,5% gestiegen. Damit war auch für Männer der Wirkungsmechanismus von Strontiumranelat und die für die Substanz typische Entkopplung von Ab- und Anbau bestätigt. Die Lebensqualität verbesserte sich für beide Gruppen, jedoch im Trend jeweils besser für die Strontiumranelat-Gruppe. Dabei war der Score für den Parameter „Nicht durch Schmerz gestörte Nachtruhe“ in der Strontiumranelat-Gruppe signifikant stärker gesenkt (p=0,016). Demnach war auch hier eine Bestätigung der positiven Wirkung auf Schmerzen, die die CASIMO-Studie bereits gezeigt hatte, zu sehen.

Aufgrund dieser Ergebnisse wurde Strontiumranelat am 27. Juni 2012 von der EU-Kommission für die Therapie der Osteoporose bei Männern mit erhöhtem Frakturrisiko zugelassen.

Neue unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden in der MALEO-Studie nicht beobachtet. Insbesondere ein leicht erhöhtes Thromboserisiko, wie in den Studien an Frauen dokumentiert, konnte in der MALEO-Studie nicht bestätigt werden. Dennoch sollte entsprechend dem Rote-Hand-Brief des Herstellers vom 4. April 2012 vorsichtshalber auch bei Männern mit eindeutigen thromboembolischen Vorerkrankungen Strontiumranelat nicht zur Osteoporose-Behandlung verordnet werden.

Die Zwei-Jahres-Ergebnisse sind kürzlich auf einem internationalen Kongress erstmals vorgestellt worden [14]. Die mittleren Knochendichtewerte waren weiter sehr deutlich gestiegen, an der LWS um 9,8%, am Oberschenkelhals um 3,3%. Die Entkoppelung der Umbaumarker blieb erhalten (CTX –29,7%; p<0,001; bALP +3,5% n.s.), der Score zur Lebensqualität war nach 24 Monaten in der Strontiumranelat-Gruppe versus Plazebo insgesamt signifikant stärker gesenkt (p=0,009). Die MALEO-Studie war statistisch nicht für den Endpunkt Frakturen geplant. Für die als unerwünschte Ereignisse dokumentierten inzidenten Frakturen zeigte sich jedoch ein positiver Trend zugunsten von Strontiumranelat für vertebrale Frakturen mit 5,8% vs. 7,8% und für nichtvertebrale Frakturen mit 3,5% vs. 4,6% jeweils im Vergleich zu Plazebo [15].

• Die Osteoporose des Mannes umfasst inzwischen etwa 20% unserer Patienten mit Osteoporosen in Klinik und Praxis. Die Diagnostik erfordert mehr Aufmerksamkeit, da bei rund 50% der Fälle sekundäre Osteoporosen mit einem oft sehr breit gefächerten, polyätiologischen Risikoprofil vorliegen.
• Neben der Basistherapie mit Calcium/Vitamin D waren bislang die drei Bisphosphonate Alendronsäure, Risedronsäure und Zoledronsäure sowie das osteoanabol wirksame Parathormonpeptid Teriparatid zur Behandlung für Männer mit Osteoporose zugelassen.
• Neu zugelassen für Männer ist jetzt die tägliche orale Therapie mit 2 g Strontiumranelat. Über die Dosierung einer begleitenden Basistherapie mit Calcium und Vitamin D ist individuell je nach Ernährungsgewohnheiten, Sonnenexposition und Laborparametern des Calcium-Phosphat-Stoffwechsels zu entscheiden.
• Die in der MALEO-Studie beobachteten durchschnittlichen Zunahmen der Knochendichte an der LWS von 5,3% im ersten und 9,8% im zweiten Therapiejahr sind vergleichbar mit den in den Studien zur postmenopausalen Osteoporose erzielten Werten und lassen entsprechende Effekte auf die Frakturrisikominderung erwarten.
• Die Neuzulassung von Strontiumranelat für Männer mit Osteoporose schließt eine wichtige Lücke im Therapiespektrum sowohl für die Primärtherapie von Männern als auch für das immer häufigere Vorkommen von etwa drei bis fünf Jahren „antiresorptiv austherapierten“ Männern, bei denen der Wechsel auf ein anderes Therapieprinzip angezeigt ist, da die weitere Verordnung antiresorptiver Substanzen die bekannten negativen Folgen haben könnte.

Der Autor berät und hält wissenschaftliche Vorträge für die Firmen Amgen, Leo-Pharma, Lilly, Madaus, MSD, Servier und Teva.

1. Häussler B, Gothe H, Göl D, Glaeske G, et al. BoneEVA-Studie. Dtsch Ärztebl 2006;103:2542–8.

2. Ringe JD. Osteoporose des Mannes. Dtsch Med Wochenschr 2003;128: 925–8.

3. Ringe JD. Osteoporosis in Men. In: Hosking D, Ringe J (Eds.). Treatment of metabolic bone disease. Management strategy and drug therapy. London: Martin Dunitz, 2000.

4. Ringe JD. Treatment of osteoporosis in men. Journal of Men’s Health & Gender 2007;4:326–33.

5. Ringe JD. Osteoporosis in men. Medicographia 2010;32:71–8.

6. Kanis JA, Bianchi G, Bilezikian JP, Kaufman J-M, et al. Towards a diagnostic and therapeutic consensus in male osteoporosis. Osteoporos Int 2011;22:2789–98.

7. Ringe JD, Doherty JG. Absolute risk reduction in osteoporosis: assessing treatment efficacy by number needed to treat. Rheumatol Int 2010;30:863–9.

8. Ringe JD. Strontium ranelate: an effective solution for diverse fracture risks. Osteoporos Int 2010;21(Suppl 2):S431–6.

9. Ringe JD. Retrospektive Studie zur Therapie der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose mit Strontiumranelat. Osteologie 2010;(Suppl 1):S38.

10. Ringe JD, Dorst A, Farahmand P. Efficacy of strontium ranelate on bone mineral density in men with osteoporosis. Arzneimittelforschung 2010;60:267–72.

11. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004;350:459–68.

12. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: TROPOS study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2816–22.

13. Kaufman J-M, Audran M, Bianchi G, Boonen S, et al. Strontium ranelate in the treatment of male osteoporosis. One year results of a placebo controlled study. Arthritis Rheum 2011;63(Suppl 10):abstract 1104.

14. Marquis P, Roux C, de la Loge C, Diaz Curiel M, et al. Strontium ranelate prevents quality of life impairment in postmenopausal women with established vertebral osteoporosis. Osteoporos Int 2008;19:503–10.

15. Kaufman JM, Audran M, Bianchi G, Boonen S, et al. Efficacy and safety of strontium ranelate in the treatment of male osteoporosis. Osteoporos Int 2010;(Suppl 1):abstract 1104.

Prof. Dr. med Johann D. Ringe, Direktor des Westdeutschen Osteoporose Zentrums (WOZ) an der Medizininschen Klinik 4, Klinikum Leverkusen gGmbH, Akad. Lehrkrankenhaus der Universität zu Köln, Am Gesundheitspark 11, 51375 Leverkusen, E-Mail: johann-diederich.ringe@klinikum-lev.de