Aktiviertes Protein C bei Sepsis

Abb. 1. Definitionen der Sepsis

Sepsis stellt eine generalisierte Entzündlungsreaktion auf Infektionen dar [8, 9]. Sie ist eine wesentliche Todesursache von Patienten auf Intensivstationen [31] und von wesentlicher sozioökonomischer Relevanz [15, 35]. Etwa 70 000 Patienten in Deutschland erkranken jährlich an schwerer Sepsis [35, 36].

Aufgrund der seit 1992 akzeptierten Definition [7] versteht man unter Sepsis ein systemisches, inflammatorisches Reaktionssyndrom (SIRS) bei einer Infektion; von schwerer Sepsis spricht man bei zusätzlichem Vorliegen von mindestens einer Sepsis-bedingten Organdysfunktion, von septischem Schock bei Kreislaufschock im Rahmen einer Sepsis. Mit den zunehmenden Schweregraden Sepsis, schwere Sepsis und septischer Schock steigt die Sterblichkeit von etwa 20 % über 30 % auf etwa 60 % (Abb. 1) [2, 10, 25, 31, 32].

Die Basistherapie besteht in der Identifizierung und Behandlung eines infektiösen Fokus, einer adäquaten antibiotischen Therapie und unterstützender intensivmedizinischer Maßnahmen zur Aufrechterhaltung vitaler Organfunktionen. Trotz intensiver Bemühungen blieben jedoch die verschiedenen Sepsisformen die häufigste Todesursache auf nicht-kardiologischen Intensivstationen. Zwar wurden in den letzten zwei Jahrzehnten zahlreiche neue Therapieansätze in großen klinischen Studien geprüft, ohne dass jedoch eine Senkung der Sepsis-assoziierten Sterblichkeit erreicht werden konnte. Aufgrund der in diesem Zusammenhang durchgeführten intensiven Forschung sind immerhin die Lücken im Verständnis von Ätiologie und Pathogenese der Sepsis kleiner geworden, insbesondere wurden die vielfältigen Interaktionen der Sepsis-induzierten SIRS einerseits sowie die Bedeutung von Hämostase-Störungen andererseits für die Entwicklung von Organdysfunktionen und Sterblichkeit deutlich.

Kennzeichnend für die systemische Reaktion des Körpers bei einer Sepsis ist die Einschwemmung von Mikroorganismen und/oder ihrer Toxine in das Gefäßsystem. Durch die dadurch ausgelöste Aktivierung der Immunabwehr mit Freisetzung von Mediatoren sowie durch Toxine und reaktive Bestandteile von Mikroorganismen kommt es zur Alteration der zellulären Hämostase-Komponenten (Leukozyten, Thrombozyten, Endothelzellen) sowie parallel dazu oder konsekutiv zur Aktivierung verschiedener plasmatischer Kaskadensysteme unter Einschluss des Gerinnungs- und Fibrinolyse-Systems [24, 25, 39]. Es resultiert eine komplexe, vielfach vernetzte Interaktion von plasmatischen und zellulären Blutbestandteilen, wobei im Gegensatz zu präklinischen Untersuchungen die Blockade eines einzelnen Mediators oder Rezeptors in der Klinik nicht ausreicht, die katastrophale, zu Multiorgandysfunktion und unter Umständen zum Tod führende Lawine aufzuhalten. In Abbildung 2 ist dieser komplexe Zusammenhang vereinfacht mit Betonung auf der Interaktion zwischen Infektion und Hämostase-System dargestellt: Die von den infektiösen Mikroorganismen abgegebenen und freigesetzten Substanzen (z. B. Endotoxine) sowie die durch die Mikroorganismen ausgelöste Immunreaktion mit Freisetzung von Zytokinen und Eicosanoiden führen zur Aktivierung von Leukozyten (insbesondere Monozyten, Makrophagen), Blutplättchen und Endothel. Es kommt unter anderem zur Expression von Tissue Factor (Gewebe-Thromboplastin) [11] in Monozyten, Makrophagen und Endothelzellen sowie zur Aktivierung der Blutplättchen, die zusammen mit aktivierten Monozyten und Endothelzellen eine optimierte Phospholipidoberfläche (Plättchenfaktor 4) zur Verfügung stellen, auf der eine erste mengenmäßig limitierte Prothrombin-Aktivierung stattfinden kann. Das in geringen Mengen gebildete Thrombin führt zur Aktivierung von Faktor XI sowie der Kofaktoren V und VIII, die dann im Rahmen der „endogenen Gerinnung“ zu einer vielfach gesteigerten Thrombin-Bildung führen („Thrombin-Burst“). Diese sich selbst verstärkende Thrombin-Bildung wird durch die natürlichen Gerinnungsinhibitoren des Plasmas, insbesondere Antithrombin [33] und Tissue-Factor-Pathway-Inhibitor [14] moduliert. Im Bereich funktionell aktiver Endothelien führen kleinste Mengen von Thrombin zur Aktivierung des als Proenzym zirkulierenden Proteins C [18, 26]. Dabei bindet Thrombin an den endothelialen Rezeptor Thrombomodulin, und der entstehende Komplex spaltet unter Mitwirkung des endothelialen Protein-C-Rezeptors (EPCR) ein Aktivierungspeptid von Protein C ab, wodurch aktiviertes Protein C (APC) entsteht [18, 20, 28]. Dieses hemmt zusammen mit seinem Kofaktor Protein S die weitere Thrombin-Bildung durch Inaktivierung der – vorher durch Thrombin aktivierten – Kofaktoren Faktor Va und Faktor VIIIa und wirkt daher antikoagulatorisch [18, 28]. Überschießende Thrombin-Bildung führt nicht nur zur Gerinnsel-Bildung durch weitere Plättchen-Aktivierung und Fibrin-Bildung, sondern darüber hinaus zu weiteren Zell-Aktivierungen, insbesondere von Leukozyten und Endothelzellen. Dabei sind die Eigenschaften des Endothels im humanen Gefäßsystem regional unterschiedlich und organspezifisch. Bei überschwelliger Alteration verliert das Endothel seine gefäßabdichtenden und antithrombogenen Eigenschaften.

Die im Rahmen der plasmatischen Gerinnungsaktivierung ebenfalls ausgelöste „reaktive“ Fibrinolyse wird durch Thrombin gehemmt, indem einerseits die Freisetzung von Plasminogen-Aktivatorinhibitor-1 (PAI-1) aus Endothel und Plättchen stimuliert wird, andererseits aktiviert Thrombin den TAFI (Thrombin-aktivierbaren Fibrinolyseinhibitor), so dass eine Abräumung des gebildeten Fibrins durch Fibrinolyse behindert wird. Das Ausmaß der Fibrinolyse-Aktivierung bei Sepsis könnte klinisch relevant sein, zeigen doch Untersuchungen [23] zum PAI-1-Promotor-Polymorphismus bei Patienten mit Meningokokkeninfektion eine gesteigerte Letalität an Meningokokken-Sepsis beim homozygoten G5/G5-Typ. Dieser ist durch rascher ansteigende und höhere Maxima erreichende PAI-1-Werte und damit durch eine gehemmte Fibrinolyse im Vergleich zu den anderen Polymorphismusformen (G4/G5 und G4/G4) geprägt. Im Bereich der plasmatischen Hämostase wirkt somit aktiviertes Protein C nicht nur antikoagulatorisch, sondern auch profibrinolytisch, indem es durch Verminderung der Thrombin-Bildung die TAFI-Bildung limitiert [4]. Daneben inaktiviert APC stöchiometrisch PAI-1, reduziert damit die Konzentration an PAI-1 und erlaubt damit höhere Konzentrationen an Gewebeplasminogen-Aktivatoren (t-PA), wodurch die Fibrinolyse gefördert wird [18, 42]. Im Rahmen der überschießenden Entzündungsantwort des Organismus bei Sepsis ist die Aktivierung von Protein C am Endothel jedoch gestört. Der zur Thrombin-Bindung und Protein-C-Aktivierung notwendige endotheliale Rezeptor Thrombomodulin wird einerseits unter septischen Bedingungen proteolytisch von der Endotheloberfläche abgespalten (z. B. durch aus Neutrophilen freigesetzte Elastase) und ist vermehrt im Plasma als so genanntes lösliches Thrombomodulin nachweisbar. Daneben wird die Thrombomodulin-Expression und auch die Expression des epithelialen Protein-C-Rezeptors bei Sepsis herunterreguliert. Dies wurde nicht nur in Zellkulturexperimenten und präklinischen Tierversuchen, sondern auch bei Sepsis an Patienten nachgewiesen [19] und führt auch tatsächlich zur gestörten Protein-C-Aktivierung bei Sepsis [19, 41].

Proenzym-Protein C wird ebenso wie die natürlichen Inhibitoren Tissue-Factor-Pathway-Inhibitor und Antithrombin in der Akutphasereaktion der Sepsis vermindert gebildet. Zusätzlich werden die Inhibitoren während der Sepsis verbraucht, so dass reduzierte Spiegel der Inhibitoren resultieren [12, 24]. Das Ausmaß der resultierenden Inhibitor-Erniedrigung ist von prognostischer Bedeutung. So korreliert die Sterblichkeit indirekt mit dem messbaren Protein-C-Spiegel bei Patienten mit Sepsis. Umgekehrt ist das Ausmaß der Erhöhung von Hämostase-Umsatzprodukten wie D-Dimeren ebenfalls mit der Sterblichkeit der Patienten korreliert [12, 22]. Generell kann festgestellt werden, dass der Schweregrad der Sepsis mit einer zunehmenden Hämostase-Aktivierung korreliert. Die organspezifischen Eigenschaften und die Fibrinolyse-Aktivierung erklären das klinische Nebeneinander von sistierender Mikrozirkulation und Blutungskomplikationen bei schwerer Sepsis. Pathophysiologisches Korrelat der Organdysfunktion kann dementsprechend einerseits die Verlegung der Mikrozirkulation durch Fibrin und/oder Plättchenthromben sein, andererseits kann die endotheliale Schädigung zu Endothelschwellung oder vermehrter Endotheldurchlässigkeit mit Ausbildung von interstitiellen Ödemen und dadurch Mikrozirkulationsstörungen und Gewebsischämie führen. Lokal verbrauchtes Hämostase-Potential (Verbrauchskoagulopathie, Hypokoagulabilität), gesteigerte Fibrinolyse (Hyperfibrinolyse) und hämorrhagische Infarzierungen bei arteriellen oder venösen Thrombosen können in unterschiedlichem Ausmaß zur Organdysfunktion beitragen.

Obwohl die bei septischen Patienten beobachteten Veränderungen der Hämostasefaktoren nicht regelhaft den Definitionen einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) entsprechen, wurden die im Rahmen der DIC-Therapie eingesetzten Therapieprinzipien auch zur Behandlung der schweren Sepsis-Formen in Betracht gezogen [3, 30, 33, 34], insbesondere die Therapie mit Hämostase-Inhibitoren. Im Unterschied zu den in aktivierter Form zirkulierenden Inhibitoren wie Antithrombin und Tissue-Factor-Pathway-Inhibitor kommt die antithrombotische Wirkung des Protein-C-/Protein-S-Systems erst nach Endothel-vermittelter thrombinabhängiger Aktivierung von Protein C zur Entfaltung [18]. Aufgrund des großen Endothelflächen-Blutvolumen-Verhältnisses im Bereich der Mikrozirkulation wird diesem Inhibitorensystem insbesondere in dieser Gefäßregion wesentliche Bedeutung zugeschrieben. Die Aktivierung von Protein C im Zusammenwirken mit Thrombin und den endothelialen Rezeptoren Thrombomodulin und epithelialen Protein-C-Rezeptoren bindet die antithrombotische Wirkung von aktiviertem Protein C (APC) an den Ort der Thrombin-Bildung. Die antikoagulatorische und profibrinolytische Inhibitorenwirkung von aktiviertem Protein C wird bei Sepsis jedoch durch die Down-Regulation von Thrombomodulin und EPCR gehemmt. Daraus lässt sich folgern, dass bei Sepsis die therapeutische Gabe von aktiviertem Protein C einer Proenzymgabe überlegen sein könnte [41]. Neben diesen beiden antithrombotischen Aspekten der Protein-C-Wirkung lässt sich für APC eine Hemmung der Entzündungsreaktionen nachweisen. Diese kommt einerseits durch die Hemmung der Thrombin-Bildung zustande, andererseits sind in einer Vielzahl von Untersuchungen direkte Thrombin-unabhängige antiinflammatorische Wirkungen belegt [21, 27]. So hemmt APC unter anderem die Aktivierung von neutrophilen Granulozyten und ihre P-Selectin-vermittelte Adhäsion am vaskulären Endothel. Daneben ist die Hemmung der Zytokin-Synthese durch Monozyten nach Endotoxinstimulation belegt. Neben den antifibrinolytischen und antikoagulatorischen Wirkungen von aktiviertem Protein C könnte die antiinflammatorische Wirkung zur Modulation der SIRS bei Patienten mit Sepsis Bedeutung besitzen.

Nach vieljähriger Entwicklungszeit gelang nicht nur die rekombinante Synthese des mehr als 400 Aminosäuren langen Protein-C-Moleküls, sondern auch die zur biologischen Wirkung notwendige dreifache posttranslationelle Modifikation, bevor im vierten Schritt nach proteolytischer Abspaltung eines Aktivierungspeptids aktiviertes Protein C zur Verfügung steht [17]. Dieses Verfahren wurde zur großindustriellen Herstellung von aktiviertem Protein C perfektioniert.

Nachdem ausreichende Mengen an rekombinantem humanem aktiviertem Protein C (Drotrecogin-alfa [aktiviert], Xigris) für präklinische und klinische Studien verfügbar waren und die präklinischen Untersuchungen die dargelegten Wirkungen des rekombinanten Enzyms bestätigten, ergaben präklinische Sepsis-Modelle Hinweise auf eine potente Letalitäts-reduzierende Wirkung einer Therapie mit aktiviertem Protein C [37].

Vier Phase-I-Studien an freiwilligen Gesunden belegten eine vorhersehbare Pharmakokinetik und Dynamik (Tab. 1) sowie die Sicherheit der Gabe von rekombinantem humanem aktiviertem Protein C [37]. In Übereinstimmung mit den theoretischen Überlegungen und In-vitro-Versuchen führten steigende Dosierungen von Drotrecogin alfa (aktiviert) zu einer zunehmenden Verlängerung der aPTT. Dieser Effekt liegt auch der seit vielen Jahren durchgeführten Bestimmung der Resistenz gegenüber aktiviertem Protein C und damit dem funktionellen Nachweis der Faktor-V-Leiden-Mutation zugrunde.

Im Rahmen einer prospektiven, randomisierten Plazebo-kontrollierten Phase-II-Studie zur Dosisfindung wurden 131 Patienten mit schwerer Sepsis für 48 oder 96 Stunden mit Plazebo oder Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelt. Verglichen mit Plazebo ergab sich für die Niedrigdosis-Gruppe (12 oder 18 µg/kg/h) wie die Hochdosis-Gruppe (24 oder 30 µg/kg/h) kein Unterschied bei schweren Blutungsereignissen oder anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen. Es fand sich jedoch eine signifikante Reduktion der D-Dimeren- und Interleukin-6-Spiegel sowie eine statistisch nicht signifikante 15%ige Reduktion der 28-Tage-Sterblickeit für die Hochdosis-Gruppe [5]. Bei einer Dosis von 30 µg/kg/h fand sich eine deutliche Verlängerung der Vollblut-aPTT, was dazu führte, dass diese Dosis nicht weiter klinisch untersucht wurde. Aufgrund der dargestellten Sicherheit und merklichen, allerdings nicht signifikanten Sterblichkeitsreduktion wurde die Dosis von 24 µg/kg/h als 96-h-Infusion ausgewählt, um im Rahmen einer internationalen multizentrischen Phase-III-Studie bei Patienten mit schwerer Sepsis die Wirksamkeit von Drotrecogin alfa (aktiviert) auf die 28-Tage-Sterblickeit prospektiv randomisiert zu prüfen [6].

Eingeschlossen werden konnten in PROWESS (Activated Protein C worldwide evaluation in severe sepsis) volljährige Patienten, die den Kriterien einer schweren Sepsis genügten, also die SIRS-Kriterien bei gesicherter oder vermuteter Infektion erfüllten, und gleichzeitig mindestens eine neu aufgetretene (maximal 24 Stunden alte) Sepsis-bedingte Organdysfunktion entwickelt hatten. Innerhalb von 24 Stunden nach Erfüllen der Einschlusskriterien und Randomisierung musste die Studienmedikation begonnen werden. Wesentliche Ausschlusskriterien betrafen Situationen mit hohem Blutungsrisiko:

 Thrombozytenzahlen unter 30 000/µl,

 größere operative Eingriffe in den zurückliegenden 12 Stunden,

 die therapeutische Applikation von Heparin, Cumarinen, Acetylsalicylsäure (> 650 mg/Tag) sowie eine weniger als 3 Tage zurückliegende thrombolytische Therapie,

 die Gabe von Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten sowie

 bekannte Thrombophilie-Zustände.

Auch schwerwiegende Grundkrankheiten wie Zustände nach Transplantationen von Knochenmark, Dünndarm, Leber, Lunge oder Pankreas sowie starke Erniedrigung der T-Helfer-Zellen
(< 50/µl) bei HIV-Infektion waren Ausschlussgründe.

Ausgehend von einer angenommenen 30%igen 28-Tage-Sterblichkeit in der Plazebo-Gruppe wurde eine Zahl von 2 280 Patienten berechnet, um mit statistischer Signifikanz eine Reduktion der 28-Tage-Sterblichkeit um 18 % (relativ) nachweisen zu können. Nachdem eine erste initial festgelegte Zwischenanalyse nach 760 Patienten keine Sicherheitsbedenken erbrachte, zeigte die Auswertung der zweiten Analyse nach 1 520 eingeschlossenen Patienten eine statistisch hoch signifikante Überlegenheit der Drotrecogin-alfa-Gabe. Dieses Ergebnis führte zum vorzeitigen Studienende, nachdem in 164 Studienzentren in 11 Ländern 1 690 randomisierte Patienten die Studienmedikation (Verum oder Plazebo) begonnen hatten.

Bei Studieneinschluss waren die wesentlichen Patientencharakteristika wie Alters- und Geschlechtsverteilung sowie Begleiterkrankungen und Anzahl der qualifizierenden Organdysfunktionen vergleichbar (Tab. 2). Auch die Lokalisationen und die Erreger waren bei beiden Patientengruppen vergleichbar. Die hämostaseologischen Ausgangsparameter zeigten mit einem Median von 4,15 µg/ml (Plazebo) und 4,22 µg/ml (Drotrecogin alfa [aktiviert]) bei praktisch allen Patienten erhöhte Ausgangswerte an D-Dimer. Auch die Serum-Interleukin-6-Spiegel waren bei nahezu allen Patienten erhöht, die Medianspiegel betrugen 484 pg/ml in der Plazebo- und 497 pg/ml in der Verum-Gruppe. In Übereinstimmung mit Literaturangaben war die Protein-C-Plasmaaktivität mit einem Median von 50 % in der Plazebo- und 47 % in der Verum-Gruppe bei mehr als 80 % der Patienten erniedrigt [17].

Die definitive Studienauswertung ergab eine 28-Tage-Sterblichkeit von 30,8 % in der Plazebo- und 24,7 % in der Drotrecogin-alfa-Gruppe. Dies entspricht einer statistisch signifikanten (p = 0,005) Risikoreduktion von absolut 6,1 % und relativ 19,4 %. Dabei zeigen die beiden Kaplan-Meier-Überlebenskurven einen bei Studienbeginn einsetzenden divergierenden Verlauf (Abb. 3). In der Studie mussten 16 Patienten mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelt werden, um ein zusätzliches Überleben im Vergleich zur Plazebo-Gruppe zu erreichen (number needed to treat, NNT = 16). Bei den Subgruppenanalysen – statistisch limitiert durch die Größe der Subgruppen – fand sich kein Anhaltspunkt für einen fehlenden oder gefährdenden Effekt der Drotrecogin-alfa-Infusion. Die bisher bekannt gewordenen Datenanalysen bestätigen ein zunehmendes Letalitätsrisiko mit zunehmender Anzahl von neu aufgetretenen, Sepsis-bedingten Organdysfunktionen. Für Patienten mit zwei oder mehr neu aufgetretenen Sepsis-bedingten Organdysfunktionen wurde eine Reduktion der Sterblichkeit von 34 auf 27 % (NNT = 14) durch Drotrecogin alfa (aktiviert) erreicht (Tab. 3). Die Höhe des Interleukin-6-Spiegels als Kenngröße der Entzündungsreaktion war ohne Einfluss auf die Wirksamkeit von Drotrecogin alfa (aktiviert); vielmehr zeigt sich für die Subgruppen mit mehr oder weniger als 1 000 ng/ml IL-6-Ausgangswerten jeweils vergleichbare Reduktionen der Sterblichkeit durch Drotrecogin alfa (aktiviert). Auch für die kleinen Subgruppen der Patienten mit initial normalen Protein-C- oder Antithrombin-Aktivitäten zeigt sich eine Abnahme der Sterblichkeit durch Drotrecogin alfa (aktiviert) im Vergleich zu Plazebo.

Weitere statistische Auswertungen zu Organfunktionsveränderungen sind erschwert durch die unmittelbar mit Infusionsbeginn einsetzenden Unterschiede in der Sterblichkeit der beiden Gruppen. Sie belegen dennoch einen positiven Effekt von Drotrecogin alfa (aktiviert) auf Kreislauf-, Lungen- und Hämostasefunktion innerhalb der ersten Therapiewoche. Am Studienende zeigte sich keine Zunahme von überlebenden Patienten mit schweren Residualzuständen (Abb. 4). Eine Nacherhebung über den Tag 28 hinaus zeigt einen parallelen weiteren Verlauf der Kaplan-Meier-Kurven mit reduzierter Sterblichkeit durch Drotrecogin alfa (aktiviert) nach 3 Monaten (33,9 versus 37,6 %; p < 0,05) sowie nach 2,5 Jahren (47,4 versus 50,7 %; p < 0,1). Die durchschnittliche Krankenhausbehandlungszeit (16 bis 17 Tage) und auch die durchschnittliche Intensivbehandlungsbedürftigkeit (9 Tage) waren vergleichbar für beide Patientengruppen.

Während der Drotrecogin-alfa-Infusion wurden im Median Plasmaspiegel von 45 ng/ml erreicht. Unter Verummedikation waren die Plasmaspiegel an D-Dimeren und Thrombin-Antithrombin-Komplexen signifikant niedriger als unter Plazebo (Abb. 5). Die Serum-Interleukin-6-Werte fielen in der Verum-Gruppe deutlicher ab als in der Plazebo-Gruppe [6].

Die Studientherapie war gut verträglich. Der Anteil an Patienten, die mindestens eine schwere Nebenwirkung erlitten, war in beiden Gruppen gleich. In Übereinstimmung mit anderen großen Studien bei schwerer Sepsis zeigte sich ein krankheitsimmanentes Risiko zum Teil schwerer und sehr selten, tödlicher Blutungskomplikationen, wobei die antithrombotische und antiinflammatorische Therapie mit aktiviertem Protein C dieses krankheitsimmanente Blutungsrisiko erhöhte (Tab. 4). Schwerere Blutungskomplikationen traten in der Drotrecogin-alfa-(aktiviert)-Gruppe mit 2,0 beziehungsweise 3,5 % während der Studienmedikationsphase oder im 28-Tage-Zeitraum häufiger als in der Plazebo-Gruppe (1,0 bzw. 2 %; p = 0,24 bzw. 0,06) auf. Dabei ergab sich kein Hinweis auf eine Interaktion von Drotrecogin alfa (aktiviert) mit Heparin in prophylaktischer Dosis. Die Inzidenz schwerer Blutungen war bei Patienten, die nur Drotrecogin alfa (aktiviert) (3,7 %) und denen, die Drotrecogin alfa (aktiviert) plus Heparin (3,5 %) erhielten, vergleichbar. Klinisch bedeutsam ist, dass schwere Blutungskomplikationen im Wesentlichen bei Patienten mit identifizierbarem Blutungsrisiko wie gastrointestinalen Ulzerationen, stark verlängerter aPTT oder Prothrombinzeit, mit Thrombozytenabfall unter 30 000/µl oder nach Traumatisierung eines Blutgefäßes oder eines gut durchbluteten Organs auftraten. Es wurden drei tödliche intrakranielle Blutungskomplikationen, zwei in der Drotrecogin-alfa-Gruppe (Tag 1 und Tag 4) und eine in der Plazebo-Gruppe (Tag 10), beobachtet. Glücklicherweise sind tödliche Blutungskomplikationen bei schwerer Sepsis insgesamt selten, ihre nicht signifikante Zunahme in der PROWESS-Studie lässt die signifikante und klinisch bedeutsame Reduktion der 28-Tage-Sterblichkeit bei schwerer Sepsis unverändert.

Nach Adjustierung für das unterschiedliche Überleben in beiden Gruppen ergab sich kein Unterschied für den Transfusionsbedarf in beiden Gruppen. Die Inzidenz klinischer thrombotischer Ereignisse war – nicht signifikant – größer in der Plazebo-Gruppe (3 %) als in der Verum-Gruppe (2 %).

Literatur

1. Abraham E, Reinhard K, Svoboda P, et al. Assessment of the safety of recombinant tissue factor pathway inhibitor in patients with severe sepsis: a multicenter, randomized, placebo-controlled, single-blind, dose escalation study. Critical Care Medicine 2001;29:2081-9.

2. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont D, et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome and associated costs of care. Crit Care Med 2001;29:1303-10.

3. Aoki N, Matsuda T, Saito H, et al. A comparative double-blind randomized trial of activated protein C and unfractionated heparin in the treatment of disseminated intravascular coagulation. Int J Hematol 2002;75:540-7.

4. Bajzar L, Nesheim M, Tracy PB. The profibrinolytic effect of activated protein C in clots formed from plasma is TAFI-dependent. Blood 1996;88:134-9.

5. Bernard GR, Ely EW, Wright TJ, et al. Safety and dose relationship of recombinant human activated protein C for coagulopathy in severe sepsis. Crit Care Med 2001;11:2051-9.

6. Bernard GR, Vincent JL, Laterrre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2000;10:699-709.

7. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Definiton for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992;101:1644-55.

8. Bone RC, Fisher CJ Jr., Clemmer TP, Slotman GJ, et al. Sepsis syndrome: a valid clinical entitiy. Crit Care Med 1989;17:389.

9. Bone RC, Grodzin CJ, Balk RA. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process. Chest 1997;112:235-43.

10. Brun-Buisson C for the French ICU Group for Sever Sepsis. Incidence, risk factors, and outcome of severe sepsis and septic shock in adults: a multicenter prospective study in intensive care units. JAMA 1995;274:968-74.

11. Camerer E, Kolsto A-B, Prydz H. Cell biology of tissue factor, the principal initiator of blood coagulation. Thromb Res 1996;81:1-41.

12. Carvalho AC, Freeman NJ. How coagulation defects alter outcome in sepsis. Survival may depend on reversing procoagulant conditions. J Crit Illness 1994;9:51-75.

13. Creasey AA, Chang AC, Feigen L, et al. Tissue pathway inhibitor reduces mortality from Escherichia coli septic shock. J Clin Invest 1993;
91:2850-6.

14. De Jonge E, Dekkers PEP, Creasey AA, et al. Tissue factor pathway inhibitor dose dependently inhibits coagulation activation without influencing the fibrinolytic and cytokine response during human endotoxemia. Blood 2000;95:1124-9.

15. Edbrook DL, Hibbert CL, Kingsley JM, Smith S, et al. The patient-related costs of care for sepsis patients in an United Kingdom adult general intensive care unit. Crit Care Med 1999;
27:1760-7.

16. Eisele B, Lamy M, Thijs LG, et al. Antithrombin III in patients with severe sepsis. A randomized, placebo-controlled, double-blind multicenter trial plus a meta-analysis on all randomized, placebo-controlled, double-blind trials with antithrombin III in severe sepsis. Intensive Care Medicine 1998;24:663-72.

17. Eli Lilly and Company. Briefing document for Xigris™ for the treatment of severe sepsis (online). URL: www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3797b1_01_Sponsor.pdf

18. Esmon CT. Inflammation and thrombosis. Mutual regulation by protein C. Immunologist 1998;6:84-9.

19. Faust SN, Levin M, Harrison OB, et al. Dysfunction of endothelial protein C activation in severe meningococcal sepsis. N Engl J Med 2001;6:408-16.

20. Fukudome K, Esmon CT. Identification, cloning, and regulation of a novel endothelial cell protein C/activated protein C receptor. J Biol Chem 1994;269:26486-91.

21. Grey ST, Tsuchida A, Hau H, et al. Selective inhibitory effects of the anticoagulant activated protein C on the responses of human mononuclear phagocytes to LPS, IFN-gamma, or phorbol ester. J Immunol 1994;153:3664-72.

22. Yan SB, Helterbrand JD, Hartman DL, Wright TJ, Bernard GR. Low levels of protein C are associated with poor outcome in severe sepsis. Chest 2001;120:915-22.

23. Hermans PWM, Hibberd ML, Booy R, et al. 4G/5G promoter polymorphism in the plasminogen-activator-inhibitor-1 gene and outcome of meningococcal disease. Lancet 1999;354:556-60.

24. Kidokoro A, Iba T, Fukunaga M, et al. Alterations in coagulation and fibrinolysis during sepsis. Shock 1996;5:223-8.

25. Lorente JA, Garcia-Frade LJ, Landin L, et al. Time course of hemostatic abnormalities in sepsis and its relation to outcome. Chest 1993;103:1536-42.

26. Mammen EF, Thomas WR, Seegers WH. Activation of purified prothrombin to autoprothrombin I or autoprothrombin II (platelet cofactor II) or autoprothrombin II-A. Thromb Diath Haemorrh 1960;5:218-50.

27. Murakami K, Okajima K, Uchiba M, et al. Activated protein C attenuates endotoxin-induced pulmonary vascular injury by inhibiting activated leukocytes in rats. Blood 1996;87:642-7.

28. Oliver JA, Monroe DM, Church FC, et al. Activated protein C cleaves factor Va more efficiently on endothelium than on platelet surfaces. Blood 2002;100:539-46.

29. Ostermann H. Antithrombin III in sepsis. New evidences and open questions. Minerva Anestesiol 2002;68:445-8.

30. Østerud B, Bjørklid E. The tissue factor pathway in disseminated intravascular coagulation. Semin Thromb Hemost 2001;27:605-17.

31. Pittet D, Rangel-Frauso S, Li N, Tarara D, et al. Systemic inflammatory response syndrome, sepsis, severe sepsis and septic shock: incidence, morbidities and outcomes in surgical ICU patients. Int Care Med 1995;21:302-9.

32. Quartin AA, Schein RMH, Kett DH, Peduzzi PN. Magnitude and duration of the effect of sepsis on survival. JAMA 1997;277:1058-63.

33. Riess H. Antithrombin in severe sepsis – „new” indication of an „old” drug? Intens Care Med 2000;26:657-9.

34. Riewald M, Riess H. Treatment options for clinically recognized disseminated intravascular coagulation. Semin Thromb Hemost 1998;24:53-9.

35. Rychlik R, Pfeil B. Sozioökonomische Relevanz der Sepsis in Deutschland. Gesundheit Ökon Qual Manage 2000;5:67-72.

36. Schmid A, Burchardi H, Clouth J, Schneider H. Burden of illness imposed by severe sepsis in Germany. Eur J Health Econom 2000;3:77-82.

37. Taylor Jr. FB, Chang A, Esmon CT, et al. Protein C prevents the coagulopathic and lethal effects of Escherichia coli infusion in the baboon. J Clin Invest 1987;79:918-25.

38. Unpublished study results, Firma Lilly.

39. Vervloet MG, Thijs LG, Hack CE. Derangements of coagulation and fibrinolysis in critically ill patients with sepsis and septic shock. Semin Thromb Hemost 1998;24:33-44.

40. Warren BL, Eid A, Singer P, et al. Caring for the critically ill patient. High-dose antithrombin III in severe sepsis. JAMA;2001;286: 1869-78.

41. Yan SB, Dhainaut J-F. Activated protein C versus protein C in severe sepsis. Crit Care Med 2001;7:S69-74.

42. Yan SB, Grinell BW. Antithrombotic and anti-inflammatory agents of the protein C anticoagulant pathway. Ann Rep Med Chem 1994;11:103-12

Prof. Dr. med. Hanno Riess, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie Universitätsklinikum Charité, Campus Virchow-Klinikum, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin

Abb. 2. Hämostase-Aktivierung bei Sepsis

Tab. 1. Pharmakokinetische Charakteristika von Drotrecogin alfa (aktiviert)

Drotrecogin alfa

(24 µg/kg/h)

Maximale Plasmakonz. (Cmax) 69 ± 15 ng/ml*

Halbwertszeit 0,69 h

90 % Cmax 1,8 h

75 % Elimination 0,68 h

90 % Elimination 1,8 h

97 % Elimination 4,5 h

Verteilungsvolumen 17,6 l

*Gesunde Probanden, bei Patienten mit schwerer Sepsis etwa 2/3 (45 ng/ml)

Abb. 3. PROWESS-Studie: Wirkung von Drotrecogin alfa (aktiviert) auf die Sterblichkeit von Sepsis-Patienten; RR = Risikoreduktion

Abb. 4. PROWESS-Studie: Patientenaufenthalt an Tag 28

Abb. 5. PROWESS–Ergebnisse: TAT- (oben) und D-Dimer-Werte (unten) unter Plazebo und Drotrecogin alfa (aktiviert)

* Intrakranielle Blutung, lebensbedrohende Blutung, als schwere Blutung durch Kliniker definiert, Notwendigkeit für 3 oder mehr Erythrozytenkonzentrate innerhalb zweier aufeinander folgender Tage

** Mit Heparin 3,5 %; ohne Heparin 3,7 %