Multiple Sklerose

Anhaltende Schubreduktion mit Glatiramer


Dr. Heike Oberpichler-Schwenk

Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose haben bei Dauerbehandlung mit Glatiramer (Copaxone®) nur noch einen Erkrankungsschub in fünf bis sechs Jahren. Für die Wirkung von Glatiramer ist nach derzeitiger Vorstellung vor allem eine Umstimmung spezifischer T-Helferzellen vom Th1-Typ zum antiinflammatorischen Th2-Typ ausschlaggebend.

Die multiple Sklerose wird als entzündliche Autoimmunerkrankung des ZNS verstanden, bei der sich das Immunsystem gegen Bestandteile der Myelinscheide wendet. Nach jüngeren Erkenntnissen kommt es dabei bereits früh zur Schädigung von Axonen. Bislang wurde der Axonverlust als eine spätere Erscheinung angesehen, während für die Symptome in der Frühphase mit häufigen Entzündungen vor allem die – zunächst reversible – Schädigung der Myelinscheide verantwortlich gemacht wurde. Da eine Erholung geschädigter Axone nur in der Frühphase der Erkrankung möglich ist, sollte eine Behandlung zu ihrem Schutz bereits möglichst früh beginnen.

Autoimmunreaktion modulieren

Die Therapie der multiplen Sklerose zielt bislang darauf, die entzündliche Autoimmunreaktion zu unterdrücken. Inzwischen gibt es allerdings experimentelle Hinweise, dass die Entzündung auch Voraussetzung für neuroprotektive Reaktionen sein kann, beispielsweise für eine vermehrte Freisetzung von neurotrophen Faktoren.

Glatiramer greift auf verschiedene Weise in die Autoimmunreaktion ein, wobei die ursprüngliche Vorstellung, dass es das Autoantigen aus seiner Bindung an immunologisch relevante Bindungsstellen verdrängt, inzwischen verlassen wurde. Glatiramer induziert nach der subkutanen Gabe in der Peripherie Glatiramer-spezifische T-Zellen. Diese aktivierten T-Zellen durchdringen die Blut-Hirn-Schranke und werden hier erneut aktiviert, indem sie mit autoimmunogenen Myelinbestandteilen interagieren. Während der ersten Wochen der Behandlung findet eine Verschiebung im Zytokin-Sekretionsmuster der Glatiramer-spezifischen T-Helferzellen statt: Werden anfänglich vor allem Th1-typische, proinflammatorische Zytokine
wie Interferon (IFN) gamma und Interleukin (IL) 2 gebildet, so sind es später hauptsächlich Th2-typische, antiinflammatorische Zytokine wie IL-4, IL-5,
IL-10 und TGFβ (transforming growth factor). Diese Zytokine unterdrücken im Sinne eines „Bystander-Suppressionseffekts“ entzündliche Reaktionen pathogener T-Zellen. Der Th1/Th2-Shift bleibt auch bei Langzeitbehandlung mit Glatiramer bestehen.

Die Glatiramer-spezifischen Th2-Zellen können überdies nach Reaktivierung im Hirngewebe neurotrophe Faktoren wie BDNF (brain-derived neurotrophic factor) bilden und könnten dadurch im Bereich von MS-Läsionen protektiv wirken. BDNF-Rezeptoren wurden auf Neuronen und auf reaktiven Astrozyten in MS-Läsionen nachgewiesen.

Glatiramer induziert zwar auch Glatiramer-spezifische Antikörper, die aber seine Wirkung nicht neutralisieren.

Langfristige Schubreduktion

Glatirameracetat ist in Deutschland seit November 2001 zum Einsatz bei schubförmig remittierender multipler Sklerose auf dem Markt. In den USA ist es bereits seit 1996 zugelassen. Inzwischen liegen Daten einer achtjährigen Studie vor. Im Anschluss an eine zweieinhalbjährige Plazebo-kontrollierte Doppelblindstudie mit 251 Patienten nahmen 208 Patienten an einer offenen Glatiramer-Behandlung mit halbjährlichen Kontrollen teil. Nach insgesamt acht Jahren betrug die jährliche Schubrate

  • 0,23 für die Patientengruppe, die in der Doppelblindphase Plazebo erhalten hatte
  • 0,16 für die Patientengruppe, die bereits in der Doppelblindphase Glatiramer erhalten hatte


Unter der Glatiramer-Behandlung trat also im Durchschnitt nur noch alle fünf bis sechs Jahre ein Erkrankungsschub auf. Vor Studienbeginn hatte die jährliche Schubrate 1,45 bzw. 1,49 betragen. Die in der Doppelblindphase mit Plazebo behandelte Gruppe konnte allerdings die dort erfahrene Verschlechterung des EDSS-Scores (extended disability status scale) durch die anschließende, offene Glatiramer-Behandlung nicht wettmachen. Nach acht Jahren hatte sich bei 49,5 % der Patienten der EDSS-Score um mindestens einen Punkt verschlechtert, in der durchgehend mit Glatiramer behandelten Gruppe nur bei 34,7 %.

Weniger neue Läsionen

Der Einfluss von Glatiramer auf die Entwicklung von Hirngewebsläsionen bei schubförmig remittierender multipler Sklerose wurde in einer randomisierten, Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie an 29 Zentren in Europa und Kanada untersucht. Patienten mit mindestens einem Schub in den letzten zwei Jahren und mindestens einem aktiven Herd im Kernspintomogramm (Magnetresonanztomogramm, MRT) erhielten neun Monate lang doppelblind 20 mg/Tag Glatiramer subkutan (n = 119) oder Plazebo (n = 120). MRT-Kontrollen wurden monatlich durchgeführt. Bis zum Ende der Doppelblindphase waren gemäß Gadolinium-T1-gewichtetem MRT bei den Teilnehmern der Plazebo-Gruppe durchschnittlich 36,8 aktive Herde aufgetreten, in der Glatiramer-Gruppe nur 26,0 (–29 %, p < 0,003). Statistische Signifikanz wurde erstmals nach sechs Monaten erreicht. Die klinische Schubrate wurde durch Glatiramer um 33 % verringert.

Weiterhin wurde untersucht, wie sich neue Läsionen im weiteren Verlauf entwickelten. Dazu beurteilten verblindete Untersucher Kernspintomogramme daraufhin, ob an Stellen mit frischen Läsionen in den Folgemonaten so genannte „schwarze Löcher“ auftraten. Dies sind Hypointensitäten im kontrastmittelfreien T1-gewichteten MRT, die in der akuten, entzündlichen Phase ein Ödem, in der chronischen Phase aber einen Axonverlust signalisieren. Für 275 neu aufgetretene Läsionen (140 in der Plazebo-Gruppe, 135 in der Glatiramer-Gruppe) lagen MRT-Daten nach acht Monaten vor. Aus ihnen hatten sich in der Plazebo-Gruppe zu 31,4 %, in der Glatiramer-Gruppe nur zu 15,6 % „schwarze Löcher“ entwickelt (p = 0,002). Dies spricht dafür, dass Glatiramer nach einem Entzündungsschub die Regeneration der betroffenen Axone ermöglicht und so den irreversiblen Axonverlust verhindert.


Quellen

Prof. Dr. Hans-Peter Hartung, Düsseldorf, Priv.-Doz. Dr. Michael Sailer, Magdeburg, Dr. Tjalf Ziemssen, Martinsried/Dresden, Fachpressegespräch „Copaxone®: First-Line bei multipler Sklerose“ und Satellitensymposium „Copaxone® – Entzündungshemmung und Neuroprotektion zugleich?“, veranstaltet von Teva Pharma und Aventis Pharma Deutschland im Rahmen der 75. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, Mannheim, 25. September 2002.

Filippi M, et al. Glatiramer acetate reduces the proportion of new MS lesions evolving into „black holes“. Neurology 2001;57:731-3.

Johnson KP, et al. Results of the long-term (8-year) prospective, open label trial of glatiramer acetate for relapsing multiple sclerosis [Poster]. 12th Meeting of the European Neurological Society, Berlin, 22. bis 26. Juni 2002.


Literaturhinweis

Pöhlau D, et al. Glatirameracetat (Copolymer-1) zur Behandlung der multiplen Sklerose. Arzneimitteltherapie 2000;18:229-34.

Glatiramer

Glatiramer ist ein Polypeptid (rel. Molekülmasse 5 000 bis 9 000) aus l-Glutaminsäure, l-Alanin, l-Tyrosin und l-Lysin in einem molaren Verhältnis, das ungefähr dem in Myelin entspricht. Entwickelt wurde es im Zusammenhang mit einem Tiermodell für multiple Sklerose, der experimentellen Autoimmunenzephalitis (EAE), die bei Mäusen mit myelinbasischem Protein (MBP) ausgelöst wird und durch Glatiramer verhindert werden kann. Inzwischen weiß man, dass auch andere Myelinproteine, zum Beispiel das Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG), eine EAE verursachen können, gegen die Glatiramer ebenfalls schützt.

Arzneimitteltherapie 2003; 21(01)