Anti-PCSK9-Antikörper

Neues Therapieprinzip für LDL-Senkung


Simone Reisdorf, Erfurt

Wirksame Behandlungsoptionen zur Senkung des LDL-Cholesterols bei kardiovaskulären Risikopatienten werden dringender denn je benötigt. Ein neues Therapieprinzip ist die Hemmung des Proteins PCSK9 durch Antikörper wie Alirocumab. Damit werden LDL-Reduktionen bis etwa 75% des Ausgangswerts erreicht. Die Daten wurde im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) auf einem Symposium von Sanofi-Aventis vorgestellt.

Maximal die Hälfte bis zwei Drittel der Hochrisikopatienten in den Industrie- und Schwellenländern erreichen ihr Therapieziel bei der LDL-Senkung, ob es nun als absoluter Wert oder als prozentuale Verringerung definiert ist. Die Wirkung der CSE(Cholesterolsyntheseenzym)-Hemmer ist bei vielen Patienten ausgereizt, etwa bei familiärer Hypercholesterolämie, hohem Liproprotein(a) oder limitierender Unverträglichkeit.

Deshalb werden weitere Agenzien für eine wirksame kombinierte Therapie zur Lipidsenkung dringend benötigt. Eine derzeit intensiv erforschte neue Wirkstoffgruppe sind die Inhibitoren der Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9, kurz: Antikörper gegen PCSK9.

PCSK9 ausbremsen – LDL-Rezeptor erhalten

Das Protein PCSK9 ist direkt mit dem LDL-Rezeptor auf dem Hepatozyten verbunden. Nach Internalisierung des Rezeptors bewirkt es, dass er gemeinsam mit dem Cholesterol im Lysosom abgebaut wird. So wird die Rezeptorzahl auf der Zelle verringert, das zirkulierende LDL-Cholesterol steigt an.

Ist kein PCSK9 am Rezeptor verfügbar oder wird es therapeutisch inhibiert, so werden die LDL-Rezeptoren in der Zelle vom Cholesterol getrennt und „unversehrt“ zurück an die Membran transportiert. Sie müssen dann nicht ständig neu gebildet werden, das erhöht die Rezeptordichte und senkt somit den LDL-Spiegel im Plasma.

PCSK9 bindet aber auch direkt an das Plasma-LDL; es wird auf diese Weise bei hohen LDL-Spiegeln „beschäftigt“ und an der Rezeptorbindung gehindert. Das ganze komplexe Wechselspiel dient offenbar dem Feintuning des LDL-Stoffwechsels.

CSE-Hemmer und Fibrate steigern übrigens die Plasmakonzentration von PCSK9 – das kann den allmählichen Wirkverlust dieser Arzneimittel bei einigen Patienten erklären.

Neuer Wirkstoff – aus dem Labor bald in die Klinik?

Ein in der klinischen Prüfung bereits weit fortgeschrittener humaner monoklonaler Antikörper gegen PCSK9 ist Alirocumab (SAR236553/REGN727) von Sanofi und Regeneron. Es wird derzeit im ODYSSEY-Programm in 14 klinischen Phase-III-Studien untersucht. Sie betreffen unzureichend behandelte Patienten mit primärer bzw. familiärer Hypercholesterolämie oder erhöhtem kardiovaskulärem Risiko sowie Patienten mit CSE-Hemmer-Unverträglichkeit. Evaluiert werden sowohl die Monotherapie als auch Kombinationen mit anderen Lipidsenkern. Insgesamt ist der Einschluss von mehr als 23500 Teilnehmern in das Phase-III-Programm geplant. 18000 Patienten sollen allein schon an einer Studie zum kardiovaskulären Outcome teilnehmen.

Alirocumab in klinischen Studien überzeugend

Bereits abgeschlossen sind etliche Phase-II-Studien zu Alirocumab. So nahmen an einer Dosisfindungsstudie 183 Patienten teil, die trotz Atorvastatin-Behandlung (10, 20 oder 40 mg/Tag) nicht ihren LDL-Zielwert <100 mg/dl erreichten. Sie wurden in sechs Studienarmen auf die subkutane Zusatztherapie mit 50, 100 oder 150 mg Alirocumab alle zwei Wochen, 200 oder 300 mg Alirocumab alle vier Wochen oder Plazebo randomisiert. Der Wirkstoff wurde gut vertragen. Der Effekt war über alle untersuchten Dosierungen eine signifikante, anhaltende LDL-Cholesterolsenkung von im Mittel 40 bis 72%, mit einer offenbar gleichmäßigeren Wirkung bei zweiwöchentlicher Gabe [1].

In einer weiteren verblindeten Phase-II-Studie wurden bei insgesamt 92 Patienten, die mit 10 mg Atorvastatin nicht unter 100 mg/dl kamen, drei Strategien der Therapieeskalation verglichen: die Zugabe von 150 mg Alirocumab alle zwei Wochen, die Dosissteigerung von Atorvastatin auf 80 mg und die Kombination beider Maßnahmen. In den beiden Studienarmen mit Alirocumab wurde der LDL-Spiegel um 66,2% bzw. 73,2% verringert. Die Steigerung von Atorvastatin auf die achtfache Dosis in Monotherapie brachte lediglich eine LDL-Senkung um 17,3% [2].

Eine Dosisfindungsstudie bei 77 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterolämie, die mit CSE-Hemmer ± Ezetimib unzureichend therapiert waren, zeigte ähnliche Ergebnisse. Eine besonders gleichmäßige Senkung des LDL-Spiegels war hier mit zweiwöchentlicher Applikation von 150 mg Alirocumab zu erreichen. Neben dem LDL-Cholesterol reduzierte Alirocumab auch die übrigen Lipidparameter (außer HDL-Cholesterol). Die Therapie wurde wiederum sehr gut vertragen; Muskelbeschwerden kamen in jeder Gruppe – einschließlich der Kontrollgruppe – bei zwei von 15 oder 16 Patienten vor [3].

Auch in einer Phase-III-Studie zur Monotherapie von Alirocumab vs. Ezetimib schnitt der PCSK9-Hemmer gut ab: Alirocumab senkte in 24 Wochen bei Patienten mit primärer Hypercholesterolämie und moderatem kardiovaskulärem Risiko den LDL-Spiegel signifikant stärker (um 54,1% vs. 17,2%) und wurde allgemein gut vertragen [4].

Quelle

Prof. Dr. med. Ulrich Laufs, Homburg/Saar, Prof. Dr. med. Rainer Schulz, Gießen, Prof. Dr. med. Jürgen Schäfer, Marburg; Symposium „Monoklonale Antikörper zur Behandlung der Hypercholesterinämie: Ein faszinierender Ansatz“, veranstaltet von Sanofi-Aventis im Rahmen der 80. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK), Mannheim, 25. April 2014.

Literatur

1. McKenney JM, et al. Safety and efficacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy. J Am Coll Cardiol 2012;59:2344–53.

2. Roth EM, et al. Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in primary hypercholesterolemia. N Engl J Med 2012;367:1891–900.

3. Stein EA, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9, REGN727/SAR236553, to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet 2012;380:29–36.

4. Roth EM, et al. A 24-week study of alirocumab as monotherapy versus ezetimibe: the first phase 3 data of a proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor. ACC 2014, Poster # 1183/125.

Arzneimitteltherapie 2014; 32(07)