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36. Jahrgang Heft 12 Dezember 2018

Editorial
Dr. med. Peter Stiefelhagen, Starnberg
Neues ADA/EASD-Konsensus-Statement


Übersicht
Gerald Klose, Bremen
Primär-, Sekundär- und Tertiärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen

Risiko-basierte LDL-Cholesterol-wirksame Maßnahmen sind der Kern aktueller Leitlinien zur allgemeinen Hyperlipidämie-Behandlung und zur Senkung des kardiovaskulären Risikos. In der Primärprävention haben Lebensstilmaßnahmen einen besonderen Stellenwert. Sie gelten aber auch in der Sekundärprävention als unverzichtbarer Bestandteil lipidwirksamer Maßnahmen. Pharmakotherapeutisch stehen Statine zur LDL-C-Senkung an erster Stelle.

Spezielle Therapien der Hyperlipidämie sind bei primären Stoffwechselstörungen nötig, wenn für Patienten aufgrund einer lebenslangen Exposition mit atherogenen Lipoproteinen ein besonderes kardiovaskuläres Risiko besteht. Ein Beispiel ist die familiäre Hypercholesterinämie. Bei unzureichender LDL-C-Zielwerterreichung besteht ein residuales kardiovaskuläres Risiko. Positive Evidenz aus randomisierten klinischen Studien liegt für die Cholesterol-Resorptions- und für die PCSK9-Hemmung vor. Sind Hyperlipidämie-Manifestationen wie erhöhte Lp(a)- oder Triglycerid-Konzentrationen mit klinischen Komplikationen verbunden, sind senkende Maßnahmen angeraten. Hier liegen vor allem empirische Daten vor.

Des Weiteren wird in diesem Beitrag die Perspektive von in Entwicklung befindlichen Therapeutika zur LDL-C-Zielwerterreichung dargestellt.

Arzneimitteltherapie 2018;36:422–9.

Therapy of hyperlipidemia

The risk-based intensity of LDL-cholesterol lowering is at the core of current guidelines for general treatment of hyperlipidemia and lowering of cardiovascular risk. Lifestyle measures are of particular importance in primary prevention, but also in secondary prevention as an indispensable component of lipid-effective measures. Statins are first line treatment. Specialized therapy for hyperlipidemias involves measures of primary metabolic disorders characterized by a particular cardiovascular risk associated with lifetime exposure to atherogenic lipoproteins. This applies to familial hypercholesterolemia. Residual cardiovascular risk and inadequate LDL-C target achievement are background to further developments. Positive outcome evidence in randomized clinical trials is available for the principle of cholesterol absorption inhibition and PCSK9 inhibition. The treatment of elevated Lp(a) levels as well as triglyceride lowering measures are empirical and relevant when these hyperlipidemic manifestations are isolated associated with clinical complications. Perspectives of developing therapeutics are presented.

Key words: Hyperlipidemia, primary prevention, secondary prevention, statin, PCSK9 inhibition, antisense oligonucleotides, statin intolerance, familial chylomicronemia syndrome



Pharmakovigilanz
Thomas Meinertz und Claudia Eberhard-Metzger, Frankfurt a. M.
Fragen und Antworten

Etwa 40 % der Valsartan-haltigen Arzneimittel waren mit dem potenziell kanzerogenen Stoff N-Nitrosodimethylamin (NDMA) verunreinigt. Diese Arzneimittel sind heute nicht mehr verfügbar. Für andere Sartane erfolgt derzeit eine Überprüfung auf diese Verunreinigung.

Die NDMA-Verunreinigung entging den routinemäßigen Kontrollen. Entstanden war sie infolge eines durch den chinesischen Hersteller „Zhejiang Huahai Pharmaceutical“ geänderten Synthesewegs von Valsartan. Retrospektiv hätte man das Auftreten der Verunreinigung bei Kenntnis des neuen Synthesewegs vorhersagen können. Mit entsprechenden Analyseverfahren wäre die Verunreinigung nachweisbar gewesen (Gaschromatographie/Massenspektrometrie). Auf europäischer und auf nationaler Ebene hat man trotz Kenntnis des neuen Synthesewegs weder Verdacht geschöpft noch mit geeigneten Verfahren nach dem Auftreten der Verunreinigung gesucht.

Die NDMA-Mengen in den verunreinigten Chargen lagen in einer Größenordnung von 3,7 bis 22 Mikrogramm pro Tablette. Im Zigarettenrauch (20 Zigaretten pro Tag) findet sich NDMA in ähnlicher Größenordnung. Das kanzerogene Risiko Valsartan-haltiger Arzneimittel wird trotz langjähriger Einnahme derzeit von den nationalen und internationalen Behörden als gering eingeschätzt.

Wahrscheinlich viel bedeutsamer als das kanzerogene Risiko für den Einzelpatienten ist der psychologische Schaden, der durch diese Verunreinigung ausgelöst wurde. Das ohnehin nicht sehr große Vertrauen in die pharmazeutische Industrie und die entsprechenden Arzneimittelkontrollbehörden hat durch diese Affäre einen Tiefschlag erlitten. Dies wird sich auf die Bereitschaft der Patienten, Arzneimittel nach ärztlicher Verordnung einzunehmen, negativ auswirken. Die Konsequenz aus dieser Affäre muss sein, dass insbesondere die im Ausland hergestellten Arzneimittel dringlich einer kritischen Qualitätskontrolle durch die nationalen und europäischen Behörden unterzogen werden.

Arzneimitteltherapie 2018;36:432–5.

Contamination of valsartan containing drugs by a potentially cancerogenic compound: Questions and answers

About 40 % of the drugs containing valsartan have been impured by the potentially cancerogenic compound N-nitrosodimethylamin (NDMA). Meanwhile these drugs were withdrawn from the market. The investigation of impurities were extended to other sartane medicines. These impurities were neither detected by the European nor by the national authorities. They were most probably produced by a change of the synthesis procedure used in the Chinese manufactury company Zhejiang Huahai. This new mode of valsartan synthesis has been used here probably since 2012. In retrospective it seems possible to predict the occurrence of the impurity by an analysis of the new synthesis procedure of valsartan. The presence of NDMA could not be detected by routine analytic procedures. However, the impurity can be detected by more extended analytical procedures like gas chromatography and mass spectrometry. These procedures have neither been performed by the European nor by the National authorities. Contaminated valsartan contained only small amounts of NDMA (e. g. 3.7–22 µg per tablet). Similar amounts are inhaled by smoking about 20 cigarettes per day. The risk of cancer due to this impurity was estimated by the authorities to be low. More important seems the psychological problem for the patients. Patients usually don’t trust very much to the practice of pharmaceutical companies and to the drugs they produce. As the consequence many of the patients are reluctant to use drugs prescribed by doctors. The valsartan disaster may reinforce these feelings of patients. There is no doubt that the import of drugs produced in non-European countries must be controlled more strictly on a European and on a national basis.

Key words: valsartan, nitrosodimethylamin, cancerogenesis, drug safety



Neue Arzneimittel in der Diskussion
Matthias Desch, Kogl
Stammzellen zur Therapie komplexer, perianaler Fisteln

Seit März 2018 ist mit Darvadstrocel erstmals eine stammzellbasierte Behandlung komplexer, perianaler Fisteln bei Patienten mit Morbus Crohn zugelassen. Die neue Therapie erweitert die Möglichkeiten, diese gefürchtete und schwer zu behandelnde Komplikation der Grunderkrankung in den Griff zu bekommen.

Arzneimitteltherapie 2018;36:436–41.

Darvadstrocel – Stem cells for treatment of complex perianal fistulas

30 % to 40 % of patients with Crohn‘s disease develop perianal fistulas which are difficult to treat. The complications and symptoms of perianal fistuals are debilitating and impair patients’ quality of life. Beside antibiotics, immunomodulators and biologicals, Darvadstrocel (Alsofisel®, Cx601) is a new, stem cell based therapeutic option to treat perianal fistulas in patients with non- oder moderate active luminal Crohn‘s disease when conventional or biological therapies failed. Studies prove short and longtime efficacy and safety of the local administered expanded adipose tissue derived stem cells. This lead to the approval of the new therapeutic option in Europe to raise patients’ hope to achieve a better quality of life.

Key words: perianal fistula, Crohn’s disease, CD, darvadstrocel, alofisel, Cx601



Markus Casper und Frank Lammert, Homburg
Aus Expertensicht


Referiert & Kommentiert: Aus Forschung und Entwicklung
Dr. Miriam Sonnet, Rheinstetten
Talazoparib: ein neuer, effektiver PARP-Inhibitor bei BRCA-mutiertem Brustkrebs

Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs und einer BRCA-Keimbahnmutation können möglicherweise von einer weiteren Therapieoption profitieren. Der PARP-Inhibitor Talazoparib war in einer Phase-III-Studie einer Standardchemotherapie hinsichtlich verschiedener Endpunkte überlegen.



Referiert & Kommentiert: Therapiehinweise
Dr. Miriam Sonnet, Rheinstetten
Cannabis und Cannabinoide: nicht effizient genug?

Ob Cannabinoide Patienten mit chronischen, nichttumorbedingten Schmerzen tatsächlich helfen, wurde bisher noch nicht umfassend untersucht. Ein neues Review sollte nun Klarheit schaffen. Es liefert Daten, die die Wirksamkeit hinsichtlich einer Schmerzreduktion zwar bestätigen – die Evidenz ist allerdings immer noch gering.



Solvejg Langer, Stuttgart
Schützt hochdosierte Folsäure vor Präeklampsie?

Hypertensive Erkrankungen in der Schwangerschaft und insbesondere die Präeklampsie sind in Europa eine der Hauptursachen für maternale Todesfälle. Eine Strategie zur Prävention ist die hochdosierte Gabe von Folsäure, die sich jetzt aber in einer Studie als uneffektiv erwiesen hat.



Referiert & Kommentiert: Kongresse, Symposien, Konferenzen
Sabine M. Rüdesheim, Frechen
Antikoagulation mit Tinzaparin bei Intensiv- und Karzinompatienten vorteilhaft

Bei der stationären Patientenversorgung treten häufig venöse Thromboembolien (VTE) auf. Diesen schwerwiegenden Komplikationen ist mit der risikoadaptierten Wahl einer VTE-Prophylaxe zu begegnen. Leitliniengerecht erfolgt sie mit Tinzaparin, so Experten bei einem von der Firma Leo Pharma im Rahmen der 47. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Angiologie – Gesellschaft für Gefäßmedizin e. V. (DGA) veranstalteten Satellitensymposium.



Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Verlängerte Thromboseprophylaxe mit Rivaroxaban nach Hospitalisierung ohne Wirkung

Bei aus dem Krankenhaus entlassenen internistischen Patienten, die zur Thromboseprophylaxe über weitere 45 Tage mit Rivaroxaban behandelt wurden, traten nicht weniger primäre Endpunktereignisse – symptomatische venöse Thromboembolien (VTE) oder VTE-bedingte Todesfälle – auf als unter Placebo. Das ergab die randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie MARINER, deren Ergebnisse beim Jahreskongress 2018 der European Society of Cardiology (ESC) in der Hotline-Session vorgestellt und parallel im New England Journal of Medicine publiziert wurden.



Notizen
Bettina Christine Martini, Legau


Pressekonferenz
Dr. Maja M. Christ, Stuttgart
Liposomales Cytarabin/Daunorubicin: neues Chemotherapeutikum nach vielen Jahren

Für Erwachsene mit bestimmten Formen der Hochrisiko-AML steht seit Kurzem ein neues Chemotherapeutikum zur Verfügung: eine liposomale Formulierung von Cytarabin und Daunorubicin. Die Studienergebnisse wurden im Rahmen eines Launch-Pressegesprächs im September 2018 in Frankfurt vorgestellt.



Dr. Petra Jungmayr, Esslingen
Midostaurin bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose

Mit Midostaurin steht seit September 2017 für Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose eine neue Therapieoption zur Verfügung. In der Zulassungsstudie führte Midostaurin als Monotherapie zu Ansprechraten von rund 60 % und bei der Mehrzahl der Patienten zu einer Rückbildung belastender Symptome. In einer von Novartis veranstalteten Pressekonferenz anlässlich der Jahrestagung 2018 der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) wurden Charakteristika der Erkrankung und Studienergebnisse vorgestellt.



Dr. med. Peter Stiefelhagen, Starnberg
Januskinase-Hemmung mit Tofacitinib ist ein neues Wirkprinzip

Die Hemmung der Januskinase (JAK) mit Tofacitinib ist ein neues, vielversprechendes Therapiekonzept bei der Colitis ulcerosa, das wesentliche Vorteile verspricht, darunter die orale Verfügbarkeit und eine dauerhaft anhaltende Wirkung. Die Studiendaten wurden im Rahmen eines von der Firma Pfizer veranstalteten Pressegesprächs vorgestellt.



Dr. Maren Mundt, Duingen
Gezielte aTTP-Therapie: Weniger Patienten mit krankheitsassoziierten Ereignissen

Patienten mit der Autoimmunerkrankung erworbene thrombotisch-thrombozytopenische Purpura werden täglich mit Plasmapherese behandelt, um zu verhindern, dass sich Mikrothromben bilden. Eine zusätzliche kausale Therapie mit dem Nanobody Caplacizumab kann verhindern, dass Thrombozyten an Multimere des von-Willebrand-Faktors binden. Caplacizumab besetzt dessen Bindestelle für Thrombozyten und verhindert so die Bildung von Thromben.