Fortschritte bei der Therapie viraler Erkrankungen


Wolfgang Preiser und Hans Wilhelm Doerr, Frankfurt/Main

In den vergangenen Jahren gab es bei der Entwicklung antiviraler Wirkstoffe große Fortschritte, und zwar nicht nur bei der gegen die HIV-Infektion und -Erkrankung gerichteten antiretroviralen Chemotherapie. Auch die gezielte antivirale Behandlung anderer, wichtiger viraler Infektionskrankheiten ist mittlerweile möglich. Dieser Beitrag gibt einen Überblick über die wesentlichen Entwicklungen. Neu entwickelte Wirkstoffe mit teilweise völlig neuen Wirkungsprinzipien – viele davon durch gezieltes „Drug Design“ entwickelt – stehen pharmakologischen Weiterentwicklungen bereits bekannter Substanzen gegenüber. Zu letzteren zählen Prodrugs mit erhöhter Bioverfügbarkeit und chemische Modifikationen. Die Verwendung von Kombinationstherapien – heute obligat bei HIV-Infektionen – und prophylaktische Therapieschemata brachten ebenfalls erhebliche Verbesserungen mit sich, erfordern aber immer aufwendigere begleitende Laboruntersuchungen.
Arzneimitteltherapie 2003;21:75-83.

AmT

Grundlagen der antiviralen Chemotherapie

Durch die weitgehende Nutzung zellulärer Enzyme und Stoffwechselwege können die Viren als subzelluläre Infektionserreger und obligate Zellparasiten mit einem Minimum an genetischer Information als Voraussetzung für ihre geringe Größe auskommen. Ähnlich der Krebsbekämpfung ergibt sich daraus für die antivirale Chemotherapie die Schwierigkeit, eine signifikante Hemmung der Virusreplikation ohne eine allzu starke Zelltoxizität zu erreichen. Daher ist es erforderlich, Substanzen zu entwickeln, die gezielt nur virusspezifische Schritte im viralen Replikationszyklus hemmen, das heißt, die mit vom Virusgenom kodierten Enzymen oder Strukturproteinen interferieren.

Daher setzt die antivirale Forschung die detaillierte Kenntnis viraler Replikationsmechanismen voraus und konnte erst nach den großen Fortschritten der Molekularbiologie und anderer Bereiche der Virusforschung ihren Aufschwung nehmen [1]. Aus diesem Grund hat sie in den vergangenen Jahren eine erhebliche Beschleunigung erfahren, Jahrzehnte nachdem eine Fülle von antibakteriellen Chemotherapeutika und Antibiotika verfügbar wurde [2, 3].

Nur einige der verschiedenen Abschnitte des viralen Replikationszyklus werden bis heute therapeutisch genutzt; Tabelle 1 listet verschiedene Stadien der Virusvermehrung als potentielle Angriffspunkte auf und enthält Beispiele für antivirale Chemotherapeutika [4].

Die Mehrzahl der heute klinisch verwendeten antiviralen Chemotherapeutika interferiert mit der viralen Nucleinsäure-Synthese. Meist handelt es sich um Nucleosid- oder Nucleotid-Analoga, die anstelle der physiologischen Basen von viralen Polymerasen als Substrat angenommen werden und zur Enzymblockade oder zum Abbruch der wachsenden Nucleinsäure-Ketten führen. Pyrophosphat-Analoga und allosterische Polymeraseblocker (z. B. NNRTI bei HIV) hemmen ebenfalls die virale Nucleinsäure-Synthese. Weitere Angriffspunkte antiviraler Medikamente sind die virale Proteinsynthese, die Reifung („Cleavage“) neugebildeter viraler Vorläuferproteine, die Freisetzung von neugebildeten Viruspartikeln sowie das „Andocken“ von neugebildeten Virionen an zelluläre Rezeptoren und die Freisetzung („Uncoating“) der viralen Nucleinsäure aus dem umgebenden Kapsid.

Resistenzentwicklung

Ein wichtiges und ständig weiter an Bedeutung gewinnendes Problem der antiviralen Chemotherapie ist die Resistenzentwicklung [5]. Diese beruht auf dem klassischen Prinzip von Mutation und Selektion; das heißt, zufällig entstandene und eine Unempfindlichkeit gegenüber dem jeweiligen Wirkstoff bedingende Mutationen haben unter dem Einfluss eben dieses Wirkstoffs einen Selektionsvorteil gegenüber dem ursprünglichen „Wild“-Virus (und anderen, keine Resistenz vermittelnden Mutationen). Es gilt die Faustregel: Je spezifischer ein Medikament nur mit viruskodierten Metaboliten in der infizierten Zelle interferiert, desto „anfälliger“ ist es für eine Resistenzentwicklung.

Beim HI-Virus bedingen die relativ hohe Fehlerrate des viralen Enzyms reverse Transcriptase und sein fehlender „Proofreading“-Mechanismus eine hohe Mutationsrate bei der Bildung der intermediären proviralen DNS und begünstigen so die Entstehung resistenter Virusvarianten. Daher muss das Ziel einer jeden antiretroviralen Therapie – die obligatorisch eine Kombinationstherapie ist – eine möglichst vollständige Suppression der Virusreplikation sein, klinisch gemessen am Absinken der Viruskonzentration („Viruslast“) unter die Nachweisgrenze. Weitere, einer Resistenzentwicklung förderliche Faktoren sind starke Replikationsaktivität, reduzierte Immunüberwachung und suboptimale Suppression, zum Beispiel durch ungenügende Wirkstoffspiegel aufgrund schlechter Compliance oder zellulärer Anti-Drug-Mechanismen. Einer Resistentzentwicklung entgegen wirken eine mögliche Beeinträchtigung der viralen „Fitness“ durch Resistenz-assoziierte Mutationen und eine hohe anti(retro)virale Potenz des Medikaments (Abb. 1) [6].

Die Problematik der Resistenzentwicklung erfordert somit vermehrte Aufmerksamkeit. Die virologische Überwachung (Monitoring) des Therapie-Erfolgs („Viruslast“-Testung) ist bei HIV, aber auch etwa beim Zytomegalie-Virus wesentlich. Phäno- oder genotypische Methoden zur frühzeitigen Erkennung im Patienten neu entstandener, therapieresistenter Virusvarianten sind zu wichtigen zusätzlichen Aufgabenfeldern der virologischen Laboratoriumsdiagnostik geworden. Obwohl das Resistenzproblem bei anderen Viren nicht dasselbe Ausmaß erreicht wie bei HIV, kommt es auch hier mitunter zur Entstehung einer antiviralen Resistenz.

Abbildung 2 illustriert die prinzipiellen Möglichkeiten der antiviralen Resistenzentstehung bei Herpes-Viren: Nucleosid-Analoga müssen zunächst intrazellulär von (virus- oder zell-kodierten) Kinasen zu Nucleotiden phosphoryliert werden, um der viralen Polymerase als „falsches“ Substrat zu dienen. Daher kann eine Mutation des für die Kinase kodierenden viralen Gens (z. B. für die Thymidinkinase des Herpes-simplex-Virus, das UL97-Genprodukt des CMV) mit resultierender veränderter Substratspezifität zu einem Ausfall der Phosphorylierung und auf diesem Wege zur Resistenz führen. Hier können Nucleotid- und Pyrophosphat-Analoga, welche nicht auf eine intiale Phosphorylierung angewiesen sind, erfolgreich eingesetzt werden. Mutationen der viralen Polymerase selbst jedoch führen oft zu Resistenzen gegenüber allen genannten Stoffgruppen.

Nicht jedes Therapieversagen darf mit einem Medikamentenversagen gleichgesetzt werden. Bevor eine Resistenztestung erfolgt, sollten zunächst Wirtsfaktoren wie mangelnde Compliance, pharmakokinetische Einflüsse (z. B. verminderte Absorption) und Änderungen des intrazellulären Arzneistoffmetabolismus als Ursache ausgeschlossen werden. Allerdings begünstigen diese Faktoren ihrerseits wiederum die Entstehung resistenter Virusstämme.

Antiretrovirale Therapie

Seit Einführung der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) etwa ab 1996 haben sich Prognose und Epidemiologie der HIV-Infektion zumindest in den reichen Ländern grundlegend geändert. Dies spiegelt sich in den stark zurückgegangenen Zahlen der AIDS-Neuerkrankungen und AIDS-Todesfälle, bei zugleich steigenden HIV-Prävalenzraten (da Neuinfizierte hinzukommen, aber zugleich weniger Patienten an AIDS sterben) wider. Leider beschränkt sich diese positive Entwicklung bislang so gut wie ausschließlich auf die Industrieländer, und die breite Verfügbarmachung der antiretroviralen Therapie in den am stärksten betroffenen Ländern ist ein aktuelles und brennendes Problem.

Zidovudin als erster Reverse-Transcriptase-Inhibitor (RTI) vermag alleine die HIV-Replikation (gemessen als so genannte „Viruslast“ im Plasma) nur über einen kurzen Zeitraum zu unterdrücken. Dabei kommt es rasch zur Selektion resistenter Virusvarianten, und spezifische Mutationen im Reverse-Transcriptase-(RT)-Gen des HIV-1 können mit diesem Therapieversagen korreliert werden. Die Einführung weiterer kompetitiv wirkender nucleosidischer und nucleotidischer RTI (NRTI und NtRTI), der allosterisch nicht-kompetitiv die RT hemmenden nicht-nucleosidischen NNRTI und der Protease-Inhibitoren (PI) brachte den Durchbruch in der HIV-Therapie (Abb. 3). Prinzipiell muss die antiretrovirale Behandlung – wie bei antituberkulösen – stets als Kombinationstherapie mit mindestens drei verschiedenen antiretroviralen Substanzen erfolgen. Der Grund hierfür liegt in der extrem hohen Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentwicklung unter Einfach- oder Doppeltherapie [7].

Eine HAART umfasst daher mindestens drei Wirkstoffe: zwei NRTI plus ein PI, zwei NRTI plus ein NNRTI oder drei NRTI. Problematisch sind in der Praxis die Nebenwirkungen, die zum Teil klassentypisch, zum Teil substanzspezifisch sind. Zudem kommt es zu vielfältigen Interaktionen untereinander wie auch mit weiteren, bei HIV-Patienten oft eingesetzten Medikamenten. Eine sorgfältige Auswahl unter Berücksichtigung der individuellen Vor- und Begleiterkrankungen ist daher wesentlich, ebenso wie eine engmaschige Kontrolle diverser biochemischer und hämatologischer Werte. Wesentlich ist natürlich auch die Überwachung des Therapie-erfolgs durch regelmäßige Verlaufsuntersuchungen sowohl der CD4-Zellzahl (Immunrekonstitution?) als auch der Viruskonzentration (optimale Suppression der Virusreplikation?).

Die – meist gegen HIV-1 und HIV-2 wirksamen – NRTI werden zunächst durch zelluläre Enzyme zum Triphosphat phosphoryliert und dann von der viralen reversen Transcriptase als unphysiologisches Substrat verwendet. Bei den NtRTI entfällt der erste Phosphorylierungsschritt; diese greifen wie die NRTI kompetitiv am katalytischen Zentrum der reversen Transcriptase an. Die NNRTI interagieren hingegen allosterisch ohne vorhergehende Aktivierung mit der reversen Transcriptase, allerdings nur bei HIV-1.

Die Protease-Hemmer binden peptidomimetisch anstelle der Virusproteine an die virale Protease und blockieren somit die zur Bildung von infektiösen Viruspartikeln erforderliche Prozessierung von viralen Vorläufer-Strukturproteinen und dadurch die „Reifung“ der neugebildeten Viruspartikel.

Bis heute sind 16 Wirkstoffe aus den drei Gruppen NRTI, NNRTI und Protease-Hemmer zur HIV-Therapie zugelassen; als Angriffsziele dienen die spezifisch retroviralen Enzyme reverse Transcriptase (bei den NRTI und den NNRTI) und Protease (bei den PI).

In Kürze ist mit der Zulassung des Fusions-Inhibitors Enfuvirtid (T-20, Fuzeon®) als erstem Vertreter einer völlig anderen Wirkstoffgruppe zu rechnen. Es handelt sich um ein Peptid aus 36 Aminosäuren, welches mit der homologen Region auf dem viralen Glykoprotein gp41 interagiert und so die Verschmelzung der Virushülle mit der Zellmembran verhindert, welche zur Infektion der Zelle notwendig ist. Als Peptid muss Enfuvirtid subkutan injiziert werden und natürlich auch stets als Komponente einer antiretroviralen Kombinationsbehandlung eingesetzt werden.

Virologisches Ziel der HAART ist, wie erwähnt, die vollständige Unterdrückung der aktiven Virusreplikation, gemessen als Viruskonzentration, welche unter der Nachweisgrenze hochempfindlicher Tests liegen sollte. Der optimale Zeitpunkt zum Therapiebeginn ist umstritten; einerseits kann ein frühzeitiger Beginn die Entwicklung einer Immunsuppression verhindern, andererseits setzt er den Patienten lange den Nebenwirkungen der Substanzen aus und birgt die Gefahr einer Resistenzentwicklung. Nichtsdestotrotz gibt es eine Reihe von allgemein anerkannten Kriterien [8, 9].

Ein wichtiger Aspekt bei HIV ist die Möglichkeit einer wirksamen Postexpositions-Prophylaxe (HIV-PEP). Die möglichst umgehende (innerhalb von Stunden) Einnahme antiretroviraler Substanzen senkt das Risiko einer Infektionsübertragung stark. Eine HIV-PEP ist im beruflichen Bereich (Nadelstichverletzungen im Krankenhaus) und zur Verhinderung der Mutter-Kind-Übertragung bereits Standard. Sogar Kurzzeit-Therapien mit Zidovudin oder die Einmalgabe von Nevirapin bewirken eine deutliche Senkung des perinatalen Infektionsrisikos und kommen auch für einen Einsatz in Entwicklungsländern in Betracht [10].

Da trotz aller Fortschritte bei einigen HIV-Infizierten – aufgrund von Resistenzen oder Kontraindikationen – alle derzeitigen Behandlungsoptionen ausgeschöpft sind, setzt man große Hoffnung auf neue antiretrovirale Substanzen mit neuen Angriffspunkten. Unter den
Kandidaten sind Adsorptions-(gp120-)
Inhibitoren, Korezeptor-Antagonisten, Fusions-(gp41-)Inhibitoren (wie das in Kürze eingeführte T-20), Antisense-Oligonucleotide, Integrase-Inhibitoren, Transkriptions-(Transaktivations-)Inhibitoren und die Gentherapie.

Medikamente gegen Alpha-Herpesviren

Aciclovir ist als erstes Medikament überhaupt mit hochspezifischer antiviraler Wirkung zur Ursubstanz einer ganzen Reihe von Nucleosid-Analoga geworden. Sein Spektrum umfasst vornehmlich die Alpha-Herpesviren (Herpes-simplex-Virus Typ 1 und 2, Varizella-Zoster-Virus). Die Substanz ist kaum toxisch. Aciclovir ermöglicht die Behandlung schwerer Erkrankungen wie der Herpes-simplex-Enzephalitis, kann aber auch im Rahmen einer prophylaktischen (supprimierenden) Behandlung eines häufig rezidivierenden Herpes genitalis die Lebensqualität Betroffener erheblich steigern. Nachteilig ist die geringe orale Bioverfügbarkeit.

Der Valin-Ester des Aciclovir, Valaciclovir, wird als Prodrug besser aus dem Darm resorbiert und ermöglicht eine bequemere und sicherere orale Verabreichung. Analog wird Famciclovir als 6-Desoxy-Diacetylester von Penciclovir aufgrund seiner guten Bioverfügbarkeit als orales Prodrug eingesetzt. Beide Wirkstoffe verringern das Risiko einer postzosterischen Neuralgie und sind zur Behandlung des primären wie des rezidivierenden Herpes genitalis zugelassen [11, 12].

Ein weiteres Nucleosid-Analogon, Brivudin, hat eine gute orale Bioverfügbarkeit und ist zur Behandlung des Herpes zoster zugelassen [13].

Medikamente gegen das Zytomegalie-Virus (CMV)

Mittel der Wahl gegen CMV-Erkrankungen ist das Nucleosid-Analogon Ganciclovir. Es hat eine deutlich größere Toxizität und geringe therapeutische Breite als Aciclovir. Die schlechte orale Bioverfügbarkeit wirft insbesondere bei der notwendigen langfristigen Erhaltungstherapie von AIDS-Patienten mit CMV-Retinitis Probleme auf, die durch die Einführung des Valin-Esters Valganciclovir behoben werden sollten (Abb. 4).

Wie in Abbildung 2 gezeigt, ist bei den Nucleosid-Analoga eine intrazelluläre Phosphorylierung zum eigentlich wirksamen, das heißt die DNS-Polymerase hemmenden Triphosphat (Nucleotid) erforderlich. Eine Resistenzentwicklung kann, wie bereits beschrieben, durch Mutationen der viruskodierten Enzyme Thymidinkinase (bei den Alpha-Herpesviren) beziehungsweise des UL97-Genprodukts des CMV bedingt sein. Dies ist glücklicherweise relativ selten, kommt aber bei immunkompromittierten Patienten vor, die über lange Zeiträume antiviral therapiert werden müssen, ohne dass ihre körpereigene Abwehr imstande ist, der floriden Infektion Herr zu werden [14].

Bei Verdacht auf eine antivirale Resistenz (oder wenn die Ganciclovir-induzierte Knochenmarktoxizität problematisch ist, z. B. bei Knochenmarktransplantierten) kann das Phosphonat Foscarnet eingesetzt werden (Abb. 5). Diese Substanz umgeht die Phosphorylierung und wirkt als allosterischer DNS-Polymerasehemmer direkt hemmend auf die virale Polymerase, ist allerdings sehr toxisch.

Auch Cidofovir ist nicht auf ein virales Enzym zur Phosphorylierung angewiesen. Es handelt sich hierbei um ein Nucleosidphosphonat-Analogon (Abb. 5). Die für die Phosphorylierung zum Cidofovir-Diphosphat, dem funktionellen Analogon zum Nucleosid-Triphosphat, erforderlichen zwei Phosphorylierungen erfolgen durch zelluläre Enzyme. Als Cidofovir-Diphosphat inhibiert Cidofovir die virale DNS-Polymerase und konkurriert mit dem natürlichen Substrat Desoxycytosin-Triphosphat. Wegen der fehlenden Monophosphorylierung durch eine virale Kinase ist Cidofovir weniger CMV-spezifisch als Ganciclovir, daher zytotoxischer (Nebenwirkungen!) und auch gegen eine Reihe anderer DNS-Viren wirksam. Aufgrund der langen intrazellulären Halbwertszeit wird es in Wochenabständen intravenös verabreicht, zur Verminderung der Nephrotoxizität zusammen mit physiologischer Kochsalzlösung und Probenecid [15].

Cidofovir ist eine attraktive Substanz durch ein breites Wirkungsspektrum in vitro und in vivo gegen zahlreiche DNS-Viren: Neben den Herpesviren zählen hierzu Adeno-, Papilloma-, Polyoma- und Pockenviren, das heißt Genera, gegen die derzeit sonst keine spezifischen Virustatika verfügbar sind und die teilweise als potentielle bioterroristische Waffen gefürchtet werden. In Studien wurde teilweise erfolgreich eine topische Anwendung von Cidofovir auf Haut und Schleimhaut, zum Beispiel gegen Papillomavirus-induzierte Läsionen, und die intravitreale Injektion bei CMV-Retinitis durchgeführt.

Fomivirsen (ISIS 2922) ist das weltweit erste klinisch verwendete Antisense-Präparat. Es handelt sich um ein 21 Nucleotide langes Phosphorothioat-Oligo-Nucleotid (Abb. 6). Die Basenfolge des Fomivirsen ist komplementär zu einer Teilsequenz der Boten-RNS-Transkripte der „major immediate early“ Region 2 (IE2) des CMV. Durch die Komplementarität des Fomivirsens zur transkribierten Virus-RNS wird die Synthese des IE2-Proteins gehemmt; dieses steuert die virale Genexpression und ist daher notwendig für die Replikation des CMV.

Fomivirsen wird bei anderweitig nicht behandelbaren Patienten mit CMV-Retinitis intravitreal injiziert. Seine Stabilität ist durch Austausch eines Sauerstoffatoms in der Phosphatgruppe gegen ein Schwefelatom erhöht. Durch den grundlegend anderen Wirkungsmechanismus besteht keine Kreuzresistenz mit den aufgeführten Chemotherapeutika. Aufgrund der im Zeitalter der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) stark zurückgegangenen Inzidenz und Prävalenz der CMV-Retinitis spielt dieses innovative Medikament allerdings derzeit nicht die ursprünglich erwartete große Rolle.

Bei einer zunehmend wichtigen Risikogruppe für CMV-induzierte Erkrankungen, immunsupprimierten Patienten nach Knochenmark- oder Organtransplantation, spielen neben neuen Chemotherapeutika auch verbesserte Management-Schemata eine wichtige Rolle. Tabelle 2 gibt einen Überblick über die Optionen mit ihren jeweiligen Vor- und Nachteilen [16, 17].

Neue Medikamente gegen Influenza-Viren: Neuraminidase-Hemmer

Schon seit geraumer Zeit sind Amantadin und Rimantadin zur prophylaktischen und frühtherapeutischen Chemotherapie der echten Virusgrippe verfügbar. Ihr Prinzip ist die Inhibition des „virus uncoating“, also der Freisetzung des Virusgenoms in der infizierten Zelle durch Blockierung des M2-Protonenkanals des Influenza-A-Virus. Gegen Influenza B oder C haben sie keine Wirkung, und es kommt recht schnell zur Resistenzentstehung [18].

Die Neuraminidase-Inhibitoren wurden als gänzlich neue Substanzgruppe durch gezieltes Drug Design entwickelt. Es handelt sich um Analoga der Sialinsäure, die selektiv das virale Enzym Neuraminidase (auch Sialidase genannt) und auf diese Weise die Freisetzung neugebildeter Influenza-Virionen von der infizierten Epithelzelle und ihre Ausbreitung im Respirationstrakt hemmen. Sie sind sowohl gegen Influenza-A- als auch -B-Viren und auch gegen für den Menschen neue, potentiell pandemisch auftretende Influenza-Stämme aus dem Tierreich wirksam [19].

Bislang sind zwei Neuraminidase-Inhibitoren verfügbar, Zanamivir und Oseltamivir (Abb. 7). Ersteres wird topisch als Pulver inhaliert, während die gute Bioverfügbarkeit des Oseltamivirs eine orale Gabe zulässt (aktiver Metabolit GS4071). Beide Substanzen sind gut verträglich und beeinträchtigen nicht die Wirksamkeit einer gleichzeitigen Influenza-Vakzinierung, können also während Epidemien zur „Überbrückung“ dienen. Die jährliche Influenza-Impfung von Patienten aus Risikogruppen und von medizinischem Personal darf aber wegen dieser nun möglichen Therapieform keinesfalls unterbleiben [20].

Neuraminidase-Inhibitoren werden klinisch zur Prophylaxe wie auch zur Frühbehandlung – innerhalb von maximal zwei Tagen nach Krankheitsbeginn – etablierter Influenza-Erkrankungen eingesetzt [21]. Bei rechtzeitigem Behandlungsbeginn lassen sich die Krankheitsdauer verkürzen und der Schweregrad verringern. Eine bislang ungelöste Frage ist die Indikationsstellung; prinzipiell kann diese aufgrund eines positiven Virusnachweises oder aufgrund des klinischen Bildes in Kenntnis der epidemiologischen Situation erfolgen. Wegen der erforderlichen Schnelligkeit sind herkömmliche Labortests ungeeignet. Neu entwickelte Schnelltests zum Virusantigennachweis in der Praxis oder am Patientenbett sind bislang für die individuelle Diagnose oft zu unempfindlich und nicht ausreichend spezifisch, haben jedoch ihren Wert bei Epidemien. Es ist zu hoffen, dass die Verwendung der neuen Mittel zu einer Verringerung unnötiger Antibiotika-Verordnungen beiträgt und so die Gefahr der bakteriellen Resistenzentwicklung verringert.

Medikamente gegen Enteroviren

Der so genannte Kapsid-Inhibitor oder Canyon-Blocker Pleconaril, ein kleines Molekül mit guter oraler Bioverfügbarkeit, bindet in einer auf dem Picornavirus-Kapsidprotein VP1 gelegenen hydrophoben Tasche und behindert so die Funktion des so genannten „Canyon“ [22]. Da dieser für die Interaktion von Picorna-Viren mit dem Rezeptor auf der Zielzelle sowie für die Freisetzung der viralen Nucleinsäure aus dem umgebenden Kapsid erforderlich ist, besitzt Pleconaril eine antivirale Aktivität gegenüber Viren aus der Familie Picornaviridae. Hierzu gehören Vertreter wie die Rhinoviren als Erreger von Erkältungskrankheiten, die Enteroviren als Erreger von Sommergrippe, Hand-Fuß-Mund-Krankheit, Morbus Bornholm, aseptischer Meningitis und Myokarditis sowie viele andere [23].

Trotzdem ist eine Zulassung bislang weder in den USA noch in Europa erfolgt, da klinische Studien bisher anscheinend nicht den Nachweis überzeugender Vorteile erbringen konnten [24]. Die Gabe von Pleconaril sollte aber bei schweren, durch Picorna-Viren ausgelösten Erkrankungen, wie etwa chronischer Meningoenzephalitis bei Immunsupprimierten, Myokarditis, Rhinovirus-bedingter Pneumonitis, Poliomyelitis und Post-Polio-Syndrom, erwogen werden [25].

Therapie der chronischen Virushepatitis B und C

Zur antiviralen Therapie der chronischen Virushepatitis B oder C – insbesondere zur Vermeidung der Langzeitfolgen Leberzirrhose und Leberzellkarzinom – werden bereits seit geraumer Zeit Interferone (Interferon alfa) in Form einer subkutanen Injektion eingesetzt; die Ansprechraten sind hierbei insgesamt jedoch unbefriedigend. Interferone können aufgrund ihres natürlichen Ursprungs als „antivirale Antibiotika“ bezeichnet werden. Sie werden als Antwort auf bestimmte Stimuli – unter anderem im Verlaufe einer akuten viralen Infektion – von Zellen als Zytokine ausgeschüttet. Sie induzieren verschiedene antiviral wirksame Mechanismen, darunter eine Immunmodulation (erhöhte MHC-Klasse-I- und -II-Molekülexpression auf der Zelloberfläche und dadurch verstärkte Antigenpräsentation, Induktion eines „antiviralen Zustands“ der Zelle) und eine Hemmung der viralen Proteinsynthese und -glykosylierung, etwa über die Inaktivierung von viraler Boten-RNS durch Aktivierung einer Ribonuclease [26].

Das pegylierte Interferon stellt eine chemische Modifikation des natürlich vorkommenden Interferon alfa dar; die kovalente Anbindung von Polyethylenglykol (Pegylierung) beeinträchtigt das aktive Zentrum von Interferon alfa nicht, verzögert jedoch seine Inaktivierung durch enzymatische Proteolyse, wodurch die Plasmahalbwertzeit zehnmal länger wird. Die auf diese Weise verbesserte Pharmakokinetik erlaubt eine seltenere Verabreichung (einmal wöchentlich anstatt alle zwei bis drei Tage) und erreicht durch einen längerfristig konstanten Wirkstoffspiegel eine bessere Ansprechrate.

Zur Behandlung der Hepatitis B wurde kürzlich das auch als antiretrovirales Nucleosid-Analogon verwendete Lamivudin (3TC) zugelassen. Wie bei HIV hemmt es auch beim Hepatitis-B-Virus (HBV) die Reverse-Transcriptase-Aktivität der viralen DNS-Polymerase. Leider bereitet die schnelle Resistenzentwicklung Probleme; sie ist meist – wie auch bei HIV – mit einer Mutation des „YMDD“-Motivs (Aminosäurensequenz YMDD = Tyr-Met-Asp-Asp) der aktiven Region der viralen Polymerase assoziiert und betrifft bis zu ein Fünftel der Behandelten während des ersten Behandlungsjahres.

Zahlreiche andere Polymerase-Hemmer, darunter Penciclovir und Adefovir-Dipivoxil, zeigen ebenfalls eine anti-HBV-Aktivität und befinden sich in verschiedenen Stadien der klinischen Erprobung. Erfolgt die Behandlung chronisch HBV-Infizierter mit dem Ziel der Ausheilung, so ist ein weiteres wichtiges Einsatzgebiet – zusätzlich zu hohen Dosen HBV-Hyperimmunglobulin – die Gabe nach Lebertransplantation, um eine Re-Infektion der Transplantatleber mit HBV zu verhindern [27, 28].

Bei der chronischen Hepatitis C sind die Erfolgschancen einer Interferon-Monotherapie mit weniger als 20 % sehr mager. In Kombination mit dem – allein gegen HCV wirkungslosen – Ribavirin steigt die Chance für eine dauerhafte Beendigung der Virusreplikation auf knapp 50 % [29]. Daher wird eine solche Kombinationstherapie in den aktuellen Richtlinien empfohlen [30]. Eine aktuelle Neuerung ist der Befund, dass eine frühzeitige Therapie der akuten HCV-Primärinfektion die Chronifizierungsrate senkt (unbehandelt etwa 70 %).

Ausblick

Erhebliche Fortschritte der Virusforschung, insbesondere auf molekularbiologischem Gebiet, haben die Entwicklung neuer antiviraler Wirkstoffe stark vorangebracht.

Diese Weiterentwicklung des antiviralen Wirkstoffarsenals stützt sich zum einen auf die Nutzbarmachung neuer Angriffspunkte im viralen Replikationszyklus. Beispiele sind der Fusions-Inhibitor Enfuvirtid (T-20) gegen HIV-1, die Neuraminidase-Inhibitoren Zanamivir und Oseltamivir gegen Influenza-Viren sowie der Canyon-Blocker Pleconaril gegen Picorna-Viren. Oft liegt diesen Substanzen gezieltes Drug Design zugrunde, das heißt die Entwicklung neuer Wirkstoffe anhand genau charakterisierter viraler Strukturen. Auch bei bereits pharmakologisch verwendeten Targets ist mit Neuentwicklungen zu rechnen, wie etwa den Nucleosid-Phosphonat-Analogen Adefovir und Tenofovir.

Derzeit ist ein breites Spektrum neuer Wirkstoffe in unterschiedlichen Stadien der präklinischen Erprobung. Allerdings kommt es auch immer wieder zu Rückschlägen, etliche Stoffe erreichen trotz guter antiviraler Wirksamkeit nie das Stadium des klinischen Einsatzes: So musste eine Phase-II-Studie des zunächst gegen chronische HBV-Infektionen vielversprechenden Nucleosid-Analogons Fialuridin wegen unerwarteter, erheblicher Toxizität vorzeitig abgebrochen werden. Eine Phase-III-Studie des Guanosin-Nucleosid-Analogons Lobucavir musste ebenfalls beendet werden, nachdem sich im Tierversuch Kanzerogenität gezeigt hatte.

Andererseits können vergleichsweise einfache Modifikationen (etwa zur Steigerung der oralen Bioverfügbarkeit) zu signifikanten Verbesserungen führen. Beispiele chemisch modifizierter Derivate bekannter Arzneimittel sind die als besser bioverfügbare Prodrugs gegebenen Valinester Valaciclovir gegen das Herpes-simplex- und Valganciclovir gegen das Zytomegalie-Virus sowie pegylierte Interferone mit optimierter Pharmakokinetik und dadurch verbesserter Ansprechrate gegen chronische Virushepatitis. Ein Beispiel einer pharmakologischen Optimierung ist die Protease-Inhibitor-„Boosterung“ durch Hemmung des Cytochrom-P450-Metabolismus (Kaletra®: Lopinavir plus niedrig dosiertes Ritonavir gegen HIV).

Nicht zuletzt haben neue Therapiestrategien – darunter die obligatorische, synergistische antiretrovirale Kombinationstherapie gegen HIV, das präemptive Vorgehen bei CMV-Risikopatienten sowie eine kontinuierliche Überwachung des Therapie-Erfolgs – zu bedeutenden Verbesserungen geführt.

Während sich abzeichnet, dass in absehbarer Zeit gegen zahlreiche zuvor kausal nicht behandelbare Viruserkrankungen relativ gut verträgliche und erschwingliche Präparate zur Verfügung stehen, wird die Resistenzentwicklung gewiss erhebliche Probleme bereiten. Die Anforderungen an die virologische Laboratoriumsdiagnostik werden weiter steigen; denn eine spezifische Therapie akuter Virusinfektionen setzt eine schnelle und zuverlässige Diagnosestellung voraus (u. a. durch Point-of-care-Tests). Tests zur Überwachung des Therapieerfolgs und zur Feststellung möglicher antiviraler Resistenzen werden ebenfalls an Bedeutung gewinnen [31, 32].

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29. Brillanti S, Garson J, Foli M, Whitby K, et al. A pilot study of combination therapy with ribavirin plus interferon alfa for interferon alfa-resistant chronic hepatitis C. Gastroenterology 1994;107:812-7.

30. Manns M. Europäischer Konsens zu Hepatitis C: Epidemiologie, Diagnose und Therapie. Dtsch Ärztebl 1999;96:A3252.

31. Linde A. The importance of specific virus diagnosis and monitoring for antiviral treatment (Review). Antiviral Res 2001;51:81-94.

32. Berger A, Preiser W. Viral genome quantification as a tool for improving patient management: the example of HIV, HBV, HCV and CMV. J Antimicrob Chemother 2002;49:
713-21.

Für die Verfasser:
Dr. med. Wolfgang Preiser, Institut für Medizinische Virologie der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main, Paul Ehrlich-Straße 40, 60596 Frankfurt am Main, E-Mail: W.Preiser@em.uni-frankfurt.de

Tab. 1. Schritte der Virusreplikation in der Zelle und klinisch bereits eingesetzte Möglichkeiten der spezifischen Hemmung

Schritt der Virusreplikation

Hemmstoff und Anwendung (Beispiele)

Virusadsorption an die Wirtszelle, Viruspenetration und Freisetzung der viralen Nucleinsäure („Uncoating“)

Pleconaril – Picorna-Viren

Amantadin – Influenza A

Enfuvirtid (T-20) – HIV

Replikation der viralen Nucleinsäure

Inhibitoren der DNS-Polymerase, z. B.:

Nucleosid-Analoga – Herpesviren
Reverse-Transcriptase-Inhibitoren (RTI):
Nucleosidische (NRTI) – HIV
Nicht-nucleosidische (NNRTI) – HIV

Translation der viralen mRNS (Proteinsynthese)

Interferon – Hepatitis B und C
„Antisense“-Präparate,

z. B. Fomivirsen – Zytomegalie

Reifung und Zusammenbau („Maturation, Cleavage and Assembly“) der neu synthetisierten viralen Proteine

Protease-Inhibitoren – HIV

Ausschleusung und Freisetzung der neu gebildeten Virionen

Neuraminidase-Hemmer – Influenza

Abb. 1. Zusammenhang zwischen anti(retro)viraler Potenz der Behandlung und Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentwicklung

Abb. 2. Aktivierung Herpesvirus-wirksamer Chemotherapeutika durch intrazelluläre Phosphorylierung: Die Nucleosid-Analoga Aciclovir (ACV), Penciclovir (PCV, orales Prodrug: Famciclovir) und Ganciclovir (GCV) müssen zunächst von Virus-kodierten Enzymen monophosphoryliert werden, bei Brivudin (BVDU) erfolgen sogar die ersten beiden Phosphorylierungsschritte durch die virale Thymidinkinase. Diese Phosphorylierung entfällt bei dem bereits monophosphorylierten Nucleotid-Analogon CDV (Cidofovir) und dem allosterischen DNS-Polymerasehemmer Foscarnet (PFA), weswegen diese Substanzen gegen Mutationen in der viralen Thymidinkinase beziehungsweise dem UL97-Genprodukt unempfindlich sind. Mutationen der viralen Polymerasen selbst können bei allen Substanzgruppen zu Resistenzen führen.

Abb. 3. Strukturformeln von Zidovudin (nucleosidischer Reverse-Transcriptase-Hemmer – NRTI), Adefovir (nucleotidischer Reverse-Transcriptase-Hemmer – NtRTI), Nevirapin (nicht-nucleosidischer Reverse-Transcriptase-Hemmer – NNRTI) und dem Protease-Inhibitor Saquinavir

Abb. 4. Strukturformel von Ganciclovir (links) und seinem Valin-Ester Valganciclovir, der als orales Prodrug Verwendung findet.

Abb. 5. Strukturformeln von Cidofovir (links) und Foscarnet (rechts). Man beachte die beim Cidofovir als Nucleotid-Analogon bereits in der Grundsubstanz vorhandene Phosphatgruppe und den einfachen Aufbau des allosterischen Polymerasehemmers Foscarnet.

5‘-GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3‘

Abb. 6. Basensequenz des Fomivirsens (ISIS 2922): modifiziertes Oligonucleotid, das intravitreal appliziert bei CMV-Retinitis an die mRNS der „major immediate early“ Region 2 (IE2) des CMV bindet und deren Translation verhindert.

Tab. 2. Optionen zum Management von CMV-Infektionen bei Knochenmarktransplantierten

1. Antivirale Behandlung der manifesten CMV-assoziierten Erkrankung

+ Keine „unnötige“ (mit Toxizität und hohen Kosten verbundene) antivirale Therapie
– Bleibt oft erfolglos

2. Prophylaktische Therapie: alle Risikopatienten (z. B. nach Knochenmarktransplantation)

+ Vermeidet CMV-Erkrankungen

– Exponiert Patienten gegenüber dem Chemotherapeutikum, die keine CMV-Erkrankung entwickeln
würden

3. Suppressive/prophylaktische Therapie

Bei Nachweis einer peripheren (z. B. aus Urin, Abstrich) oder systemischen CMV-Infektion (z. B. aus dem Blut mittels pp65-Antigenämietest oder PCR) im Rahmen einer regelmäßigen „Surveillance“

+ Verbindet Vorteile von 2. (Vermeidung von CMV-Erkrankungen durch frühzeitige Therapie der Infektion) mit denen von 1. (antivirale Therapie nur für die Patienten mit dem höchsten Erkrankungsrisiko, somit Vermeidung „unnötiger“ Medikamenten-Exposition).

Jedoch ungelöste Frage des optimalen (zuverlässigen, schnellen und empfindlichen) Testverfahrens zur „Surveillance“!

Hinweis: 2. und 3. werden eingesetzt, bevor es zur Erkrankung kommt

Abb. 7. Neuraminidase-Hemmer Zanamivir und Oseltamivir-Metabolit GS4071

Tab. 3. In Deutschland derzeit (Stand: Dezember 2002) verfügbare systemische antivirale Chemotherapeutika mit Preisen (Stand: Januar 2002)

INN

Handelsname (Beispiel®), Hersteller

Darreichungsform und Preis []

Anmerkung

Alpha-Herpesviren: Herpes-simplex-Virus Typ 1 und 2 (HSV-1, HSV-2); Varizella-Zoster-Virus (VZV), Zytomegalievirus (CMV)

Aciclovir (ACV)

Zovirax, GlaxoSmithKline

35 Tabletten à 400 mg 53,41

Geringe Toxizität; schlechte orale Bioverfügbarkeit ⇒ bei vitaler Indikation i. v.!

Valaciclovir (Val-ACV)

Valtrex, GlaxoSmithKline

42 Tabletten à 500 mg 174,01

ACV-Prodrug mit verbesserter oraler Bioverfügbarkeit

Famciclovir (FAM)

Famvir, Novartis Pharma

15 Tabletten à 250 mg 170,49

Orales Prodrug von Penciclovir (PCV)

Brivudin (BVDU)

Zostex, Berlin Chemie

35 Tabletten à 125 mg 115,03

Gute orale Bioverfügbarkeit; nicht gegen HSV-2

Ganciclovir (DHPG, GCV)

Cymeven, Syntex/Roche

1 Injektions-Flasche à 500 mg 87,15
168 Kapseln à 250 mg 1 022,66

Geringe orale Bioverfügbarkeit; höhere Toxizität als ACV

Valganciclovir (Val-GCV)

Valcyte, Roche

60 Tabletten à 450 mg 1 668,43

GCV-Prodrug mit guter oraler Bioverfügbarkeit (60 %)

Foscarnet (PFA)

Foscavir, Astra Zeneca

6 Infusions-Flaschen (250 ml) à 15,4 mg 525,39

Nicht-kompetitiver (allosterischer) DNS-Polymerase-Hemmer

Cidofovir (HPMPC, CDV)

Vistide, Pharmacia

5 ml Infusionslösungs-Konzentrat à 375 mg 1 115,15

Phosphonat: initiale Monophosphorylierung durch virales Enzym entfällt

Fomivirsen

Vitravene, Isis/Ciba Vision

1 Durchstichflasche à 1,65 mg Fomivirsen-Natrium 1 140,47

Nur intravitreal anwendbar; bisher einziges „Antisense“-Medikament

Hepatitis-B-(HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV)

Interferon alfa-2a

Roferon-A , Roche

3 Patronen (à 0,6 ml) à 18 Mio I.E. 881,48

Starke und oft als sehr unangenehm

Interferon alfa-2b (rekombinant)

Intron A , Essex Pharma

2 Durchstichflaschen (à 3 ml) à 18 Mio I.E. 624,92

empfundene unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Interferon alfacon-1

Inferax, Yamanouchi

6 Eindosis-Durchstichflaschen à 9 µg 284,98

Dto.

Peginterferon alfa-2b

PegIntron, Essex Pharma

4 Durchstechflaschen à 80 µg 940,45

Durch Pegylierung verbesserte Pharmako-

Peginterferon alfa-2a

Pegasys, Roche

1 Fertigspritze à 180 µg 361,43

kinetik: gleichmäßigere Wirkstoffspiegel

Lamivudin (3TC)

Zeffix, GlaxoSmithKline

28 Tabletten à 100 mg 140,23

Gegen HBV wirksames Nucleosidanalogon (gegen HIV: Epivir)

Ribavirin

Rebetol, Essex Pharma

84 Kapseln à 200 mg 652,85

Oral kombiniert mit Interferon gegen HCV

Respiratorisches Synzytialvirus (RSV)

Ribavirin

Virazole, ICN

3 x 6 g Trockensubstanz (k. A.)

Als Inhalation bei schweren Infektionen

Influenzaviren

Amantadin

Amantadin beta, betapharm; Infex, Merz

100 Tabletten à 100 mg 23,79
20 Tabletten à 100 mg 7,15

Nur Influenza A

Zanamivir

Relenza, GlaxoSmithKline

5 x 4 Einzeldosen 29,74

Influenza A und B; per inhalationem

Oseltamivir

Tamiflu, Roche

10 Kapseln à 75 mg 21,56

Influenza A und B; oral

Tab. 4. In Deutschland derzeit (Stand: Dezember 2002) verfügbare antiretrovirale Chemotherapeutika mit Preisen (Stand: Januar 2002)

INN

Handelsname® (Beispiel),
Hersteller

Darreichungsform und Preis []

Kompetitive Hemmstoffe der reversen Transcriptase: nucleosidische RTI (NRTI)

Zidovudin (ZDV, AZT)

Retrovir, GlaxoSmithKline

60 Tabletten à 300 mg 422,25

Didanosin (ddI)

Videx, Bristol-Myers Squibb

30 Kapseln à 250 mg 236,72

Zalcitabin (ddC)

HIVID, Roche

100 Tabletten à 0,75 mg 281,08

Stavudin (d4T)

Zerit, Bristol-Myers Squibb

56 Kapseln à 30 mg 324,57

Lamivudin (3TC)

Epivir, GlaxoSmithKline

60 Tabletten à 150 mg 318,27

Abacavir (ABC)

Ziagen, GlaxoSmithKline

60 Tabletten à 300 mg 476,03

Fixe Kombinationen:

Zidovudin + Lamivudin

Combivir, GlaxoSmithKline

60 Tabletten 740,52

Zidovudin + Lamivudin + Abacavir

Trizivir, GlaxoSmithKline

40 Tabletten 811,04

Kompetitive Hemmstoffe der reversen Transcriptase: nucleotidische RTI (NtRTI)

Tenofovir Disoproxil Fumarat (TDF)

Viread, Gilead

30 Tabletten à 245 mg 577,07

Nichtkompetitive Hemmstoffe der reversen Transcriptase: nicht-nucleosidische RTI (NNRTI)

Nevirapin (NVP)

Viramune, Boehringer Ingelheim

60 Tabletten à 200 mg 438,61

Delavirdin (DLV)

Rescriptor, Pharmacia Upjohn/Pfizer

k. A.

Efavirenz (EFV)

Sustiva, Bristol-Myers Squibb

30 Kapseln à 100 mg 82,93

Hemmer der Protease (PI)

Saquinavir (SQV)

Invirase, Fortovase, Roche

270 Kapseln à 200 mg 584,21

Ritonavir (RTV)

Norvir, Abbott

336 Kapseln à 100 mg 602,44

Indinavir (IDV)

Crixivan, MSD

135 Kapseln à 333 mg 294,56

Nelfinavir (NFV)

Viracept, Roche

270 Tabletten à 250 mg 595,89

Amprenavir (APV)

Agenerase, GlaxoSmithKline

480 Kapseln à 150 mg 797,92

Lopinavir (LPV; plus niedrig dosiertem Ritonavir: „Boosterung“)

Kaletra, Abbott

180 Kapseln à 133 mg 746,27

Links

Wissenschaftlich begründete Leitlinien für Diagnostik und Therapie: Leitlinien von Fachgesellschaften (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen
Medizinischen Fachgesellschaften):
http://www.awmf.org/

International Herpes Management Forum (IHMF): http://www.ihmf.org/

Antiviral Agents Fact File: http://www.mediscover.net/hivbycat.cfm

http://www.mediscover.net/Antiviral.cfm

Antiviral Agents Bulletin: http://www.bioinfo.com/antiviral.html

“All the Virology on the www”: http://
www.virology.net/garryfavweb1.html

HIV-Therapie-Richtlinien in der jeweils aktuellen Version, abzurufen beim Robert Koch-Institut, Berlin: http://
www.rki.de/INFEKT/AIDS_STD/BR_LINIE/BR_LINIE.HTM

Informationen zur HIV/AIDS Postexpositionsprophylaxe: http://www.rki.de/INFEKT/AIDS_STD/EXPO/HIV.HTM

International Society for Antiviral Research: http://www.isar-icar.com/

International AIDS Society – USA:
http://www.iasusa.org/

u. a. mit: HIV Drug Resistance Mutation http://www.iasusa.org/resistance_mutations/index.html

Arzneimitteltherapie 2003; 21(03)