Radioiodtherapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms

Arzneimitteltherapie 2003;21:39-47.

Das Schilddrüsenkarzinom ist zwar der häufigste von endokrinen Drüsen ausgehende maligne Tumor, aber mit einem Anteil von etwa 1 % an allen bösartigen Geschwulsten insgesamt eher selten [25, 27, 35]. In Deutschland ist nach dem Saarländischen Krebsregister und eigenen Untersuchungen in Unterfranken von einer Inzidenz von 20 bis 30 Neuerkrankungen pro Million Einwohner und Jahr auszugehen [27]. Dabei ist Schilddrüsenkrebs bei Frauen etwa doppelt so häufig wie bei Männern; die Inzidenz steigt mit zunehmendem Lebensalter deutlich. Sie liegt bei Männern unter 65 Jahren bei 20/Mio./Jahr, bei Männern über 65 bei 71/Mio./Jahr. Die entsprechenden Häufigkeiten für Frauen betragen unter 65 Jahre: 60/Mio./Jahr und über 65 Jahre 94/Mio./Jahr.

Bei den Schilddrüsenkarzinomen unterscheidet man zwischen

• papillären und follikulären Karzinomen, die von den eigentlichen Schilddrüsenzellen ausgehen und häufig als differenzierte Tumoren zusammengefasst werden,
• undifferenzierten anaplastischen Kar-
  zinomen und
• medullären Karzinomen, die von parafollikulären C-Zellen ausgehen.

Der Anteil der differenzierten Karzinome überwiegt deutlich, unter diesen ist das papilläre Karzinom am häufigsten. Nach Hoelzer et al. [14] hatten im Jahr 1996 in Deutschland diagnostizierte Schilddrüsenkarzinome folgende Häufigkeitsverteilung der histologischen Typen: Papilläre Karzinome 66 %, follikuläre Karzinome 27 %, medulläre Karzinome 3 % und anaplastische Karzinome 4 %.

Ungefähr ein Viertel bis ein Drittel der seltenen medullären Karzinome tritt familiär gehäuft auf und wird autosomal dominant mit nahezu hundertprozentiger Penetranz vererbt [15]. Die Ursache ist eine Mutation des RET-Protoonkogens auf Chromosom 10. Etwa die Hälfte der Patienten mit der familiären Form des
C-Zell-Karzinoms entwickeln zusätzlich Phäochromozytome im Rahmen der multiplen endokrinen Adenomatose.

Papilläre und follikuläre Schilddrüsenkarzinome treten im Allgemeinen sporadisch auf, aber familiäre Formen
werden in etwa 2 bis 6 % der Fälle beschrieben [18]. Sie kommen gelegentlich assoziiert mit anderen Tumoren vor (familiäre adenomatöse Polyposis, Cowden-Disease).

Als einziger gesicherter ursächlicher Faktor für die Entstehung eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms muss die Einwirkung ionisierender Strahlung – speziell in der Kindheit – gelten [30, 31]. Dabei kann sowohl eine externe Strahlenexposition (z. B. im Rahmen einer Strahlentherapie), wie auch eine interne Exposition (z. B. nach der Reaktorkatastrophe von Tschernobyl) mit einer Latenz von 5 bis 30 Jahren zu einem gehäuften Auftreten von Schilddrüsenkrebs führen. Das Risiko ist bei Exposition im Alter unter 5 Jahren am höchsten und im Erwachsenenalter zu vernachlässigen. Dies zeigte insbesondere der fulminante Anstieg der Inzidenz des Schilddrüsenkarzinoms bei Kindern unter 15 Jahren in Gebieten Weißrusslands und der Ukraine, die von der Reaktorkatastrophe von Tschernobyl betroffen waren [29].

Als ursächlicher Faktor für die Entstehung und das Auftreten bestimmter Typen des Schilddrüsenkarzinoms wird seit Jahren die Iodversorgung diskutiert [11, 12]. So überwiegen mit zunehmender Iodaufnahme papilläre Karzinome die etwas aggressiveren follikulären Karzinome; auch der in den letzten Jahrzehnten beobachtete Rückgang der anaplastischen Karzinome wird teilweise auf eine verbesserte Iodversorgung zurückgeführt [27]. Abbildung 1 macht deutlich, wie die prozentuale Häufigkeit der papillären Schilddrüsenkarzinome im Einzugsgebiet des Universitätsklinikums Würzburg von 1981 bis 1995 zugenommen hat. Parallel dazu nahm die Häufigkeit der follikulären Karzinome deutlich ab. Eine Abnahme der Häufigkeit der prognostisch extrem ungünstigen anaplastischen Karzinome war parallel zu der sich verbessernden Iodversorgung ebenfalls nachweisbar [27]. Insgesamt scheint jedoch kein Zusammenhang zwischen der Schilddrüsenkarzinom-Inzidenz und der Iodversorgung zu bestehen.

Die Behandlung des Schilddrüsenkarzinoms bedarf einer besonders interdisziplinären Abstimmung zwischen Chirurgen, Nuklearmedizinern, Strahlentherapeuten und Internisten [22]. Die Primärtherapie ist immer chirurgisch, wobei bei papillären und follikulären Karzinomen die totale Thyreoidektomie der Regeleingriff ist (Abb. 2). Nur bei unifokalen papillären Schilddrüsenkarzinomen im Stadium pT1N0M0 wird die Hemithyreoidektomie oder Lobektomie wegen der sehr guten Prognose des Tumors als ausreichend betrachtet. Dies gilt insbesondere für papilläre Mikrokarzinome, die zufällig im Rahmen einer aus anderer Indikation erfolgten Strumaresektion entdeckt wurden. In allen anderen Fällen schließt sich an die Thyreoidektomie eine Radioiodtherapie an.

Bei der Radioiodtherapie wird radioaktives 131I systemisch – in der Regel oral als Kapsel – in Form von Natriumiodid verabreicht. Die Betastrahlung des 131I (physikalische Halbwertszeit 8 Tage) ist für rund 95 % des therapeutischen Effekts am Schilddrüsen- und Tumorgewebe verantwortlich; für diagnostische Zwecke kann die begleitende Gammastrahlung (360 Kiloelektronenvolt [keV]) genutzt werden.

Radioiod wird wie stabiles Iod aus der Nahrung durch den Natriumiodsymporter normaler Thyreozyten aus der Blutbahn aufgenommen sowie von Zellen differenzierter papillärer und follikulärer Schilddrüsenkarzinome [4]. Der Zeitpunkt und die Höhe des Speichermaximums hängen von der Iodversorgung und nach Schilddrüsenoperation von der Größe des Schilddrüsenrests sowie der TSH-Stimulation ab. Eine normal große Schilddrüse speichert bei euthyreoter Stoffwechsellage maximal etwa 30 % der verabreichten Aktivität von 131I; bei Iodmangel kann das Speichermaximum auch bei normaler Schilddrüsenfunktion etwa doppelt so hoch liegen. Ein 24-Stunden-Uptake von 131I nach Operation von über 20 % deutet unter Berücksichtigung der in Deutschland bei Erwachsenen nicht optimalen Iodversorgung darauf hin, dass grob geschätzt ein Drittel des Volumens der normalen Schilddrüse (6 bis 8 g) verblieben ist.

Die Betastrahlung des 131I mit einer maximalen Reichweite im Gewebe von etwa 2 mm in der Größenordnung von einigen Gigabecquerel (GBq) verursacht bei Verwendung der beim Schilddrüsenkarzinom üblichen hohen therapeutischen Aktivitäten eine beabsichtigte „Strahlen-Thyreoiditis“, die meist schmerzlos verläuft. Sie führt zu Apoptose und Nekrose von Thyreozyten und Zellen differenzierter Schilddrüsenkarzinome. Der Prozess läuft nicht schlagartig ab: Bis zum vollen Wirkungseintritt der Radioiodbehandlung vergehen in der Regel 4 bis 6 Wochen, unter Umständen auch bis zu 3 Monate. 131I emittiert gleichzeitig eine Gammastrahlung, die mit ihrer mittleren Reichweite von 6,3 cm die Weichteile leicht durchdringt und deshalb für die Dosimetrie und die Ganzkörperszintigraphie nach der Therapie genutzt werden kann.

Nach den interdisziplinär erarbeiteten Leitlinien zur Radioiodtherapie beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom [7, 16] ist die Radioiodbehandlung indiziert bei allen differenzierten papillären und follikulären Schilddrüsenkarzinomen mit Ausnahme zufällig entdeckter papillärer Mikrokarzinome des Stadiums pT1aN0M0 [1]. Von den parafollikulären C-Zellen ausgehende medulläre Schilddrüsenkarzinome und
undifferenzierte anaplastische Karzinome speichern kein Radioiod und sind deswegen dieser Therapieform nicht
zugänglich. Onkozytär differenzierte Schilddrüsenkarzinome stellen eine Sonderform der papillären und follikulären Schilddrüsenmalignome dar; bei vollständig aus Onkozyten aufgebauten Schilddrüsenkarzinomen muss davon ausgegangen werden, dass die Radioiodtherapie ebenfalls nicht wirksam ist [27].

Einzige absolute Kontraindikation für die Radioiodtherapie ist die Schwangerschaft. Bei Stillenden wäre nach einer
Radioiodtherapie das Abstillen erforderlich. Bei Kindern und Jugendlichen mit in dieser Altersgruppe nicht selten pulmonal metastasierenden papillären Schilddrüsenkarzinomen ist die Radioiodtherapie ebenfalls indiziert [27].

Nach der Thyreoidektomie mit möglichst vollständiger Entfernung des Tumors und der umgebenden gesunden Schilddrüse folgt eine Radioiodtherapie als so genannte Ablationstherapie, um verbliebenes Restschilddrüsengewebe zu entfernen. Das nach der Ablationstherapie obligate Ganzkörperszintigramm wird zum endgültigen Staging eingesetzt; nicht selten werden Lymphknoten- oder Fernmetastasen papillärer oder follikulärer Schilddrüsenkarzinome erst zu diesem Zeitpunkt diagnostiziert [24, 34].

Bei Patienten mit Tumorrestgewebe, Lokalrezidiven, Lymphknoten- oder Fernmetastasen sowie inoperablen oder nicht vollständig operablen Tumoren wird die Radioiodtherapie mit kurativer oder palliativer Absicht durchgeführt. Die Indikation zur Radioiodtherapie ist hier
allerdings nur gegeben, wenn eine operative Tumorbeseitigung beziehungsweise -verkleinerung nicht möglich ist und eine Radioiod-Speicherung vorliegt. Die Ergebnisse der Radioiodtherapie sind umso besser, je geringer die Tumormasse ist [35].

Die Ablationstherapie wird üblicherweise etwa 4 Wochen nach der totalen oder fast totalen Thyreoidektomie durchgeführt. Zu diesem Zeitpunkt besteht in der Regel bereits eine klinisch manifeste Hypothyreose mit TSH-Spiegeln > 30 mU/l, die als obligat für die Radioiodtherapie zu betrachten sind [36]. Die ansonsten nach Operation benigner Strumen übliche Rezidivprophylaxe mit Levothyroxin darf beim Schilddrüsenkarzinom erst nach der Radioiodtherapie begonnen werden; auch Iod-haltige Medikamente und Röntgenkontrastmittel sind kontraindiziert.

Erforderliche Folgetherapien in kurativer oder palliativer Absicht werden üblicherweise in Abständen von 4 bis 6 Monaten durchgeführt, wobei zwischen den Therapiekursen eine Levothyroxin-Substitution vorgenommen wird. Diese muss 4 Wochen vor der Radioiodtherapie wieder abgesetzt werden. Bei jeder Folgetherapie sollte geprüft werden, ob die eventuell verbliebenen Tumormassen nicht durch eine erneute Operation verkleinert werden können.

Zur Erzielung einer ausreichenden TSH-Stimulation muss eine eventuelle Schilddrüsenhormon-Substitution abgesetzt werden (4 Wochen Karenz von Levothyroxin, 2 Wochen von Liothyronin).

Bei einer so differenzierten Behandlungsform wie der Radioiodtherapie muss die histopathologische Klassifizierung nach WHO [13] und die Stadieneinteilung nach UICC 1997 (Union
Internationale Contre le Cancer) vorliegen.

Vor der Ablationstherapie wird üblicherweise eine Sonographie des Halsbereichs zur Abschätzung der Größe des Schilddrüsenrests durchgeführt. Unmittelbar nach der Operation ist die Sonographie wegen Ödemen, Hämatomen und der Gewebsregeneration häufig schwer zu beurteilen. Zur Abschätzung der Größe des Schilddrüsenrests wird deswegen ein Radioiodtest mit maximal 20 MBq 131I empfohlen. Höhere Aktivitäten können zu „Stunning“ [6], das heißt zur Behinderung der Speicherung nachfolgend verabreichter therapeutischer Aktivitäten von Radioiod führen. Zeigt sich bei der 131I-Uptake-Messung nach 24 Stunden, dass die Speicherung bei mehr als 20 % liegt, sollte eine Reoperation wegen des dann anzunehmenden relativ großen Schilddrüsenrests diskutiert werden. Die Szintigraphie der Halsregion dient zur Lokalisation des Restgewebes sowie zum Nachweis von eventuell vorhandenen regionalen Lymphknotenmetastasen.

Zur Untersuchung vor einer Radioiodtherapie gehört auch die sorgfältige Erhebung der Anamnese. Außer den vererbbaren, nicht der Radioiodtherapie zugänglichen medullären Schilddrüsenkarzinomen treten auch papilläre oder follikuläre Karzinome gelegentlich in familiärer Häufung auf [18]. Wesentlicher Bestandteil der Anamneseerhebung ist die Erfassung der Medikation und damit die Fahndung nach Iod und iodhaltigen Medikamenten beziehungsweise Röntgenkontrastmitteln.

Bei der klinischen Untersuchung ist auf das Vorliegen einer nach Thyreoidektomie nicht seltenen Rekurrensparese sowie eines Horner-Syndrom oder eines Zwerchfellhochstands als Zeichen seltenerer Nervenschädigungen zu achten. Des Weiteren müssen Hinweise auf eine parathyreoprive Tetanie (Parästhesien, Krämpfe, Chvostek-Zeichen) beachtet werden.

Die obligaten Laboruntersuchungen vor Radioiodtherapie umfassen TSH, Thyreoglobulin, Blutbild, Iodausscheidung im Urin sowie – zumindest einmal postoperativ zum Ausschluss eines Hypoparathyreoidismus – das Serum-Calcium.

Die Vorbereitungen zu einer in kurativer oder palliativer Absicht indizierten Folgetherapie gestalten sich ähnlich wie bei der ersten Ablationstherapie. Allerdings wird vor den Folgetherapien in der Regel kein Radioiodtest mit quantitativer Bestimmung des Uptakes, sondern eine Ganzkörperszintigraphie zur Beurteilung des Erfolgs der vorangegangenen Radioiodtherapie durchgeführt. Nach allerdings bisher nicht abgeschlossenen Diskussionen um das Stunning im Rahmen dieser diagnostischen Maßnahme sollten die Aktivitäten von 131I möglichst niedrig gewählt werden [6]. Alternativ wird vorgeschlagen, statt 131I den reinen Gammastrahler 123I zu verwenden oder sogar ganz auf die prätherapeutische Ganzkörperszintigraphie zu verzichten. In diesem Falle orientiert man sich üblicherweise am Serum-Thyreoglobulin in Hypothyreose. Falls dieses messbar ist, ist eine Radioiodtherapie auch ohne vorherige Ganzkörperszintigraphie indiziert, da von der Existenz von Schilddrüsen- beziehungsweise Tumor-Restgewebe oder Metastasen auszugehen ist [34]. Bei fehlender Radioiodspeicherung können alternative szintigraphische Verfahren (18F-FDG-PET oder 99mTc-MIBI-SPECT) zur Tumorlokalisation eingesetzt werden. Mit Bildgebung nachweisbare verdächtige Läsionen sollten möglichst bioptisch geklärt werden. Die Computertomographie (ohne Kontrastmittel!) dient zur Verlaufsbeobachtung von Tumormanifestationen und Metastasen. Nach hoch dosierter Radioiodtherapie wegen Lungenmetastasen ist die hochauflösende Computertomographie zusammen mit der Lungenfunktionsdiagnostik zum Ausschluss einer strahlenbedingten Fibrose indiziert.

Heute besteht die Möglichkeit, eine ausreichende TSH-Stimulation zur Vorbereitung auf die Radioiodtherapie auch exogen durch intramuskuläre Injektion von rekombinantem humanem TSH unter fortgesetzter Schilddrüsenhormon-Medikation zu erzielen [20]. Die Effektivität dieses Verfahrens ist für die Nachsorgediagnostik des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms ausreichend belegt [21]. Für die Vorbereitung der Radioiodtherapie ist rekombinantes humanes TSH bisher noch nicht zugelassen, sodass die Anwendung derzeit nur im Rahmen von Heilversuchen möglich ist [20].

Bei einigen Patienten mit progressiven Verläufen des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms kommt es im Verlauf der dann wiederholt erforderlichen Radioiodtherapien im Rahmen einer Enddifferenzierung der Tumorzellen zu einer Abnahme der Speicherung von Radioiod im Tumorgewebe. Es konnte in vitro und in vivo gezeigt werden, dass die Gabe von Vitamin-A-Säure (Retinsäure) in der Dosierung von 1 bis 2 mg/kg Körpergewicht über 6 bis 8 Wochen vor der Verabreichung der therapeutischen Aktivität zu einer Redifferenzierung und damit zu einer erneuten Radioiodspeicherung führen kann [19]. Die Effektivität dieser Maßnahme zur Vorbereitung auf eine Radioiodtherapie muss jedoch noch im Rahmen größer angelegter, prospektiver Studien bewiesen werden.

Vor der ersten Radioiodtherapie ist der Patient über das Behandlungskonzept aufzuklären (Ablationstherapie, Folgetherapien, Kontrollen mit Ganzkörperszintigraphie und Thyreoglobulin sowie zwischenzeitliche LevothyroxinSubstitution). Im Aufklärungsgespräch ist auf die Besonderheiten der Radioiodbehandlung unter stationären Strahlenschutzbedingungen einzugehen, mit einem Aufenthalt im Kontrollbereich von üblicherweise 2 bis 5 Tagen, in Einzelfällen aber auch länger (bis zu 10 Tagen).

Inhalt des Aufklärungsgesprächs müssen auch mögliche Nebenwirkungen der hoch dosierten Radioiodtherapie sein, die früh oder zum Teil auch erst spät nach der Behandlung auftreten können. Vor der Radioiodtherapie muss eine Schwangerschaft sicher ausgeschlossen werden, in der Regel durch einen Schwangerschaftstest. Nach der meist wiederholt erforderlichen Radioiodtherapie ist so lange für eine Kontrazeption zu sorgen, bis eine therapeutische Anwendung von Radioiod nicht mehr erforderlich ist. Zur Sicherheit ist im Anschluss an die letzte Radioiodtherapie ein Karenzzeitraum von 4 bis 6 Monaten einzuhalten.

Bereits vor der Radioiodbehandlung ist der Patient über strahlenhygienische Vorsichtsmaßnahmen zu informieren, die unter Umständen noch eine gewisse Zeit nach der Entlassung einzuhalten sind. Diese betreffen unter anderem die Vermeidung häufigen und körperlichen Kontakts zu besonders strahlenempfindlichen Personen wie Kindern und schwangeren Frauen. Außerdem müssen die üblichen Regeln der Hygiene bei der Toilettenbenutzung und dem Umgang mit Leibwäsche, Handtüchern und Bettwäsche besonders sorgfältig eingehalten werden.

Bereits beim ersten Aufklärungsgespräch ist der Patient über die Notwendigkeit der lebenslangen Nachsorge mit Überwachung der Schilddrüsenhormon-Substitution zu informieren.

Zur Aufklärung des Patienten mit schriftlicher Dokumentation des Einverständnisses haben sich kommerziell verfügbare Aufklärungsformulare (z. B. DIOmed) bewährt.

Bei der ersten Ablationstherapie werden üblicherweise Standardaktivitäten von 1 bis 3 GBq 131I nach einer Nahrungskarenz von 6 Stunden vor sowie einer Stunde nach Applikation oral verabreicht. Die individuelle Kapselaktivität sollte unmittelbar vor der Applikation durch Messung bestimmt werden. Außerdem gehören tägliche Messungen der Aktivität des Patienten zu den nach den Richtlinien des Strahlenschutzes erforderlichen Qualitätssicherungs-Maßnahmen (Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin 2002). Die Ganzkörperszintigraphie mit der therapeutischen Aktivität von 131I zum endgültigen
Staging wird üblicherweise am Entlassungstag, jedoch nicht früher als
72 h nach Applikation durchgeführt.

Therapiebegleitende Maßnahmen bestehen in

• einer reichlichen Flüssigkeitszufuhr zur Ausscheidungsbeschleunigung von nicht gespeichertem Radioiod,
• der Stimulation der Speicheldrüsen
  (z. B. mit Zitronensaft) zur Vermeidung von Speicheldrüsenfunktionsstörungen,
• Magenschleimhautschutz sowie gegebenenfalls H2-Blockern oder Protonenpumpenhemmern zur Vermeidung einer Gastritis sowie
• Eiskrawatten oder Antiphlogistika bei entzündlichen Reaktionen im Halsbereich (Strahlenthyreoiditis, Strahlensialadenitis).

Bei bestehender Obstipation ist eine Laxanziengabe insbesondere vor der Ganzkörperszintigraphie empfehlenswert.

Das Vorgehen bei der kurativen oder palliativen Radioiodtherapie von Lokalrezidiven, Lymphknoten- und Fernmetastasen sowie inoperablen oder nicht vollständig operablen Tumoren ist weitgehend identisch mit dem Verfahren bei der ersten Therapie zur Ablation des Schilddrüsenrests. Hier werden aber allgemein höhere Aktivitäten im Bereich von 5 bis 10 GBq eingesetzt. Deswegen spielen hier begleitende Maßnahmen zur Minimierung möglicher Nebenwirkungen eine besondere Rolle. Bei zerebralen oder spinalen Metastasen mit lokaler Kompressionsgefahr sowie Raumforderungen im Bereich der oberen Thoraxapertur mit Kompressionssymptomatik empfiehlt sich die Gabe von Glucocorticoiden zur Vermeidung von Komplikationen durch die strahleninduzierte Entzündungsreaktion.

Bei Patienten mit fortgeschrittenen Stadien differenzierter Schilddrüsenkarzinome kann alternativ zur Verabreichung von Standardaktivitäten auch ein dosimetrischer Ansatz im Hinblick auf eine Hochdosis-Therapie gewählt werden. Dabei werden auf der Grundlage individueller kinetischer Daten maximal sichere Aktivitäten für das Risikoorgan Knochenmark (limitierende Dosis 3 Gray [Gy]) ermittelt und die erreichbare Dosis im Tumor und in den Metastasen bestimmt. Nach den Erfahrungen am Klinikum Augsburg in den vergangenen Jahren bietet diese Therapieform die theoretisch größtmögliche Erfolgschance bei der Behandlung eines metastasierenden oder inoperabel rezidivierten Schilddrüsenkarzinoms; der Beweis
einer besseren Prognose derartig therapierter Patienten steht allerdings wegen fehlender Vergleichsdaten bisher aus [8].

Die Entlassung des Patienten ist möglich bei einer Dosisleistung von ≤ 3,5 Mikrosievert (μSv) pro Stunde in 2 Meter Abstand, entsprechend 250 MBq 131I bei einer angenommenen effektiven Halbwertszeit von 7,7 Tagen. Da die effektive Halbwertszeit von Radioiod bei Schilddrüsenkarzinompatienten üblicherweise mit ein bis drei Tagen deutlich kürzer ist, ist auf der Grundlage von Messwerten der Radioiodkinetik eine Entlassung unter Umständen auch mit höherer Restaktivität möglich. Falls aus medizinischen oder sozialen Gründen indiziert, kann im Ausnahmefall auch eine vorzeitige Entlassung des Patienten mit Anzeige bei der Aufsichtsbehörde erfolgen (Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin 2002).

Die Strategie, Schilddrüsenreste nach Operation mit Radioiod zu abladieren, erscheint vor dem Hintergrund des nicht selten multifokalen Wachstums differenzierter Schilddrüsenkarzinome rational. Nichtsdestoweniger ist dieser Behandlungsansatz in der Vergangenheit häufig kontrovers diskutiert worden [37]. Die Effektivität der adjuvanten ablativen Radioiodtherapie lässt sich durch überzeugende Daten belegen: Nach einer Studie des M. D. Andersen Cancer Centers in Houston, Texas, konnte die Häufigkeit von Rezidiven bei 670 Patienten mit intrathyreoidalen differenzierten Schilddrüsenkarzinomen durch die adjuvante Radioiodtherapie von 17 % auf 6 % signifikant gesenkt werden [32]. Noch eindrucksvoller sind die Ergebnisse der Ohio State University, Columbus [23], bei 1 004 Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom: Das Risiko für ein Rezidiv nach adjuvanter ablativer Therapie konnte von 22 % auf 7 % und das Risiko für Spätmetastasen von 3 % auf 0 % hochsignifikant gesenkt werden. Bei Patienten über 40 Jahren konnte darüber hinaus belegt werden, dass die adjuvante Radioiodtherapie die Zahl krebsbedingter Todesfälle von 4 % auf 0 % hochsignifikant reduziert. Diese positiven Effekte waren aber nicht bei Patienten mit solitären
Tumoren < 1,5 cm Durchmesser ohne Lymphknotenbeteiligung und Invasion der Schilddrüsenkapsel zu beobachten, was die eingeschränkte Indikationsstellung zur Radioiodtherapie bei zufällig entdeckten Mikrokarzinomen bestätigt.

Im Gegensatz zu den kontroversen Diskussionen, die um die Indikation zur
adjuvanten Radioiodtherapie beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom geführt wurden, besteht Übereinstimmung darin, dass die Behandlung mit 131I die wirkungsvollste Therapieoption bei Patienten mit Fernmetastasen des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms ist [35]. Insbesondere bei Lungenmetastasen wurde gezeigt, dass diese sehr gut auf die Radioiodtherapie ansprechen [5]. Von 394 Patienten mit Fernmetastasen des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms, die am Institute Gustave-Roussy in Paris behandelt wurden, konnte bei
46 % eine komplette Remission erzielt werden [35]. Günstige prognostische Faktoren waren jüngeres Alter, Vorhandensein einer Radioiodspeicherung in den Metastasen und geringe Tumormasse. Die Gesamt-Überlebensrate bei Patienten, die auf die Radioiodtherapie ansprachen, lag bei 89 % im Gegensatz zu nur 8 % bei Patienten ohne Radioiodspeicherung in den Metastasen. Bei Patienten mit Lungenmetastasen waren deutlich häufiger komplette Remissionen zu erzielen (50 %) als bei Patienten mit Knochenmetastasen (10 %). Auch bei Kindern mit Lungenmetastasen des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms können hohe Ansprechraten erreicht werden: Nach eigenen Erfahrungen an 72 Kindern mit Lungenmetastasen des papillären Karzinoms sind komplette Remissionen in zwei Drittel und Teilremissionen in einem Drittel der Fälle möglich (Abb. 3, 4) [27].

Bei Patienten mit großen Schilddrüsen- oder Tumorresten im Halsbereich kommt es bei der hoch dosierten Radioiodtherapie nicht selten (10–20 %) zu einer schmerzhaften Strahlenthyreoiditis im Halsbereich. Hier sind symptomatische Maßnahmen, nicht steroidale Antiphlogistika (NSAR) und gelegentlich auch Gluccocorticoide indiziert.

Um schwerwiegende Komplikationen durch eine Radioiod-induzierte Volumenzunahme von Tumorgewebe zu verhindern, sind Gluccocorticoide bei
Patienten mit Hirn- oder Rückenmarksmetastasen prophylaktisch indiziert; gleiches gilt für relativ große Tumormassen im Bereich der oberen Thoraxapertur mit der Gefahr einer Trachealkompression.

Zu den frühen Nebenwirkungen einer Radioiodtherapie zählt auch die passagere Gastritis, die bei etwa 30 % der Patienten festzustellen ist. Zur Vorbeugung sollten Schleimhautschutzmittel, H2-Blocker oder Protonenpumpenhemmer eingesetzt werden.

Eine radiogene Sialadenitis findet sich auch relativ häufig (etwa 30 %). Auch hier sind symptomatische Maßnahmen wie Eiskrawatten oder Antiphlogistika indiziert. Des Weiteren ist auf eine Anregung des Speichelflusses durch reichliche Flüssigkeitszufuhr und beispielsweise saure Bonbons oder Kaugummi zu achten.

Passagere Thrombo- oder Leukopenien sind bei der hoch dosierten Radioiodtherapie häufig (bis zu 70 %). Blutbildkontrollen sind deswegen obligat. Vollständige Knochenmarksdepressionen sind allerdings sehr selten.

Als häufigste langfristige Nebenwirkung findet sich nach der Radioiodtherapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms ein Sicca-Syndrom mit Funktionsverlust vor allem der Ohrspeicheldrüsen (10–20 %). Zur Vermeidung der damit verbundenen, für den Patienten sehr unangenehmen Xerostomie wird heute Amifostin im Rahmen von Studien eingesetzt [3].

Bei Patienten mit Lungenmetastasen kann es unter der Radioiodtherapie zu einer Lungenfibrose kommen. Das Risiko korreliert positiv mit der Intensität der Radioiodspeicherung und negativ mit dem Alter der Patienten; es variiert zwischen 1 % bei Erwachsenen und 10 % bei Kindern [26].

In jüngerer Zeit wurden umfangreiche Untersuchungen über den Verlauf von Schwangerschaften bei Patienten nach Radioiodbehandlung wegen differenzierten Schilddrüsenkarzinoms durchgeführt. Nach einer Studie des Institute Gustave-Roussy, Paris, die die Verlaufsdaten von 2 130 Schwangerschaften umfasst, ergibt sich kein Hinweis darauf, dass die Strahlenexposition zu einem gehäuften Auftreten von Missbildungen oder ähnlichen negativen Effekten bei den Nachkommen führt [33]. Bei Männern wurde nach wiederholter hoch dosierter Radioiodtherapie vereinzelt eine Azoospermie beobachtet [38].

Der erfolgreiche Abschluss der Primärtherapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms wird typischerweise durch ein unauffälliges Ganzkörperszintigramm und ein nicht messbares Thyreoglobulin im Serum belegt. Hieran schließt sich die Nachsorge an, die konsequent und lebenslang durchzuführen ist. Die Ziele der Nachsorge liegen in der Rezidiv- und Metastasensuche durch körperliche Untersuchung, Sonographie, Röntgen, Szintigraphie (131I, 99mTc-MIBI-SPECT, 18F-FDG-PET) und Tumormarkerbestimmung (Thyreoglobulin). Außerdem muss die Schilddrüsenhormon-Substitution regelmäßig überwacht werden. Die Levothyroxin-Medikation ist dabei beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom – mit Ausnahme der prognostisch günstigen Fälle im Tumorstadium pT1aN0M0 – TSH-suppressiv zu gestalten. Dabei sollten die Schilddrüsenhormondosen so gewählt werden, dass sich das TSH um oder knapp unterhalb von 0,1 mU/l bewegt. Hierzu sind im Allgemeinen Levothyroxindosen von 2,5 μg/
kg Körpergewicht täglich erforderlich. Bei nicht radikal operierten und nicht mit Radioiod nachbehandelten Patienten im Tumorstadium pT1aN0M0 reichen substitutive Dosen von Levothyroxin aus, wobei das TSH im Bereich von 0,3 bis 1 mU/l liegen sollte [29].

Im Rahmen der Nachsorge ist auch auf Therapiekomplikationen zu achten. So sollten Patienten mit einer Rekurrensparese frühzeitig einer Rehabilitation zugeführt werden. Bei Patienten mit einem Hypoparathyreoidismus muss die Substitution mit synthetischem Vitamin D regelmäßig überwacht werden.

Die Nachsorgeprogramme können bei Patienten mit niedrigem Risiko (Stadien pT1 bis 3, pN0, pM0) großzügiger gestaltet werden als bei Hochrisikopatienten (Stadien pT4, pN1, pM1).

Bei der Stellung zur Indikation der Radioiodtherapie muss regelmäßig geprüft werden, ob eine Tumorbeseitigung oder zumindest eine Verkleinerung der Tumormasse durch operative Maßnahmen möglich ist.

Auch die perkutane Strahlentherapie hat ihren Platz im Therapiekonzept für spezielle Formen und Verläufe des Schilddrüsenkarzinoms. Sie ist regelhaft indiziert nach Operation eines auf die Schilddrüse beschränkten undifferenzierten Karzinoms sowie nach Verbleiben eines mikroskopischen oder
makroskopischen Tumorrests eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (Abb. 2), wenn die operative Entfernung (Re-Operation und/oder eine Ausschaltung mit Radioiod) nicht möglich sind [16]. Der Stellenwert der adjuvanten perkutanen Strahlentherapie bei Patienten mit pT4-Stadien differenzierter Schilddrüsenkarzinome wird derzeit im Rahmen einer multizentrischen Studie prospektiv geprüft [2].

Eine Chemotherapie kommt nur nach Ausschöpfen aller genannten Maßnahmen in Betracht, wenn trotzdem eine Progression des Tumors vorliegt. Dabei ist zu bedenken, dass differenzierte Schilddrüsenkarzinome trotz Fernmetastasen einen nur langsam progredienten Verlauf über viele Jahre haben können und dabei den Allgemeinzustand des Patienten oft wenig beeinträchtigen. Ein lebensverlängernder Effekt der Chemotherapie ist nicht generell belegt, doch kann es in Einzelfällen zu einem eindrucksvollen temporären Ansprechen des Tumors kommen. Die umfangreichsten Erfahrungen bestehen mit Doxorubicin als Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin [28].

Die Radioiodtherapie ist eine sichere und effektive Methode zur adjuvanten ablativen Behandlung unkomplizierter Fälle sowie zur kurativen oder palliativen Behandlung von progredienten Verläufen des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (Abb. 5).

Sie muss immer in ein interdisziplinäres Therapiekonzept eingebunden sein, wobei Endokrinologen, Chirurgen, Pathologen, Strahlentherapeuten, Onkologen und Nuklearmediziner eng zusammenarbeiten müssen.

Wesentlich zur Erzielung optimaler Therapieerfolge ist eine konsequente, lebenslange Nachsorge. Die Federführung sollte bei einem spezialisierten Zentrum liegen.

Literatur

1. Baudin E, Travagli JP, Ropers J, Mancusi F, et al. Microcarcinoma of the thyroid gland. Cancer 1998;83:553-9.

2. Multizentrische Studie Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (MSDS). http://medweb.uni-muenster.de/institute/radonk

3. Bohuslavizki KH, Klutman S, Brenner W, Mester J, et al. Salivary gland protection by amifostine in high-dose radioiodine treatment: Results of a double-blind placebo-controlled study. J Clin Oncol 1996;16:3542-9.

4. Caillou B, Troalen F, Baudin E, Talbot M, et al. Na+/I–-symporter distribution in human thyroid tissues: an immunohistochemical study.
J Clin Endocrinol Metab 1998;83:4102-6.

5. Casara D, Rubello D, Saladini G, Masarotto G, et al. Different features of pulmonary metastases in differentiated thyroid cancer: natural history and multivariate statistical analyses of prognostic variables. J Nucl Med 1993;
34:1626-31.

6. Coakley A. Thyroid stunning. Eur J Nucl Med 1998;25:203-4.

7. Dietlein M, Dressler J, Farahati J, Leisner B, et al. Leitlinie zur Radioiodtherapie (RIT) beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom. Nuklearmedizin 1999;38:221-2.

8. Dorn R, Kopp J, Heidenreich P. I-131-Ganzkörperdosimetrie und Hochdosistherapie beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom. Nuklearmediziner 2001;24:231-6.

9. Farahati J, Reiners C, Stuschke M, Mueller SP, et al. Differentiated thyroid cancer. Impact of adjuvant external radiotherapy in patients with perithyroidal tumor infiltration (stage pT4). Cancer 1996;77:172-80.

10. Farahati J, Reiners Chr. Besonderheiten des Schilddrüsenkarzinoms bei Kindern. Nuklearmediziner 1999;22:323-31.

11. Feldt-Rasmussen U. Iodine and cancer. Thyroid 2001;11:483-6.

12. Franceschi S, Boyle P, Maisonneuve P, La Vecchia C, et al. The epidemiology of thyroid carcinoma. Crit Rev Oncog 1993;4:25-52.

13. Hedinger C, Williams ED, Sobin LH. The WHO histological classification of thyroid tumors: a commentary on the second edition. Cancer 1989;63:908-11.

14. Hoelzer S, Reiners C, Mann K, Bamberg M, et al. Patterns of care for patients with primary differentiated carcinoma of the thyroid gland treated in Germany 1996. Cancer 2000;89:
192-201.

15. Höppner W, Ritter MN. Das medulläre Schilddrüsenkarzinom und die multiple endokrine Neoplasie Typ II - Einleitung und Grundlagen. In: Feldkamp J, Scherbaum WA, Schott M (Hrsg.). Medulläres Schilddrüsenkarzinom. Berlin, New York: Walter de Gruyter, 2002:
3-14.

16. Junginger Th. Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft und der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie – Maligne Schilddrüsentumoren. Kurzgefasste interdisziplinäre Leitlinien 2002. 3. Auflage 2002

17. International Union Against Cancer (UICC). TNM classification of malignant tumors. 5th Ed. New York: J. Wiley & Sons, 1997.

18. Körber C, Geling M, Werner E, Mörtl M, et al. Häufigkeit des familiären nicht-medullären Schilddrüsenkarzinoms im Krankengut der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität Würzburg. Nuklearmedizin 2000;
39:16-21.

19. Körber C, Simon D, Schmutzler C, Köhrle J, et al. Redifferenzierung von enddifferenzierten Schilddrüsenkarzinomen durch Retinsäure. Nuklearmediziner 2001;24:241-4.

20. Luster M, Laßmann M, Hänscheid H, Michalowski U, et al. Use of recombinant human thyrotropin before radioiodine therapy in patients with advanced differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:
3640-5.

21. Luster M, Reiners Chr. Rekombinantes TSH in der Nachsorge und Therapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms. Nuklearmediziner 2000;23:55-62.

22. Mann K. Diagnostik und Therapie differenzierter Schilddrüsenkarzinome. Internist 2002;
43:174-85.

23. Mazzaferri E. Thyroid remnant 131I ablation for papillary and follicular thyroid carcinoma. Thyroid 1997;7:265-71.

24. Pacini F, Lippi F, Formica N, Elisei R, et al. Therapeutic doses of iodine-131 reveal undiagnosed metastases in thyroid cancer patients with detectable serum thyroglobulin levels.
J Nucl Med 1987;28:1888-91.

25. Parkin DM, Muir CS, Whelan SL, Gao YT, et al. Cancer incidence in five continents. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1992.

26. Reiners C, Perret G, Sonnenschein W, John-Mikolajewski V. Radiation effects to the lung after radioiodine therapy for thyroid cancer. In: Herrmann Th, Reiners C, Messerschmidt O (eds.). Radiation effects to the lung. Stuttgart: G Fischer 1994;36:139-46.

27. Reiners C, Farahati J. I-131 therapy of thyroid cancer in patients. Q J Nucl Med 1999;43:
324-35.

28. Reiners C, Stuschke M, Dralle H, Schmoll HJ. Schilddrüsenkarzinom. In: Kompendium Internistische Onkologie (Teil 2), Schmoll HJ, Höffken K, Possinger K (Hrsg.). Heidelberg, Berlin: Springer 1999:668-710.

29. Reiners C. Radioiod- und TSH-suppressive Schilddrüsenhormon-Therapie beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom. Deutsche Gesellschaft für Chirurgie (Kongressband) 2000:
359-64.

30. Reiners C, Biko J, Demichik EP, Drozd V. Thyroid cancer after exposure to ionizing irradiation: histology, staging and clinical data. In: Peter F, Wirsinga W, Hostalek U (eds.). The thyroid and environment. Stuttgart, New York: Schattauer, 2000:193-204.

31. Ron E, Kleinerman RA, Boice JD Jr, LiVolsi VA, et al. A population-based case-control study of thyroid cancer. J Nat Cancer Inst 1987;79:1-12.

32. Samaan N, Schultz P, Hickey R, Goepfert H,
et al. The results of various modalities of treatment of well differentiated thyroid carcinoma: a retrospective review of 1599 patients. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:714-20.

33. Schlumberger M, de Vathaire F, Ceccarelli C, Delisle M-J, et al. Exposure to radioactive iodine-131 for scintigraphy or therapy does not preclude pregnancy in thyroid cancer patients. J Nucl Med 1996;37:606-12.

34. Schlumberger M, Mancusi F, Baudin E, Pacini F. 131I therapy for elevated thyroglobulin levels. Thyroid 1997;7:273-6.

35. Schlumberger MJ. Papillary and follicular thyroid carcinoma. New Engl J Med 1998;338:
297-306.

36. Schneider AB, Line BR, Goldmann JM, Robbbins J. Sequential serum thyroglobulin determinations, 131-I scans and 131-I uptakes after triiodothyronine withdrawal in patients with thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 1981;
53:1199-206.

37. Solomon BL, Wartofsky L, Burman KD. Current trends in the management of well differentiated papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1996;83:333-9.

38. Winters S, Berga S. Gonadal dysfunction in patients with thyroid disorders. Endocrinologist 1997;7:167-73.

Prof. Dr. med. Christoph Reiners, Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität Würzburg, Josef-Schneider-Str. 2, 97080 Würzburg, E-Mail: reiners@nuklearmedizin-uni-wuerzburg.de

Abb. 1. Verteilung histologischer Typen des Schilddrüsenkarzinoms im Einzugsgebiet des Universitätsklinikums Würzburg in Abhängigkeit von der verbesserten Iodversorgung

Abb. 2. Therapieschema für das differenzierte Schilddrüsenkarzinom

Abb. 3. Elimination des Schilddrüsenrests und von Lungenmetastasen eines papillären Schilddrüsenkarzinoms im Verlauf konsekutiver Radioiodtherapien. Dargestellt sind die Posttherapie-Ganzkörperszintigramme der ersten, zweiten und fünften Radioiodtherapie.

Abb. 4. Erfolgreiche Beseitigung von Lungen- und Lymphknotenmetastasen eines papillären Schilddrüsenkarzinoms durch Radioiodtherapie. Dargestellt sind Posttherapie-Ganzkörperszintigramm nach der zweiten und der fünften Radioiodtherapie.

Abb. 5. 15-Jahre-Überleben von Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität Würzburg in Abhängigkeit vom Metastasenstatus (M0: ohne Metastasen M1: mit Fernmetastasen)