Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten

AmT

Mit der Einführung des ACE-Hemmers Captopril begann 1981 die Erfolgsgeschichte der therapeutischen Intervention in das Renin-Angiotensin-System (RAS) bei kardiovaskulären und renalen Erkrankungen. ACE-Hemmstoffe sind aufgrund der Ergebnisse aus großen klinischen Studien heute neben der arteriellen Hypertonie auch für die Herzinsuffizienz, den Zustand nach Myokardinfarkt, die kardiovaskuläre Sekundärprävention sowie die Nephropathie insbesondere bei Typ-1-Diabetes und die nicht-diabetische Nephropathie indiziert. Seit 1994/95 steht mit den Angiotensin-II-Typ-1-Antagonisten (AT1-Antagonisten) eine alternative Intervention in das RAS zur Verfügung, die im Vergleich zur ACE-Hemmung wichtige Unterschiede im Wirkungsmechanismus aufweist. Bei der Entwicklung der AT1-Antagonisten stand daher von Beginn an die Frage im Vordergrund, ob das therapeutische Potential dieser neuen Substanzgruppe ebenfalls über die Blutdrucksenkung hinausreicht. Neben einer Vielzahl kleinerer Untersuchungen sind daher mit den unterschiedlichen Vertretern dieser neuen Substanzklasse eine Reihe großer Interventionsstudien mit harten Endpunkten initiiert worden, deren Ergebnisse erst teilweise vorliegen (Tab. 1). Die zum jetzigen Zeitpunkt abgeschlossenen Studien (ELITE II [26], IRMA-2 [24], IDNT [13], LIFE [5, 10, 15], MARVAL [29], OPTIMAAL [6], RENAAL [3], SCOPE [8], VAL-HEFT [4]) bestätigen die Ergebnisse aus experimentellen und kleineren klinischen Untersuchungen, dass AT1-Antagonisten organprotektive und Prognose-verbessernde Effekte entfalten, deren Mechanismus von der Blutdruck-senkenden Wirkung dieser Substanzgruppe unabhängig ist. Darüber hinaus drängt sich der Eindruck auf, dass in Bezug auf effektive Organprotektion und Prognose-Verbesserung der Einsatz hoher Dosen des jeweiligen AT1-Antagonisten notwendig ist.

Die Dosis-Wirkungs-Kurve aller AT1-Rezeptorantagonisten bei der Blutdrucksenkung ist flach. Auch bei hohen Dosen unterschiedlicher AT1-Antagonisten ist die Ansprechrate einer solchen Monotherapie mit der anderer antihypertensiv wirksamer Substanzen vergleichbar. Beispielhaft sei eine Dosisfindungsstudie mit verschiedenen Dosen Valsartan, Hydrochlorothiazid und diesen beiden Substanzen in Kombination dargestellt [2]. In dieser Untersuchung kommt es sowohl bei Steigerung der Hydrochlorothiazid-Dosis von 12,5 auf 25 mg/Tag als auch bei Steigerung der Valsartan-Dosis von 80 auf 160 mg/Tag in Monotherapie zu einer gering verstärkten Blutdrucksenkung. Kombinationen von Valsartan plus Hydrochlorothiazid in verschiedenen Dosierungen sind den beiden untersuchten Monotherapien auch in der jeweils höheren Dosierung jedoch in der Wirkung auf die Blutdrucksenkung deutlich überlegen (Abb. 1). Ähnliche Ergebnisse ergaben sich in einer weiteren Untersuchung an 631 Patienten, deren diastolischer Blutdruck unter einer Monotherapie mit Valsartan (1 x 80 mg/Tag) noch ≥ 95 mm Hg betrug [7]. Eine Erhöhung der Valsartan-Dosis auf 160 mg konnte in diesem Patientenkollektiv nach 8 Wochen Therapie die Ansprechrate nur gering beeinflussen. Im Gegensatz dazu führte die Kombination von 80 mg Valsartan sowohl mit 12,5 mg als auch 25 mg Hydrochlorothiazid pro Tag zu einer deutlich effektiveren Blutdrucksenkung. Auch bei Patienten mit Hypertonie, deren Blutdruck unter 12,5 mg Hydrochlorothiazid pro Tag unzureichend eingestellt ist, bewirkt die Zugabe von 80 mg Valsartan zu dieser niedrig dosierten Diuretika-Therapie eine stärkere Blutdrucksenkung als die Steigerung der Diuretika-Dosis auf 25 mg/Tag [27]. Diese und andere Untersuchungen belegen am Beispiel von Valsartan, dass die Zugabe von Hydrochlorothiazid zu einem niedrig dosierten AT1-Antagonisten eine effektivere Blutdrucksenkung bewirkt als die weitere Dosiserhöhung des AT1-Antagonisten [11, 30].

Ein erster Hinweis auf die Möglichkeit einer eigenständigen, von der Blutdrucksenkung unabhängigen Dosis-Wirkungs-Beziehung von AT1-Antagonisten bei Organprotektion und Prognoseverbesserung ergibt sich aus dem klinischen Studienprogramm mit Losartan. In zwei Studien, in denen die Losartan-Zieldosis mit 50 mg festgelegt war, der ELITE-II-Studie bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz [26] und der OPTIMAAL-Studie an Patienten mit Myokardinfarkt [6], war der AT1-Antagonist dem ACE-Hemmer Captopril in hoher Dosis (150 mg/Tag) nicht überlegen. Zwei weitere Losartan-Studien, in denen dieser AT1-Antagonist mit 100 mg/Tag dosiert war, die RENAAL-Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und manifester Nephropathie [3] und die LIFE-Studie bei Hypertoniepatienten mit linksventrikulärer Hypertrophie [5, 10, 15], konnten im Gegensatz dazu einen Blutdruck-unabhängigen Nutzen der AT1-Rezeptorblockade zeigen. In der HEAAL-Studie wird das Konzept einer Dosisabhängigkeit des Prognose-verbessernden Effekts von Losartan an über 3 000 Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz und einer linksventrikulären Auswurffraktion von < 40 % untersucht. In dieser Studie erhalten Patienten mit Unverträglichkeit für einen ACE-Hemmer in einem doppelblinden, randomisierten Design eine Zieldosis von entweder 50 oder 150 mg/Tag Losartan über mindestens 24 Monate. Primärer Studienendpunkt ist eine Kombination aus kardiovaskulärer Letalität und Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz.

In einer weiteren kleineren Studie erhielten Patienten mit klinisch stabiler Herzinsuffizienz unter Langzeitbehandlung mit ACE-Inhibitoren zusätzlich Plazebo oder Valsartan in einer Dosis von 80 oder 160 mg zweimal täglich. Die höhere Dosis von Valsartan induzierte dabei sowohl akut als auch nach vier Wochen Therapie deutlich günstigere hämodynamische Veränderungen [1].

In der IRMA-2-Studie wurden insgesamt 590 Typ-2-Diabetiker mit Mikroalbuminurie und ansonsten normaler Nierenfunktion in drei Behandlungsarmen entweder mit konventionellen Antihypertensiva (keine Calciumantagonisten, ACE-Hemmer und AT1-Antagonisten) oder mit dem AT1-Antagonisten Irbesartan in einer Dosis von entweder 150 oder 300 mg pro Tag über knapp zwei Jahre behandelt. Primärer Endpunkt war das Fortschreiten der Mikroalbuminurie zur manifesten Proteinurie. Obwohl der Blutdruck in den drei Behandlungsgruppen gleich war, wurde dieser Endpunkt in der Gruppe mit 150 mg Irbesartan gegenüber der Gruppe mit Plazebo oder konventioneller Therapie um 39 % und in der Gruppe mit 300 mg Irbesartan um 70 % reduziert (Abb. 2) [24].

Ähnliche Ergebnisse hatte eine kleinere Studie, in der Patienten mit nephrotischem Syndrom ohne Diabetes mellitus über jeweils sechs Wochen 50, 100 und 150 mg Losartan pro Tag erhielten. Bei nur sehr kleinen Unterschieden des arteriellen Blutdrucks lag in dieser Studie die optimale antiproteinurische Dosis von Losartan bei 100 mg [12].

Warum zu einer effektiven Organprotektion und Prognoseverbesserung hohe Dosen von AT1-Antagonisten notwendig sind, ist noch weitgehend unklar. Von großem Interesse in diesem Zusammenhang ist jedoch die Tatsache, dass die Dichte der Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptoren nicht konstant ist. Experimentelle Daten zeigen, dass die pressorische Antwort auf exogenes Angiotensin II variiert, wobei ein negativer Feedback von Angiotensin-II-Konzentration und Expression des AT1-Rezeptors beschrieben wurde. Dementsprechend führen hohe Konzentrationen von Angiotensin II zu einer Abnahme und geringe Konzentrationen des Agonisten zu einer Zunahme der AT1-Rezeptorendichte. In jüngerer Zeit ist darüber hinaus eine Vielzahl von Faktoren und Umständen beschrieben worden, die mit einer Veränderung der AT1-Rezeptorendichte einhergehen [20].

Als Beispiel sei eine gesteigerte Bildung verschiedener Komponenten des RAS einschließlich einer vermehrten Expression von AT1-Rezeptoren in Kardiomyozyten nach mechanischem Stress genannt [16]. Darüber hinaus zeigen experimentelle und klinische Befunde eine erhöhte Expression von AT1-Rezeptoren in glatten Gefäßmuskelzellen nach Zugabe von Low-Density-Lipoproteinen (LDL) in vitro [22] und bei hypercholesterolämischen Kaninchen ex vivo [20, 23]. Auch oxidiertes LDL [9, 14] sowie Insulin [21] vermögen die Expression von AT1-Rezeptoren an isolierten Zellkulturen zu steigern. Weiterhin sind experimenteller Myokardinfarkt [18, 19] sowie Myokardischämie-Reperfusion [31] ebenfalls mit einer gesteigerten Expression von AT1-Rezeptoren in Verbindung gebracht worden. Diese wenigen Befunde illustrieren, dass unter einer Vielzahl von pathologischen Umständen wie Hypercholesterolämie, Hyperinsulinämie, oxidativem Stress sowie Ischämie und Reperfusion die Zahl der AT1-Rezeptoren gesteigert sein kann. Eine gesteigerte Rezeptorendichte könnte unter solchen Umständen zur effektiven Ausschaltung AT1-vermittelter Effekte entsprechend höhere Dosierungen von AT1-Antagonisten erfordern.

Literatur

1. Baruch L, Anand I, Cohen IS, Ziesche S, et al. V-HeFT Study Group. Augmented short- and long-term hemodynamic and hormonal effects of an angiotensin receptor blocker added to angiotensin converting enzyme inhibitor therapy in patients with heart failure. Circulation 1999;99:2658-64.

2. Benz JR, Black HR, Graff H. Valsartan and hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension: a multiple dose, double-blind, placebo-controlled trial comparing combination therapy with monotherapy. J Hum Hypertens 1998;12:861-6.

3. Brenner B, Cooper M, de Zeeuw D, Keane WF, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345: 861-9.

4. Cohn J, Tognogni G. Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomised trial of the angiotensin receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001;345:1667-75.

5. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, et al. The LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003.

6. Dickstein K, Kjekshus J, and the OPTIMAAL Steering Committee for the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Lancet 2002;360:752-60.

7. Hall WD, Montoro R, Littlejohn T. Efficacy and tolerability of valsartan in combination with hydrochlorothiazide in essential hypertension. Clin Drug Invest 1998;16:203-10.

8. Hansson L, Lithell H, Skoog I, Baro F, et al. Study on cognition and prognosis in the elderly (SCOPE). Blood Press 1999;8:177-83.

9. Keidar S, Heinrich R, Kaplan M, Aviram M. Oxidative stress increases the expression of the angiotensin II receptor type 1 in mouse peritoneal macrophages. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2002;3:24-30.

10. Kjeldsen SE, Dahlöf B, Devereux RB, Julius S, et al. LIFE Study Group. Effects of losartan on cardiovascular morbidity and mortality in patients with isolated systolic hypertension and left ventricular hypertrophy: a losartan intervention for endpoint reduction (LIFE) substudy. JAMA 2002;288:1491-8.

11. Langtry HD, McClellan KJ. Valsartan/hydrochlorothiazide. Drugs 1999;57:751-5.

12. Lavermann GD, Henning RH, de Jong PE, Navis G, et al. Optimal antiproteinuric dose of losartan in nondiabetic patients with nephrotic range proteinuria. Am J Kidney Dis 2001;38:1381-4.

13. Lewis E, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345: 851-60.

14. Li D, Saldeen T, Romeo F, Mehta JL. Oxidized LDL upregulates angiotensin II type 1 receptor expression in cultured human coronary artery endothelial cells: the potential role of transcription factor NF-kappa-B. Circulation 2000;102:1970-6.

15. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B, Devereux RB, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the losartan intervention for endpoint reduction study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359: 1004-10.

16. Malhotra R, Sadoshima J, Brosius FC, Izumo S. Mechanical stretch and angiotensin II differentially upregulate the renin-angiotensin system in cardiac myocytes in vitro. Circulation 1999;85:137-46.

17. Mann J, Julius S. The valsartan antihypertensive long-term use evaluation (VALUE) trial of cardiovascular events in hypertension. Rationale and design. Blood Press 1998;7:176-83.

18. Meggs LG, Coupet J, Huang H, Cheng W, et al. Regulation of angiotensin II receptors on ventricular myocytes after myocardial infarction in rats. Circ Res 1993;72:1149-62.

19. Mento PF, Pica ME, Hilepo J, Chang J, et al. Increased expression of glomerular AT1-receptors in rats with myocardial infarction. Am J Physiol 1998;275:H1247-53.

20. Nickenig G, Harrison DG. The AT1-type angiotensin receptor in oxidative stress and atherogenesis. Part II: AT1 receptor regulation. Circulation 2002;105:530-6.

21. Nickenig G, Röling J, Strehlow K, Schnabel P, et al. Insulin induces upregulation of vascular AT1 receptor gene expression by posttranscriptional mechanisms. Circulation 1998;98:2453-60.

22. Nickenig G, Sachinidis A, Michaelson F, Böhm M, et al. Upregulation of vascular angiotensin II receptor gene expression by low-density lipoprotein in vascular smooth muscle cells. Circulation 1997;95:473-8.

23. Nickenig G, Jung O, Strehlow K, Zolk O, et al. Hypercholesterolemia is associated with enhanced angiotensin II AT1-receptor expression. Am J Physiol 1997;272:H2701-7.

24. Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, Gomis R, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870-8.

25. Pfeffer M, McMurray J, Leizorovicz A, Maggioni AP, et al. Valsartan in acute myocardial infarction trial (VALIANT): rationale and design. Am Heart J 2000;140:727-34.

26. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, Martinez FA, et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial – the Losartan Heart Failure Survival Study (ELITE II). Lancet 2000;355:1582-7.

27. Schmidt A, Adam SA, Kolloch R, Weidinger G, et al. Antihypertensive effects of valsartan/hydrochlorothiazide combination in essential hypertension. Blood Pressure 2001;10:230-7.

28. Swedberg K, Pfeffer M, Granger C, Held P, et al. Candesartan in heart failure – assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM): rationale and design. J Card Fail 1999;5:276-82.

29. Viberti G, Wheeldon NM, MARVAL Study Investigators. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure independent effect. Circulation 2002;106:672-8.

30. Wellington K, Faulds DM. Valsartan/hydrochlorothiazide. A review of its pharmacology, therapeutic efficacy and place in the treatment of hypertension. Drugs 2002;62:1983-2005.

31. Yang B, Li D, Phillips MI, Mehta P, et al. Myocardial angiotensin II receptor expression and ischemia-reperfusion injury. Vasc Med 1998;3:121-30.

32. Yusuf S. From the HOPE to the ONTARGET and the TRANSCEND studies: challenges in improving prognosis. Am J Cardiol 2002;89:18A-25A.

Prof. Dr. Rainer Düsing, Dr. Udo Schmitz, Medizinische Universitäts-Poliklinik, Wilhelmstr. 35–37, 53111 Bonn, E-Mail: duesing@uni-bonn.de

Studien-Akronyme und ihre Bedeutung

ABCD-2V: Appropriate blood pressure control in diabetes – part 2 with valsartan

CHARM: Candesartan in heart failure – assessment of reduction in mortality [28]

ELITE II: Evaluation of losartan in the elderly study [26]

IDNT: Irbesartan diabetic nephropathy trial [13]

HEAAL: Heart failure endpoint evaluation with the angiotensin II antagonist losartan

I-PRESERVE: Irbesartan in heart failure with preserved systolic function

IRMA-2: Irbesartan microalbuminuria study [24]

LIFE: Losartan intervention for endpoint reduction in hypertension [5,10,15]

MARVAL: Microalbuminuria reduction with valsartan study [29]

ONTARGET: Ongoing telmisartan alone and in combination with ramipril global endpoint trial [32]

OPTIMAAL: Optimal therapy in myocardial infarction with the angiotensin II antagonist losartan [6]

RENAAL: Reduction in endpoints in NIDDM with the angiotensin II antagonist losartan [3]

SCOPE: Study on cognition and prognosis in the elderly [8]

VAL-HEFT: Valsartan heart failure trial [4]

VALIANT: Valsartan in acute myocardial infarction trial [25]

VALUE: Valsartan long term use evaluation [17]

Abb. 1. Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks bei 871 Patienten mit Hypertonie und diastolischen Blutdruckwerten zwischen 95 und 115 mm Hg. Dargestellt sind die Blutdruckänderungen nach 8 Wochen Therapie mit Plazebo und verschiedenen Dosen Hydrochlorothiazid (HCT) und Valsartan (Val) sowie deren Kombination [2].

Abb. 2. Patienten [%] mit primärem Endpunkt (manifeste Proteinurie) in den drei Behandlungsarmen der IRMA-2-Studie [24].

Buchtipp

Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten. Pharmakologie und therapeutische Anwendung. Von Horst Grobecker. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1999.