Rainer Düsing und Udo Schmitz, Bonn
AmT
Mit der Einführung des ACE-Hemmers Captopril begann 1981 die Erfolgsgeschichte der therapeutischen Intervention in das Renin-Angiotensin-System (RAS) bei kardiovaskulären und renalen Erkrankungen. ACE-Hemmstoffe sind aufgrund der Ergebnisse aus großen klinischen Studien heute neben der arteriellen Hypertonie auch für die Herzinsuffizienz, den Zustand nach Myokardinfarkt, die kardiovaskuläre Sekundärprävention sowie die Nephropathie insbesondere bei Typ-1-Diabetes und die nicht-diabetische Nephropathie indiziert. Seit 1994/95 steht mit den Angiotensin-II-Typ-1-Antagonisten (AT1-Antagonisten) eine alternative Intervention in das RAS zur Verfügung, die im Vergleich zur ACE-Hemmung wichtige Unterschiede im Wirkungsmechanismus aufweist. Bei der Entwicklung der AT1-Antagonisten stand daher von Beginn an die Frage im Vordergrund, ob das therapeutische Potential dieser neuen Substanzgruppe ebenfalls über die Blutdrucksenkung hinausreicht. Neben einer Vielzahl kleinerer Untersuchungen sind daher mit den unterschiedlichen Vertretern dieser neuen Substanzklasse eine Reihe großer Interventionsstudien mit harten Endpunkten initiiert worden, deren Ergebnisse erst teilweise vorliegen (Tab. 1). Die zum jetzigen Zeitpunkt abgeschlossenen Studien (ELITE II [26], IRMA-2 [24], IDNT [13], LIFE [5, 10, 15], MARVAL [29], OPTIMAAL [6], RENAAL [3], SCOPE [8], VAL-HEFT [4]) bestätigen die Ergebnisse aus experimentellen und kleineren klinischen Untersuchungen, dass AT1-Antagonisten organprotektive und Prognose-verbessernde Effekte entfalten, deren Mechanismus von der Blutdruck-senkenden Wirkung dieser Substanzgruppe unabhängig ist. Darüber hinaus drängt sich der Eindruck auf, dass in Bezug auf effektive Organprotektion und Prognose-Verbesserung der Einsatz hoher Dosen des jeweiligen AT1-Antagonisten notwendig ist.
Blutdrucksenkung mit AT1-Antagonisten
Die Dosis-Wirkungs-Kurve aller AT1-Rezeptorantagonisten bei der Blutdrucksenkung ist flach. Auch bei hohen Dosen unterschiedlicher AT1-Antagonisten ist die Ansprechrate einer solchen Monotherapie mit der anderer antihypertensiv wirksamer Substanzen vergleichbar. Beispielhaft sei eine Dosisfindungsstudie mit verschiedenen Dosen Valsartan, Hydrochlorothiazid und diesen beiden Substanzen in Kombination dargestellt [2]. In dieser Untersuchung kommt es sowohl bei Steigerung der Hydrochlorothiazid-Dosis von 12,5 auf 25 mg/Tag als auch bei Steigerung der Valsartan-Dosis von 80 auf 160 mg/Tag in Monotherapie zu einer gering verstärkten Blutdrucksenkung. Kombinationen von Valsartan plus Hydrochlorothiazid in verschiedenen Dosierungen sind den beiden untersuchten Monotherapien auch in der jeweils höheren Dosierung jedoch in der Wirkung auf die Blutdrucksenkung deutlich überlegen (Abb. 1). Ähnliche Ergebnisse ergaben sich in einer weiteren Untersuchung an 631 Patienten, deren diastolischer Blutdruck unter einer Monotherapie mit Valsartan (1 x 80 mg/Tag) noch ≥ 95 mm Hg betrug [7]. Eine Erhöhung der Valsartan-Dosis auf 160 mg konnte in diesem Patientenkollektiv nach 8 Wochen Therapie die Ansprechrate nur gering beeinflussen. Im Gegensatz dazu führte die Kombination von 80 mg Valsartan sowohl mit 12,5 mg als auch 25 mg Hydrochlorothiazid pro Tag zu einer deutlich effektiveren Blutdrucksenkung. Auch bei Patienten mit Hypertonie, deren Blutdruck unter 12,5 mg Hydrochlorothiazid pro Tag unzureichend eingestellt ist, bewirkt die Zugabe von 80 mg Valsartan zu dieser niedrig dosierten Diuretika-Therapie eine stärkere Blutdrucksenkung als die Steigerung der Diuretika-Dosis auf 25 mg/Tag [27]. Diese und andere Untersuchungen belegen am Beispiel von Valsartan, dass die Zugabe von Hydrochlorothiazid zu einem niedrig dosierten AT1-Antagonisten eine effektivere Blutdrucksenkung bewirkt als die weitere Dosiserhöhung des AT1-Antagonisten [11, 30].
Dosis-Wirkungs-Beziehung von AT1-Antagonisten bei Organprotektion und Prognoseverbesserung
Ein erster Hinweis auf die Möglichkeit einer eigenständigen, von der Blutdrucksenkung unabhängigen Dosis-Wirkungs-Beziehung von AT1-Antagonisten bei Organprotektion und Prognoseverbesserung ergibt sich aus dem klinischen Studienprogramm mit Losartan. In zwei Studien, in denen die Losartan-Zieldosis mit 50 mg festgelegt war, der ELITE-II-Studie bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz [26] und der OPTIMAAL-Studie an Patienten mit Myokardinfarkt [6], war der AT1-Antagonist dem ACE-Hemmer Captopril in hoher Dosis (150 mg/Tag) nicht überlegen. Zwei weitere Losartan-Studien, in denen dieser AT1-Antagonist mit 100 mg/Tag dosiert war, die RENAAL-Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und manifester Nephropathie [3] und die LIFE-Studie bei Hypertoniepatienten mit linksventrikulärer Hypertrophie [5, 10, 15], konnten im Gegensatz dazu einen Blutdruck-unabhängigen Nutzen der AT1-Rezeptorblockade zeigen. In der HEAAL-Studie wird das Konzept einer Dosisabhängigkeit des Prognose-verbessernden Effekts von Losartan an über 3 000 Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz und einer linksventrikulären Auswurffraktion von < 40 % untersucht. In dieser Studie erhalten Patienten mit Unverträglichkeit für einen ACE-Hemmer in einem doppelblinden, randomisierten Design eine Zieldosis von entweder 50 oder 150 mg/Tag Losartan über mindestens 24 Monate. Primärer Studienendpunkt ist eine Kombination aus kardiovaskulärer Letalität und Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz.
In einer weiteren kleineren Studie erhielten Patienten mit klinisch stabiler Herzinsuffizienz unter Langzeitbehandlung mit ACE-Inhibitoren zusätzlich Plazebo oder Valsartan in einer Dosis von 80 oder 160 mg zweimal täglich. Die höhere Dosis von Valsartan induzierte dabei sowohl akut als auch nach vier Wochen Therapie deutlich günstigere hämodynamische Veränderungen [1].
In der IRMA-2-Studie wurden insgesamt 590 Typ-2-Diabetiker mit Mikroalbuminurie und ansonsten normaler Nierenfunktion in drei Behandlungsarmen entweder mit konventionellen Antihypertensiva (keine Calciumantagonisten, ACE-Hemmer und AT1-Antagonisten) oder mit dem AT1-Antagonisten Irbesartan in einer Dosis von entweder 150 oder 300 mg pro Tag über knapp zwei Jahre behandelt. Primärer Endpunkt war das Fortschreiten der Mikroalbuminurie zur manifesten Proteinurie. Obwohl der Blutdruck in den drei Behandlungsgruppen gleich war, wurde dieser Endpunkt in der Gruppe mit 150 mg Irbesartan gegenüber der Gruppe mit Plazebo oder konventioneller Therapie um 39 % und in der Gruppe mit 300 mg Irbesartan um 70 % reduziert (Abb. 2) [24].
Ähnliche Ergebnisse hatte eine kleinere Studie, in der Patienten mit nephrotischem Syndrom ohne Diabetes mellitus über jeweils sechs Wochen 50, 100 und 150 mg Losartan pro Tag erhielten. Bei nur sehr kleinen Unterschieden des arteriellen Blutdrucks lag in dieser Studie die optimale antiproteinurische Dosis von Losartan bei 100 mg [12].
Grundlagen und Mechanismen
Warum zu einer effektiven Organprotektion und Prognoseverbesserung hohe Dosen von AT1-Antagonisten notwendig sind, ist noch weitgehend unklar. Von großem Interesse in diesem Zusammenhang ist jedoch die Tatsache, dass die Dichte der Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptoren nicht konstant ist. Experimentelle Daten zeigen, dass die pressorische Antwort auf exogenes Angiotensin II variiert, wobei ein negativer Feedback von Angiotensin-II-Konzentration und Expression des AT1-Rezeptors beschrieben wurde. Dementsprechend führen hohe Konzentrationen von Angiotensin II zu einer Abnahme und geringe Konzentrationen des Agonisten zu einer Zunahme der AT1-Rezeptorendichte. In jüngerer Zeit ist darüber hinaus eine Vielzahl von Faktoren und Umständen beschrieben worden, die mit einer Veränderung der AT1-Rezeptorendichte einhergehen [20].
Als Beispiel sei eine gesteigerte Bildung verschiedener Komponenten des RAS einschließlich einer vermehrten Expression von AT1-Rezeptoren in Kardiomyozyten nach mechanischem Stress genannt [16]. Darüber hinaus zeigen experimentelle und klinische Befunde eine erhöhte Expression von AT1-Rezeptoren in glatten Gefäßmuskelzellen nach Zugabe von Low-Density-Lipoproteinen (LDL) in vitro [22] und bei hypercholesterolämischen Kaninchen ex vivo [20, 23]. Auch oxidiertes LDL [9, 14] sowie Insulin [21] vermögen die Expression von AT1-Rezeptoren an isolierten Zellkulturen zu steigern. Weiterhin sind experimenteller Myokardinfarkt [18, 19] sowie Myokardischämie-Reperfusion [31] ebenfalls mit einer gesteigerten Expression von AT1-Rezeptoren in Verbindung gebracht worden. Diese wenigen Befunde illustrieren, dass unter einer Vielzahl von pathologischen Umständen wie Hypercholesterolämie, Hyperinsulinämie, oxidativem Stress sowie Ischämie und Reperfusion die Zahl der AT1-Rezeptoren gesteigert sein kann. Eine gesteigerte Rezeptorendichte könnte unter solchen Umständen zur effektiven Ausschaltung AT1-vermittelter Effekte entsprechend höhere Dosierungen von AT1-Antagonisten erfordern.
Literatur
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Prof. Dr. Rainer Düsing, Dr. Udo Schmitz, Medizinische Universitäts-Poliklinik, Wilhelmstr. 35–37, 53111 Bonn, E-Mail: duesing@uni-bonn.de
Studien-Akronyme und ihre Bedeutung
ABCD-2V: Appropriate blood pressure control in diabetes – part 2 with valsartan
CHARM: Candesartan in heart failure – assessment of reduction in mortality [28]
ELITE II: Evaluation of losartan in the elderly study [26]
IDNT: Irbesartan diabetic nephropathy trial [13]
HEAAL: Heart failure endpoint evaluation with the angiotensin II antagonist losartan
I-PRESERVE: Irbesartan in heart failure with preserved systolic function
IRMA-2: Irbesartan microalbuminuria study [24]
LIFE: Losartan intervention for endpoint reduction in hypertension [5,10,15]
MARVAL: Microalbuminuria reduction with valsartan study [29]
ONTARGET: Ongoing telmisartan alone and in combination with ramipril global endpoint trial [32]
OPTIMAAL: Optimal therapy in myocardial infarction with the angiotensin II antagonist losartan [6]
RENAAL: Reduction in endpoints in NIDDM with the angiotensin II antagonist losartan [3]
SCOPE: Study on cognition and prognosis in the elderly [8]
VAL-HEFT: Valsartan heart failure trial [4]
VALIANT: Valsartan in acute myocardial infarction trial [25]
VALUE: Valsartan long term use evaluation [17]

Abb. 1. Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks bei 871 Patienten mit Hypertonie und diastolischen Blutdruckwerten zwischen 95 und 115 mm Hg. Dargestellt sind die Blutdruckänderungen nach 8 Wochen Therapie mit Plazebo und verschiedenen Dosen Hydrochlorothiazid (HCT) und Valsartan (Val) sowie deren Kombination [2].

Abb. 2. Patienten [%] mit primärem Endpunkt (manifeste Proteinurie) in den drei Behandlungsarmen der IRMA-2-Studie [24].
Tab. 1. Organprotektion/Prognose-Studien mit AT1-Blockern (Stand: Dezember 2002). Dunkelblau unterlegte Studien laufen noch, die anderen Studien sind abgeschlossen. Erklärung der Abkürzungen siehe Kasten Seite 85.
INN |
Herzinsuffizienz |
Myokardinfarkt |
Hypertonie |
Nephropathie |
Sekundär- |
Losartan |
ELITE II |
OPTIMAAL |
LIFE |
RENAAL |
|
HEAAL |
|||||
Valsartan |
Val-HEFT |
VALIANT |
VALUE |
ABCD-2V |
|
MARVAL |
|||||
Candesartan |
CHARM |
SCOPE |
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Irbesartan |
I-PRESERVE |
IRMA-2 |
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IDNT |
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Telmisartan |
ONTARGET |
Buchtipp
Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten. Pharmakologie und therapeutische Anwendung. Von Horst Grobecker. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1999.
Arzneimitteltherapie 2003; 21(03)