Orale Eisensubstitution bei Anämie


Fe-II-Sulfat oder Fe-III-Saccharose-Präparate?

Peter Nielsen, Hamburg

Orale Eisen-II-Salze können gastrointestinale Störungen auslösen, die von den Patienten als sehr unangenehm empfunden werden und die Compliance negativ beeinflussen. Bedeuten neue Eisen-III-Präparate wie Selectafer® N Liquidum oder Ferroinfant® Neu liquidum eine Verbesserung der Eisentherapie mit geringen Nebenwirkungen? Sollten Sie Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung ausschließlich empfohlen werden?
Arzneimitteltherapie 2003;21:73-4.

AmT

Die Antwort auf diese Fragen ist ein klares Nein. Es gibt leider keine Erkenntnisse, dass die genannten Präparate vergleichbar wirksam und besser verträglich sind. Ganz im Gegenteil, wie nachfolgend dargestellt, besteht unverändert äußerste Skepsis gegenüber der therapeutischen Wertigkeit oraler Fe-III-Präparate.

Wie man heute weiß, wird ionisches Eisen aus der Nahrung und aus pharmazeutischen Eisenpräparaten über den DMT1-Rezeptor (DMT = divalenter Metallionentransporter) aufgenommen. Dreiwertiges Nahrungseisen kann offenbar vorher durch das Enzym DcytB in der Bürstensaummembran zu zweiwertigem Eisen reduziert werden. Ob diese Vorreaktion allerdings bei großen Eisenmengen eines dreiwertigen Eisenpräparats effizient genug ist, bleibt unklar. Alle unabhängigen Studien zur Bioverfügbarkeit von Eisenpräparaten weltweit zeigen immer wieder, dass orale Fe-III-Präparate im Vergleich zu Fe-II-Verbindungen nur sehr schlecht aufgenommen werden. Der Grund liegt vor allem in der extrem schlechten Löslichkeit von ionischem Fe-III im Milieu des Dünndarms (pH 6,3 bis 6,8): Es stehen nur geringe Mengen an löslichem Eisen für die Reduktion zur Verfügung.

Einen nur scheinbaren Ausweg lieferte in den 80er Jahren die Herstellung von Fe-III-Hydroxid-Zuckerkomplexen, die sehr gut löslich bei fast jedem pH-Wert sind. Zu diesem Typ von Eisenpräparaten gehört auch Fe-III-Saccharose, der Wirkstoff in den beiden neuen Präparaten Selectafer® N Liquidum und Ferroinfant® Neu liquidum.

Diese Verbindungen sind hochmolekular und sehr beständig, nur starke Reduktionsmittel wie Vitamin C können daraus langsam Eisen freisetzen. Für die parenterale Eisenmedikation sind diese Eigenschaften erwünscht und gerade Fe-III-Saccharose wird für diesen Zweck häufig verwendet.

Am Beispiel des Fe-III-Hydroxy-Polymaltose-Komplexes wurde mit aufwendigen Methoden (z. B. 59Fe-markierte Präparate) gezeigt, dass Eisen aus diesen Zuckerkomplexen bei Nüchterngabe praktisch nicht absorbiert wird [1, 2]. Eine Therapie von Patienten mit schwerer Eisenmangelanämie über 4 Wochen (Nüchterneinnahme) war wirkungslos, erst das Umsteigen auf ein zweiwertiges Eisenpräparat (z. B. ferro sanol duodenal® oder Eryfer®) zeigte einen raschen Hb-Anstieg. Als gute Wirkung kann man einen Hb-Anstieg von 1 g/dl in einer Woche ansehen. Nur die Einnahme von Fe-III-Hydroxid-Polymaltose zusammen mit einer Vitamin-C-reichen Nahrung könnte möglicherweise bei solchen Verbindungen einen gewissen Effekt bringen, indem in einer chemischen Reaktion Fe-II aus der Verbindung freigesetzt wird.

Bislang kann man daraus den Schluss ziehen, dass eine bekannt gut charakterisierte Eisen-II-Verbindung vorzuziehen ist, bevor man unkontrollierbare Reaktionen im Darmtrakt eines Patienten voraussetzen muss, um ein Therapieerfolg zu erwarten. Andere Eisen-III-Zuckerpräparate, wie Fe-III-Saccharose sind weniger exakt untersucht, doch steht aufgrund der chemischen Ähnlichkeit der Verbindungen die begründete Vermutung, dass diese Verbindungen ebenfalls nur schlecht wirksam sind.

Praktikabilität, Verträglichkeit und Preis-Leistungs-Verhältnis von Eisen-Saccharose-Verbindungen?

Im Moment findet eine Renaissance der oralen Eisen-III-Präparate statt, die aber wissenschaftlich betrachtet sehr verwundert. In vielen Ländern, zum Beispiel den USA, gibt es wieder einen relevanten Eisen-III-Markt, weil sich kaum jemand wissenschaftlich mit Eisenbioverfügbarkeit auseinander setzt und die falsche Meinung vorherrscht, „Eisen sei gleich Eisen“. Wegen der begrenzten Löslichkeit von Eisen im Darmmilieu und des komplizierten Eisenabsorptionsmechanismus spielt die Galenik von Eisen-Präparaten im Gegensatz zu anderen Spurenelementen, Vitaminen und vielen Arzneimitteln eine entscheidende Rolle. Leider gibt es für dieses praxisrelevante Thema zurzeit keine Forschungsgelder, auch Publikationen in guten Zeitschriften sind mit diesem Thema kaum zu erreichen. Deshalb bleiben die Marketing-Aussagen der Pharmafirmen von Expertenseite meist unwidersprochen.

In einer Dosis von 3 x 1 Esslöffel/Tag Selectafer® N sind etwa 20 g Flüssigkeit entsprechend 16 mg Eisen enthalten. Diese Dosis ist zur Behandlung einer Eisenmangelanämie viel zu niedrig. Hinzu kommt noch die geringe Bioverfügbarkeit. Für die Wirkstoffmenge, die in einer Kapsel ferro sanol duodenal® enthalten ist (100 mg Fe) benötigt man 125 g Selectafer® N, also eine halbe Flasche N1 (250 ml), diese kostet 3,40  gegenüber 0,33  für eine Kapsel ferro sanol duodenal®.

FERROinfant® ist deutlich konzentrierter, hier wird eine Dosis bei Erwachsenen von 3 x 2 Teelöffel entsprechend etwa 25 g (= 100 mg Fe-III/Tag) empfohlen, was der normalen Tagesdosis für orales Eisen entspricht. 100 mg Fe-III kosten dabei 0,75 , also deutlich weniger als bei Selectafer® N. Geht man jedoch von einer wesentlich geringeren Wirkung aus, so sind beide Produkte auch von der Kostenseite abzulehnen.

Chronisch entzündliche Darmerkrankung

Bei Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung ist das Duodenum, also der Ort der Eisenabsorption, selten direkt beteiligt. Patienten, bei denen aufgrund chronischer gastrointestinaler Blutverluste eine Eisenmangelanämie besteht, sprechen in der Regel deshalb gut auf eine richtig dosierte orale Eisentherapie an (Tagesdosis max. 100 mg Fe-II). Häufig wird überdosiert, was Unverträglichkeiten provoziert. Die Standardtherapie sollte aus einem Eisen-II-Präparat bestehen, denn sonst kann man den erhöhten Eisenverlust nicht ausgleichen, und es bleibt als Alternative nur eine parenterale Eisentherapie oder eine Transfusionstherapie.

Die parenterale Eisentherapie ist ebenfalls problematisch, auf Dauer kaum praktikabel und sollte nur in Einzelfällen, bei denen alle Versuche mit einer oralen Eisentherapie scheitern, eingesetzt werden [4]. In diesen seltenen Fällen kann zuvor eine geringere Dosis eines Fe-II-Präparats, möglicherweise auch mit der Empfehlung das Eisen mit einer Mahlzeit einzunehmen, versucht werden. Mikropellets (z. B. ferro sanol duodenal) sind sehr gut portionierbar.

Fe-III-Saccharose kann möglicherweise als eine Art Plazebo oder zusammen mit Vitamin-C-reicher Nahrung versucht werden, um in schwierigen Fällen zumindest etwas Eisen zuzuführen. Allerdings sind diese Säfte mit durchaus eigentümlichem Geschmack nicht frei von Nebenwirkungen. Die Dickdarmbakterien spalten diese Verbindungen, sodass Verstopfung und Durchfall auftreten können.

Gelten die Argumente auch für Ferric Trimaltol?

Dieses Präparat entstammt aus einer anderen Entwicklung, es ist von Eisenchelatoren abgeleitet, also von Verbindungen, die Eisen im Körper binden und zur Ausscheidung bringen sollen. Hier bildet sich zwischen Fe-III und Maltol eine definierte, niedermolekulare (1 : 3) Verbindung. Diese Verbindung wird offenbar ausreichend gut absorbiert und führt zu einem signifikanten Serum-Eisen-Anstieg nach oraler Dosis von 30 mg Fe-III. In einer Anwendungsstudie bei Patienten mit bekannter oraler Unverträglichkeit für übliche Eisenpräparate kam es nach drei Monaten zu einem signifikanten Hb-Anstieg. Umfangreiche Studien mit dieser Substanz, die in Deutschland nicht auf dem Markt ist, gibt es bisher nicht. Unklar ist, ob der stark eisenbindende Maltol-Teil nicht nach Absorption die gleiche Menge Eisen wieder über die Nieren ausscheiden lässt. Außerdem sind toxische Reaktionen durch den Eisenchelator Maltol denkbar, ähnlich wie bei anderen Eisen-Chelatoren auch. So gibt es Daten, die eine Mutagenität von Maltol zeigen. Bei dieser möglicherweise vielversprechenden Substanz besteht also noch Klärungsbedarf. Bisher kann man auch dieses Präparat nicht empfehlen.

Ursachen einer Therapieresistenz

In manchen Fällen mit scheinbar therapieresistentem Eisenmangel liegt möglicherweise keine reine oder auch überhaupt keine Eisenmangelanämie vor, sondern eine stark entzündliche Komponente, die eine Anämie erzeugt wie bei chronischer Erkrankung. In solchen Fällen ist der Nachweis einer bestehenden Eisenmangelkomponente schwierig (Serum-Ferritin erniedrigt, löslicher Transferrinrezeptor erhöht). Mit einer begrenzten parenteralen Eisentherapie kann geprüft werden, ob Eisen als Therapieprinzip überhaupt zu einem Hb-Anstieg führt.

Fazit

Die erhofften Vorteile von Fe-III-Saccharose sind solange nicht zu erkennen, bis es unabhängige Studien gibt, die die Wirksamkeit dieser Verbindung experimentell eindeutig belegen. Dabei muss sich die Wirksamkeit mit den bekannten wirksamen Präparaten vergleichen lassen, wobei dann auch Häufigkeit von Nebenwirkungen, notwendige Therapiedauer, und Medikamentenkosten zu beachten sind. Mit den angesprochenen Eisen-III-Präparaten zeigt sich leider keine Revolution, sondern hier wird „alter Wein in neuen Schläuchen“ serviert.

Die Bezeichnung von FERROinfant® Neu Liquidum für eine Fe-III-Präparat könnte außerdem irreführend sein, da viele Ärzte, die sich mit Eisenpräparaten nicht so gut auskennen, im Studium gelernt haben, dass Ferro die einzige orale Eisenform ist, die eine Wirksamkeit verspricht. Korrekterweise müsste es eigentlich FERRIinfant® heißen.

Literatur

1. Nielsen P, Gabbe EE, Fischer R, Heinrich HC. Bioavailability of iron from oral ferric polymaltose in humans. Arzneim Forsch 1994;44:743-78.

2. Kaltwasser JP, Werner E, Niechzial M. Bioavailability and therapeutic efficacy of bivalent and trivalent iron preparations. Arzneimittel-Forsch 1987;37(1A):122-9.

3. Harvey RSJ, Reffitt DM, Doig LA, Meenan J, Ellis RD, Thompson RPH, Powell JJ. Ferric trimaltol corrects iron deficiency anaemia in patients intolerant of iron. Aliment Pharmacol Ther 11998;12:845-8.

4. Nielsen P. Zur oralen Eisentherapie heute: Substitution mit Maß. Editorial, Münch Med Wochenschr 1996,138:352.

Priv.-Doz. Dr. med. Dr. rer. nat. Peter Nielsen, Martinistraße 52 (Hs N41), 20246 Hamburg,
E-Mail: nielsen@uke.uni-hamburg.de

Arzneimitteltherapie 2003; 21(03)