Pharmakologische Indizes in der Antibiotika-Therapie


Bernd Wiedemann, Antina Barger und Christine Fuhst, Bonn*

Die Bestrebungen, die Antibiotika-Therapie auf eine rationale Basis zu stellen, haben im Verlauf der letzten sechzig Jahre zu pharmakologischen Indizes geführt, die einerseits zum Vergleich unterschiedlicher Antibiotika-Wirkungen herangezogen werden und andererseits die Therapie von Infektionskrankheiten auf eine sicherere Basis stellen sollen. Pharmakologische Indizes setzen sich aus einem pharmakokinetischen Parameter (z. B. AUC, Cmax) und einem pharmakodynamischen Parameter (meist MHK) zusammen. Für so genannte konzentrationsabhängige Antibiotika werden die Indizes AUC/MHK und Cmax/MHK verwendet, während für zeitabhängige Antibiotika der Index T>MHK verwendet wird. Einige Autoren vermuten, dass der pharmakologische Index AUC/MHK universell für alle Antibiotika und alle Erreger anwendbar ist. Diese Verallgemeinerung wird aber nicht von allen Experten getragen, die sich mit dieser Fragestellung beschäftigen. Da die pharmakologischen Indizes von verschiedenen Autoren unterschiedlich definiert werden, hat die International Society for Antiinfective Pharmacology (ISAP) eine Arbeit zur Terminologie von PK- und PD-Parametern und den pharmakologischen Indizes herausgebracht. Damit sollte gewährleistet sein, dass in der Zukunft die Terminologie einheitlich erfolgt. Um die pharmakologischen Indizes anzuwenden, müssen aber Unterschiede in der Pharmakodynamik der Antibiotika bei unterschiedlichen Erregern (z. B. grampositiven und gramnegativen) und in der Pharmakokinetik (Patientencharakteristika und Ort der Infektion) berücksichtigt werden.
Arzneimitteltherapie 2003;21:134-40.

Geschichtliche Entwicklung der pharmakologischen Indizes

Die kausale antibiotische Therapie von Infektionskrankheiten wurde durch die Einführung von Sulfonamiden (1935) und etwas später von Penicillin (1942) auf eine sichere Basis gestellt. Anfangs wurden die Dosierungen empirisch durch Tierversuche, aber auch durch Erfolg und Misserfolg bei Patienten ermittelt.

Ein Zusammenhang zwischen der Wirkung von Penicillin und der Konzentration im Serum wurde schon 1950 von Eagle et al. beobachtet. Sie stellten mit Untersuchungen an Mäusen und Kaninchen fest, dass die bakterizide Wirkung von Penicillin nachlässt, sobald die Konzentration im Serum unter einen „ineffektiven Level“ fällt. Des Weiteren beobachteten sie eine „Parallelität zwischen der Aggregatzeit (= die Zeit, in der die Penicillin-Konzentration einen bakteriziden Level erreicht) und der therapeutischen Wirkung“ von Penicillin. Penicillin-Konzentrationen, die höher sind als der „effektive Level“, beschleunigen die Heilung nicht [11–13]. Eagle et al. legten mit ihren Arbeiten den Grundstein für den pharmakologischen Index T>MHK und stellten schon damals eine zeitabhängige Wirkung von Penicillin fest.

Zu Beginn der Antibiotika-Therapie waren die Begriffe „empfindlich“ und „resistent“ noch unscharf. Rodger et al. kritisierten 1956, dass die Resistenz nicht einheitlich definiert ist, da die Methoden zur Resistenzbestimmung nicht standardisiert sind, und somit ein Vergleich der Ergebnisse und der Therapien nicht möglich ist [37].

Der Ausdruck Pharmakokinetik wurde erstmalig 1953 von dem Kinderarzt Dost verwendet und beschreibt den Konzentrations-Zeit-Verlauf von Arzneistoffen im Menschen [9]. Erst Ende der 50er und in den 60er Jahren, als die Pharmakokinetik der Antibiotika intensiver studiert wurde, erhielt man Einblicke in die Konzentrations-Zeit-Verläufe der Antibiotika beim Patienten. Die Zusammenhänge zwischen der Applikationsform eines Antibiotikums und der Einfluss von Körpergewicht auf die Serumkonzentrationen wurden in dieser Zeit von verschiedenen Autoren untersucht [15, 24, 26, 36, 44]. Dabei wurde immer wieder die erreichte Blut- oder Serumkonzentration beim Patienten mit der therapeutischen Wirkung des Antibiotikums in Verbindung gebracht. Goodman et al. stellten fest, dass ein Therapieerfolg zu erwarten ist, wenn die Blutkonzentrationen im Patienten zwei- bis fünfmal höher sind als die in vitro gemessenen minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) des Erregers [19].

Ein Zusammenhang zwischen der beim Patienten erreichten Antibiotika-Konzentration und der Empfindlichkeit des Erregers wurde 1971 von Naumann formuliert [30]. Er forderte eine Wertbemessung chemotherapeutischer Maßnahmen und Substanzen mit dem auftretenden Wirkstoffspiegel in vivo und der antibakteriellen Aktivität einer antibiotischen Substanz als MHK. Der Wirkstoffspiegel wurde anhand des durchschnittlichen Antibiotika-Blutspiegels in der Mitte des Applikationsintervalls (t = τ/2) festgelegt. Nach Naumann sind unter Verwendung dieser Kriterien die Erreger als sensibel zu bewerten, deren MHK bei Normaldosierung gleich oder niedriger als der mittlere τ/2-Blutspiegel ist. Der Grenzwert zwischen intermediär und resistent ist dagegen durch die mittleren τ/2-Spiegel bei hoher Dosierung definiert [31].

1974 untersuchten Klastersky et al. die bakteriostatische und bakterizide Aktivität des Serums von Krebspatienten während der Antibiotika-Therapie und stellten fest: „wenn der Peaktiter der bakteriostatischen Aktivität im Serum > 1 : 8 war, betrug die Heilung der Infektion > 80 %“ [25]. Aus dem „Peaktiter der bakteriostatischen Aktivität“ entwickelte sich der pharmakologische Index Cmax/MHK, und noch heute wird von vielen Autoren ein Cmax/MHK-Verhältnis von > 8 mit einem Therapieerfolg in Verbindung gebracht (siehe Tab. 2).

Jaffe et al. stellten in ihrer Arbeit von 1979 erstmalig einen Zusammenhang zwischen der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und der MHK her. Sie werteten eine Studie von Thayer et al. aus dem Jahre 1964 aus, die die Heilung von gesunden Gefängnisinsassen, die mit Neisseria gonorrhoeae infiziert wurden, untersuchten. Dabei ermittelten Jaffe et al. eine gute Korrelation zwischen dem Therapieerfolg und dem Index AUC > MHK/AUC (= die Fläche der AUC oberhalb der MHK dividiert durch die gesamte AUC) [23].

Barriere et al. entwickelten 1985 eine Methode, um die Effektivität einer Kombinationstherapie zweier Antibiotika zu bestimmen, und verwendeten dazu die Fläche unter der Bakterizidie-Kurve (= area under the bactericidal curve: AUBC). Sie verwendeten den reziproken Wert des Serum-Bakterizidietiters, trugen diesen gegen die Zeit auf und berechneten die Fläche unter der Kurve. Barriere selber übertrug diese Methode als erster auf die Antibiotika-Therapie, nachdem Frey et al. 1980 [18] und O’Reilly 1981 [33] diese Methode schon für die Therapie mit Corticosteroiden bzw. Warfarin anwendeten. Basierend auf dem AUBC-Wert von Barriere et al. [3] wurde der AUIC-Wert 1988 von Flaherty et al. definiert als die Fläche unter der Serum-inhibitorischen Kurve, die mit den reziproken Werten des Serum-Hemmtiters berechnet werden kann [16]. Schentag et al. definierten den AUIC-Wert 1991 neu (siehe unten) [41], und Forrest et al. stellten den AUIC-Wert 1993 dem pharmakologischen Index AUC/MHK gleich [17].

Viele Untersuchungen am Tiermodell zur Wirkung von Antibiotika wurden von Craig et al. durchgeführt. Sie verwendeten vor allem Ergebnisse aus dem Mäuse-Hüftmodell, um Korrelationen zwischen den pharmakologischen Indizes und der Heilungsrate der Tiere zu ermitteln [45]. Craig unterteilt die Pharmakologie der Antibiotika in die Pharmakokinetik (PK) und die Pharmakodynamik (PD), wobei die Pharmakodynamik die Wirkung des Antibiotikums am Wirkungsort beschreibt [6].

Craig war auch der erste Präsident der International Society for Anti-Infective Pharmacology (ISAP), die 1991 in Berlin anlässlich des Internationalen Kongresses für Chemotherapie gegründet wurde. Die ISAP ist eine interdisziplinäre wissenschaftliche Gesellschaft, die sich mit Untersuchungen zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Antibiotika beschäftigt, um die Dosierung von Antibiotika zu optimieren [21]. Seit dieser Zeit erlangen pharmakokinetische und pharmakodynamische Gesichtspunkte in der Antibiotika-Therapie eine immer größere Bedeutung, und antibakterielle Substanzen werden aufgrund ihrer „zeitabhängigen“ und „konzentrationsabhängigen“ Wirkung unterteilt.

Um die Verwirrung, die derzeit in der Literatur durch die unterschiedlichen Definitionen von pharmakologischen Indizes herrscht, zu beseitigen, brachte die ISAP eine Arbeit zur Terminologie von PK/PD-Indizes heraus, in der diese definiert werden [28].

PK/PD-Terminologie: Auswahl der Definitionen nach ISAP [28]

Die folgende Liste enthält eine Auswahl der wörtlich übersetzten Definitionen der ISAP (gekennzeichnet durch einen blauen Balken) für die pharmakologischen Indizes und der darin enthaltenen Parameter.

1. AUC [h x mg/l] (Area under the Curve)

Definition: Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve während des Steady States über 24 Stunden

Anmerkung: Wird die AUC in PK/PD-Berechnungen verwendet, sollte angegeben werden, wie die Bestimmung des AUC-Werts erfolgte (z. B. mit der Trapezregel).

2. Cmax [mg/l] (maximale Plasmakonzentration)

Definition: Die höchste Konzentration, die im Referenz-Kompartiment erreicht oder bestimmt wird

Anmerkung: Die Bestimmungsart des Cmax-Werts sollte stets angegeben werden. Bei extravasaler Applikation ist Cmax in den meisten Fällen gleich der maximalen Konzentration im Blutplasma.

3. MHK [mg/l]

(minimale Hemmkonzentration)

Definition: Minimale inhibitorische Konzentration

Anmerkung: Bei Verwendung der MHK sollte die Methode der MHK-Bestimmung stets angegeben werden, oder es sollte auf eine Referenzmethode (zum Beispiel NCCLS oder BSAC) verwiesen werden.

Die MHK ist der am häufigsten verwendete pharmakodynamische Parameter. Sie ist die niedrigste Konzentration eines Antibiotikums, die das sichtbare Wachstum eines Bakterienstammes nach 18- bis 24-stündiger Inkubation verhindert [7]. Für jedes Antibiotikum gibt es Grenzwerte, die eine Klassifizierung der Erreger in die klinischen Kategorien sensibel, intermediär und resistent ermöglichen [7]. Die Bestimmung der MHK eines Antibiotikums erfolgt anhand einer Konzentrationsreihe in Bouillon in Verdünnungsstufen von jeweils 1 : 2.

4. PK/PD-Index

Definition: Kombination aus einem pharmakokinetischen (z. B. Cmax oder AUC) und einem pharmakodynamischen Parameter (z. B. MHK)

Anmerkung: Häufig verwendete PK/PD-Indizes, aber keineswegs auf diese limitiert, sind: AUC/MHK, AUIC, Cmax/MHK, T>MHK. In die Berechnung des PK/PD-Index sollte der ungebundene Anteil des Antibiotikums eingehen. Es sollte der Grad der Proteinbindung des jeweiligen Antibiotikums angegeben werden, sodass die freie Konzentration berechnet werden kann.

4.1 T>MHK [%] (Zeit > MHK) (Abb. 1)

Definition: Kumulativer Prozentsatz der Zeit über 24 Stunden, in der die Antibiotikum-Konzentration über der MHK des Erregers liegt während der pharmakokinetischen Steady-State-Bedingungen

Anmerkung: Wird eine andere Zeitspanne als 24 Stunden verwendet, sollte dies ausdrücklich beschrieben werden.

T>MHK (korrekter wäre die Bezeichnung tc>MHK) wird häufig zur Vorhersage der Wirkung von zeitabhängig wirkenden Antibiotika wie den Beta-Lactamen, aber auch für Glykopeptide, Makrolide, Clindamycin und die Oxazolidinone verwendet. Substanzen, die zu diesen Antibiotikaklassen gehören, zeigen ab einer bestimmten Antibiotika-Konzentration, die häufig bei dem 2- bis 4fachen der MHK des jeweiligen Erregers liegt, keine Steigerung der Absterberate [1].

4.2 Cmax/MHK [ohne Dimension] (Abb. 2)

Definition: Maximale Plasmakonzentration Cmax dividiert durch die MHK des Erregers

In der Literatur wird Cmax/MHK auch als peak/MHK, als Inhibitorischer Quotient (IQ) oder Inhibitorische Rate (IR) bezeichnet [14, 17, 23]. Der Index wird in vielen Untersuchungen herangezogen, um die antibakterielle Aktivität von konzentrationsabhängig wirkenden Antibiotika zu beschreiben oder vorherzusagen. Die Substanzklassen der Aminoglykoside als auch der Chinolone zeigen eine solche zunehmende antibakterielle Aktivität bei steigender Konzentration.

4.3 AUC/MHK [h] (Abb. 3)

Definition: Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über 24 Stunden dividiert durch die MHK. Wenn kein Index vorhanden ist, der eine andere Zeitspanne angibt, ist die AUC der 24-Stunden-Wert während der Steady-State-Bedingungen.

Anmerkung: Falls eine andere Zeitperiode als 24 Stunden verwendet wird, sollte dies im AUC-Wert als tiefgestellter Index angegeben werden. Der Index AUC/MHK sollte in Publikationen gegenüber anderen pharmakologischen Indizes, die auch den AUC-Wert beinhalten, favorisiert werden.

Die pharmakologischen Indizes AUC/MHK und AUIC werden häufig zur Vorhersage der Wirkung von konzentrationsabhängigen Antibiotika (s. a. Cmax/MHK) verwendet. Von einigen Autoren wird der AUIC-Wert auch als universeller Index bezeichnet [41, 42].

Aufgrund der unterschiedlichen Definitionen des AUC/MHK- bzw. des AUIC-Werts in der Literatur ist ein objektiver Vergleich zwischen verschiedenen Arbeiten und deren Grenzwerten schwierig. Viele Autoren verwenden aber die AUIC-Definition von Schentag. 1991 beschrieben Schentag et al. den AUIC-Wert als den Quotienten aus der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve für den Bereich, in dem die Konzentration oberhalb der MHK des Erregers liegt, und der MHK des Erregers [41]. Einige Jahre später definierten Forrest et al. den AUIC-Wert als den Quotienten der gesamten AUC nach 24 h durch die MHK des Erregers [17]. Aus diesem Grund sollte laut ISAP nur noch AUC/MHK verwendet werden.

Der AUIC-Wert wurde zum ersten Mal 1988 von Flaherty et al. beschrieben. Sie bestimmten nach Gabe von Clindamycin bei sechs männlichen Probanden den Serum-Hemmtiter, trugen den reziproken Wert des Serum-Hemmtiters gegenüber der Zeit auf und berechneten die Fläche unter dieser Kurve [16]. Damit keine Verwechslungen mit dem AUC/MHK-Wert entstehen, sollte nach ISAP die AUIC nur nach dieser Definition verwendet werden, wenn also tatsächlich Serum-Hemmtiter bestimmt wurden.

Grenzwerte und Anwendung der pharmakologischen Indizes

Die Beurteilung eines Erregers in der Antibiotika-Therapie wird anhand von MHK-Grenzwerten getroffen, mit Hilfe derer die Erreger in die Kategorien sensibel, intermediär und resistent eingestuft werden. Von Kommissionen einzelner Länder werden diese MHK-Grenzwerte festgelegt, die jedoch in den jeweiligen Ländern auf unterschiedlichen Kriterien basieren und oft nicht identisch sind. Tabelle 1 zeigt dies deutlich anhand der klinischen Grenzwerte für Amoxicillin. Ein Erreger mit einer MHK von 8 mg/l gegenüber Amoxicillin wäre in Schweden klinisch resistent, der gleiche Erreger dagegen in England und den USA nach BSAC bzw. NCCLS klinisch sensibel gegenüber Amoxicillin.

Zur Festlegung der DIN-Grenzwerte (DIN58949 Teil 10) werden im Wesentlichen MHK-Häufigkeitsverteilungen der im Indikationsgebiet des betreffenden Antibiotikums liegenden Erreger, die humane Pharmakokinetik und der Therapieerfolg in klinischen Studien verwendet [8].

Autoren, die sich mit der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik von Antibiotika auseinander setzen, versuchen, den Erfolg einer Antibiotika-Therapie mit Hilfe der pharmakologischen Indizes vorherzusagen. Grundlage hierfür liefern experimentelle Daten aus In-vitro-Modellen, Tiermodellen oder klinischen Studien. Es wird dabei die Höhe des jeweiligen Index berechnet, bei der ein Absterben der Bakterien erreicht wurde oder, im Fall der klinischen Studien, sich ein Therapieerfolg mit hoher Wahrscheinlichkeit einstellte.

Anhand dieses so gewonnenen PK/PD-Grenzwertes kann bei bekannter Dosierung eines Antibiotikums (und daraus resultierend bekanntem Cmax und AUC) die MHK berechnet werden, die als Grenzwert für die Empfindlichkeit genutzt werden kann.

Tabelle 2 zeigt von verschiedenen Autoren vorgeschlagene PK/PD-Grenzwerte, die für die Ermittlung von MHK-Grenzwerten herangezogen werden können. Obwohl die grundlegenden Daten, auf denen die Grenzwerte der PK/PD-Indizes beruhen, größtenteils mit Hilfe von In-vitro-Modellen oder Tiermodellen ermittelt wurden, garantieren sie nach Meinung der Autoren mit hoher Wahrscheinlichkeit einen Therapieerfolg beim Patienten [5, 27, 40]. Die wenigen klinischen Studien, die zur Grenzwertermittlung herangezogen wurden, sind oft retrospektive Studien mit kleiner Patientenanzahl (Tab. 2).

Mit Hilfe der pharmakologischen Indizes ist es nun möglich, einen klinischen MHK-Grenzwert zu berechnen, der die Erreger in die Kategorien klinisch sensibel und klinisch resistent unterteilt. Tabelle 3 zeigt diese MHK-Grenzwerte für das Beispiel Amoxicillin bei einer Dosierung von zweimal 1000 mg peroral. Den MHK-Grenzwerten liegen die PK/PD-Grenzwerte AUC/MHK von 125 h, Cmax/MHK von 10 und ein T>MHK-Wert von 60 % zugrunde. Der Grenzwert für T>MHK wird zeichnerisch aus dem Konzentrations-Zeit-Verlauf des Antibiotikums ermittelt. Die so entwickelten Grenzwerte von 0,6 und 1,1 mg/l entsprechen den in Schweden mit 1 mg/l festgelegten Grenzwert für „sensibel“.

Schlussfolgerung

Betrachtet man die Grenzwerte für den pharmakologischen Index AUC/MHK in Tabelle 2, wird deutlich, dass je nach Autor die Werte stark schwanken. Jacobs et al. geben für den Index AUC/MHK einen Grenzwert von 25 bis 30 an, der universell bei leichten Infektionen für jedes Antibiotikum und jeden Erreger verwendet werden kann [33]. Hyatt et al. sind dagegen der Meinung, dass ein AUC/MHK Verhältnis von 350 bis 500 nötig ist, damit ein Therapieerfolg wahrscheinlich ist [36]. Dieses Extrembeispiel zeigt Schwankungen im AUC/MHK-Wert um den Faktor 20 und macht deutlich, wie unterschiedlich die Meinungen bezüglich der PK/PD-Grenzwerte sind.

Verwendet man zur Berechnung von MHK-Grenzwerten mittlere PK/PD-Grenzwerte wie in Tabelle 3, liegen die MHK-Grenzwerte für Amoxicillin bei 0,6 mg/l bzw. bei 1 mg/l. Wird dieser MHK-Wert von dem Infektionserreger nicht überschritten, müsste ein Therapieerfolg wahrscheinlich sein. Hauptindikationsgebiete von Amoxicillin sind Atemwegs- und Harnwegsinfektionen. Die häufigsten Erreger bei diesen Infektionen sind Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae bei den Atemwegsinfektionen bzw. Escherichia coli und Proteus mirabilis bei Harnwegsinfektionen. Während die MHK-Werte der natürlich sensiblen Population von S. pneumoniae und H. influenzae deutlich unterhalb des in Tabelle 3 angegebenen MHK-Grenzwerts von 0,6 mg/l liegen, liegen die MHK-Werte der natürlich sensiblen Population von E. coli und P. mirabilis deutlich oberhalb des MHK-Grenzwertes [46]. Wenn dennoch die Therapie von Harnwegsinfektionen von Amoxicillin erfolgreich ist, wird man dies auf die hohen Urinkonzentrationen zurückführen können. Dieses Beispiel soll zeigen, dass eine direkte Übertragung der PK/PD-Grenzwerte zu Fehlschlüssen führen kann. Bei unterschiedlichen Infektionsorten muss berücksichtigt werden, inwieweit das Antibiotikum zum Ort der Infektion penetrieren kann.

Die Kritik, die Naber et al. schon 1994 an dem Grenzwert τ/2 von Naumann übten, trifft größtenteils auch auf die pharmakologischen Indizes zu [29]. Denn je nach Patient und Infektion kann die Pharmakokinetik stark variieren, sodass es zu ungleichen Konzentrationsverhältnissen kommen kann. Des Weiteren werden die PK-Parameter in den pharmakologischen Indizes mit der Antibiotika-Konzentration im Plasma berechnet, besser wäre aber, die PK-Parameter aus den Konzentrationen, die am Infektionsort vorherrschen, zu Grunde zu legen. Die Gewebepenetration von verschiedenen Antibiotika ist sehr unterschiedlich und wird durch die Infektion beeinflusst. Somit herrschen am Infektionsort häufig ganz andere Konzentrationen vor als im Plasma des Patienten. Zum Beispiel muss bei der Therapie einer Meningitis das Antibiotikum die Blut-Hirn-Schranke passieren, daher muss es entsprechend hoch dosiert werden, damit eine Wirkung und Heilung eintritt. Allein schon durch diese Gegebenheiten können extreme Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern entstehen.

Aber auch die minimale Hemmkonzentration des Erregers, die in allen pharmakologischen Indizes als pharmakodynamischer Parameter enthalten ist, kann stark differieren, je nachdem, ob die Bestimmung im Blutplasma, im Urin oder aber in Bouillon erfolgte. Üblicherweise erfolgt die Bestimmung der MHK in vitro in Bouillon, und die eingesetzten Bakterien sind exponentiell wachsende Zellen. Dabei ist seit langem bekannt, dass die Milieubedingungen wie zum Beispiel das Nährstoffangebot in vitro nicht den In-vivo-Bedingungen entsprechen. Zusätzlich sind die Ergebnisse einer MHK-Bestimmug sehr methodenabhängig. Obwohl in der DIN 58940 die wesentlichen methodischen Schritte wie Inokulum, Art des Mediums, Bebrütungstemperatur und -dauer normiert sind, können aber zum Beispiel durch Variation des Kationengehalts im Medium große Schwankungen in der MHK entstehen [2].

Die eingesetzten Medien erlauben ein optimales Wachstum, dagegen ist die Generationszeit von Bakterien in Infektionsherden oder aber in Biofilmen, die bei Infektionen auf Gewebeoberflächen oder auf Kunststoffen wie Kathetern entstehen können, viel geringer. Trotzdem wird vorausgesetzt, dass die Wirkung des Antibiotikums gleich ist. Des Weiteren gibt die MHK nur an, bei welcher Konzentration das Wachstum der Bakterien nach 18- bis 24-stündiger Bebrütung gehemmt wird. Bei gleicher MHK kann aber die Wirkung eines Antibiotikums auch innerhalb einer Substanzklasse sehr unterschiedlich sein. Beispielsweise zeigt Erythromycin eine bakteriostatische und Telithromycin eine bakterizide Wirkung. Somit kann die MHK keine Auskunft über den Wirkungstyp einer Substanz geben.

Die Erhöhung des PK/PD-Grenzwertes durch eine höhere Dosis suggeriert, dass eine höhere Dosis auch immer eine bessere Wirkung erzielt. Die Dosiserhöhung korreliert aber nur innerhalb eines bestimmten Konzentrationsbereiches mit einer steigenden Wirkung des Antibiotikums. Bei einigen Antibiotika ist bei hohen Konzentrationen eine reduzierte Aktivität zu beobachten. Dieses Phänomen wurde schon 1948 von Eagle et al. beobachtet und ist heute als Eagle-Effekt bekannt [11].

An dieser Stelle fragt man sich, ob die PK/PD-Grenzwerte wirklich zu besseren Dosierungen führen. Die Gefahr der Unter- oder Überdosierung wird deutlich, da allein durch die Variabilität der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parameter große Schwankungen in den PK/PD-Grenzwerten entstehen können. Auf keinen Fall darf man den Fehler machen, die komplexen Vorgänge, die im Körper während einer Infektion ablaufen, mit den PK/PD-Grenzwerten auf eine Zahl zu reduzieren. Es ist auch eine Verallgemeinerung der PK/PD-Indizes nicht möglich in dem Sinn, dass für alle Antibiotika und alle Spezies ein universeller PK/PD-Index festgelegt wird, der immer einen Therapieerfolg garantiert.

Die Auseinandersetzung mit pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Gegebenheiten steigert sicherlich die kritische Dosisfindung in der Antibiotika-Therapie. Für die Anwendung der PK/PD-Grenzwerte in der Klinik müssen diese aber zunächst mit Hilfe von klinischen Studien verifiziert werden, die prospektiv geplant werden und eine große Patientenzahl einschließen, wie zum Beispiel in der Arbeit von Preston et al. [35]. Retrospektive Studien lassen häufig keine eindeutige Aussage zur Vorhersage des Therapieerfolgs mit pharmakologischen Indizes zu. Beispielsweise zeigt eine retrospektive Analyse von klinischen Studien von Sánchez-Recio et al., dass der Therapieerfolg sich bei 100 % der mit Ciprofloxacin behandelten Patienten einstellte, obwohl zum Beispiel der Index AUC/MHK von 3,6 bis 5 675 schwankte [38].

Des Weiteren ermöglicht die Monte-Carlo-Simulation bei der Auswertung von klinischen Studien eine Präzisierung der Parameter, die für die Größe des pharmakologischen Index verantwortlich sind, da zum Beispiel wichtige Details zur Pharmakokinetik mit einfließen können [1].

Aber auch eine Anpassung der Grenzwerte an den Schweregrad der Infektion, an gramnegative und grampositive Bakterien, an konzentrationsabhängige und zeitabhängige Antibiotika-Wirkung und an den Infektionsort scheinen Schritte in die richtige Richtung zu sein.

Literatur

1. Ambrose PGJ, Owens RC, Grasela D. Antimicrobial pharmacodynamics. Med Clin North Am 2000;84:1431–46.

2. Amsterdam D, Lorian V (editors). Antibiotics in laboratory medicine. 2, Susceptibility testing of antimicrobials in liquid media. Baltimore, Maryland: Williams and Wilkins, 1996:52–111.

3. Barriere SL, Ely E, Kapusnik JE, Gambertoglio JG. Analysis of a new method for assessing activity of combinations of antimicrobials: area under the bactericidal activity curve. J Antimicrob Chemother 1985;16:49–59.

4. BSAC. Standardized Disc Sensitivity Testing Method. The Newsletter of British Society for Antimicrobial Chemotherapy 1998;19.

5. Craig WA. Does the dose matter? Clin Infect Dis 2001;33(Suppl 3):S233–7.

6. Craig WA. Interrelationship between pharmacokinetics and pharmacodynamics in determining dosage regimens for broad-spectrum cephalosporins. Diagn Microbiol Infect Dis 1995;22:89–96.

7. Deutsches Institut für Normung e. V. Methoden zur Empfindlichkeitsprüfung von bakteriellen Krankheitserregern gegen Chemotherapeutika. Deutsche Norm 2000; DIN 58940 (Teil 4):4.

8. Deutsches Institut für Normung e. V. Methoden zur Empfindlichkeitsprüfung von bakteriellen Krankheitserregern gegen Chemotherapeutika. Deutsche Norm 2000; DIN 58940 (Teil 10):1–4.

9. Dost F. Der Blutspiegel: Kinetik der Konzentrationsabläufe in der Kreislaufflüssigkeit. Leipzig: G. Thieme-Verlag, 1953.

10. Drusano GL, Johnson DE, Rosen M, Standiford HC. Pharmacodynamics of a fluoroquinolone antimicrobial agent in a neutropenic rat model of Pseudomonas sepsis. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:483–90.

11. Eagle H. Speculation as to the therapeutic significance of the penicillin blood level. Ann Intern Med 1948;28:260–78.

12. Eagle H. Experimental approach to the problem of treatment with penicillin. Am J Med 1952;13:389–98.

13. Eagle H, Fleischman R, Musselman AD. The bactericidal action of penicillin in vivo: the participation of the host, and the slow recovery of the surviving organisms. Ann Intern Med 1950;33:544–71.

14. Ellner PD, Neu HC. The inhibitory quotient. A method for interpreting minimum inhibitory concentration data. JAMA 1981;246:1575–8.

15. Finland M, Haight TH. Antibiotic resistance of pathogenic staphylococci. A.M.A: Arch Intern Med 1953;91:143–58.

16. Flaherty JF, Rodondi LC, Guglielmo BJ, Fleishaker JC, et al. Comparative pharmacokinetics and serum inhibitory activity of clindamycin in different dosing regimens. Antimicrob Agents Chemother 1988;32:1825–9.

17. Forrest A, Nix DE, Ballow CH, Goss TF, et al. Pharmacodynamics of intravenous ciprofloxacin in seriously ill patients. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1073–81.

18. Frey B, Benet L, Crochrum K. Modification of the mixed lymphocyte reaction for pharmacokinetic assessment of immunosuppressive activity in human plasma. Int J Immunopharmacol 1980;2:129–34.

19. Goodman LS, Gilman A. The pharmacological basis of therapeutics. 2 ed. New York: The MacMillian Company, 1956:57.

20. Hyatt JM, Nix DE, Schentag JJ. Pharmacokinetic and pharmacodynamic activities of ciprofloxacin against strains of Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, and Pseudomonas aeruginosa for which MICs are similar. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:2730–7.

21. ISAP. International Society for Anti-Infective Pharmacology. www.isap.org.2002.

22. Jacobs MR. Optimisation of antimicrobial therapy using pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Clin Microbiol Infect 2001;7:589–96.

23. Jaffe HW, Schroeter AL, Reynolds GH, Zaidi AA, et al. Pharmacokinetic determinants of penicillin cure of gonococcal urethritis. Antimicrob Agents Chemother 1979;15:587–91.

24. Kirschbaum A. Relationship between body weights and antibiotic blood concentration. Antibiotic Med 1957;4:697–9.

25. Klastersky J, Daneau D, Swings G, Weerts D. Antibacterial activity in serum and urine as a therapeutic guide in bacterial infections. J Infect Dis 1974;129:187–93.

26. Krook G, Juhlin I. Problems in diagnosis, treatment and control of gonorrheal infections. Acta Derm Venereol 1965;45:242–53.

27. Mouton JW. Breakpoints: current practice and future perspectives. Int J Antimicrob Agents 2002;19:323–31.

28. Mouton JW, Dudley MN, Cars O, Derendorf H, et al. Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) terminology for anti-infective drugs. Int J Antimicrob Agents 2002;19:355–8.

29. Naber KG, Wiedemann B. Bewertungskriterien für die antibakterielle Chemotherapie. Chemother J 1994;2:47–52.

30. Naumann P. Chemotherapie und ihre mikrobiologischen Grundlagen im Wandel der Zeit. Therapiewoche 1971;21:93–7.

31. Naumann P. Zum gegenwärtigen Stand einer Standardisierung der Resistenzbestimmung in Deutschland. Infection 1974;2:52–5.

32. NCCLS. Methods for susceptibility testing. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing 2002;22(No.1 M7–A5):90.

33. O’Reilly R. Dynamic interaction between disulfiram and separated enantiomorphs of racemic warfarin. Clin Pharmacol Ther 1981;29:332–6.

34. Olsson-Liljequist B, Larsson P, Walder M, Mioerner H. Antimicrobial susceptibility testing in Sweden III. Methodology for susceptibility testing. Scand J Infect Dis Suppl 1997;105:13–23.

35. Preston SL, Drusano GL, Berman AL, Fowler CL, et al. Pharmacodynamics of levofloxacin: a new paradigm for early clinical trials. JAMA 1998;279:125–9.

36. Pullen FW. Bacterial resistance to antibiotics. Arch Surg 1960;81:942–52.

37. Rodger KC, Branch A, Power EE, Starkey DH, et al. Antibiotic therapy: Correlation of clinical results with laboratory sensitivity tests. Can Med Assoc J 1956;74:605.

38. Sanchez-Recio MM, Colino CI, Sanchez-Navarro A. A retrospective analysis of pharmacokinetic/pharmacodynamic indices as indicators of the clinical efficacy of ciprofloxacin. J Antimicrob Chemother 2000;45:321–8.

39. Scaglione F. Can PK/PD be used in everyday clinical practice. Int J Antimicrob Agents 2002;19:349–53.

40. Schentag JJ, Gilliland KK, Paladino JA. What have we learned from pharmacokinetic and pharmacodynamic theories? Clin Infect Dis 2001;32(Suppl1):S39–46.

41. Schentag JJ, Nix DE, Adelman MH. Mathematical examination of dual individualization principles (I): Relationships between AUC above MIC and area under the inhibitory curve for cefmenoxime, ciprofloxacin, and tobramycin. DICP 1991;25:1050–7.

42. Schentag JJ, Nix DE, Forrest A, Adelman MH. AUIC – the universal parameter within the constraint of a reasonable dosing interval. Ann Pharmacother 1996;30:1029–31.

43. Société Francaise de Microbiologie. Comité de l’Antibiogramme de la Société Francaise de Microbiologie. Pathol Biol 1998;46:1–16.

44. Spitzy KH, Hitzenberger G. The distribution volume of some antibiotics. Antibiotics Ann 1958;996–1003.

45. Vogelman B, Gudmundsson S, Leggett J, Turnidge J, et al. Correlation of antimicrobial pharmacokinetic parameters with therapeutic efficacy in an animal model. J Infect Dis 1988;158:831–47.

46. Wiedemann B, Grimm H, Lorian V (editors). Antibiotics in laboratory medicine. 19, Susceptibility to antibiotics: species incidence and trends. 4. ed. Baltimore, Maryland: Verlag Williams and Wilkins, 1996:900–1168.

47. Wright DH, Brown GH, Peterson ML, Rotschafer JC. Application of fluoroquinolone pharmacodynamics. J Antimicrob Chemother 2000;46:669–83.

*Nachdruck aus Chemotherapie Journal 2003;12:45-50.

Für die Verfasser:
Prof. Dr. Bernd Wiedemann, Universität Bonn, Pharmazeutische Mikrobiologie, Meckenheimer Allee 168, 53115 Bonn, E-Mail: b.wiedemann@uni-bonn.de

Abb. 1. Pharmakologischer Index T>MHK

Abb. 2. Pharmakologischer Index Cmax/MHK

Abb. 3. Pharmakologischer Index AUC/MHK

Tab. 1. Klinische MHK-Grenzwerte für Amoxicillin

Norm

Klinisch sensibel
MHK [mg/l]

Klinisch
intermediär
MHK [mg/l]

Klinisch resistent
MHK [mg/l]

DIN [7]

< 2

4–8

> 16

NCCLS1 [32]

< 8

16

> 32

BSAC (Großbritannien) [4]

< 8

> 16

SFM (Frankreich) [43]

< 4

8–16

> 32

SIR (Schweden) [34]

< 1

2–4

> 8

1: Grenzwerte von Amoxicillin für Enterobacteriaceae [32]

Tab. 2. Grenzwerte pharmakologischer Indizes (PK/PD-Grenzwerte)

Cmax/MHK
[dimensionslos ]

AUC/MHK
[h]

T>MHK
[%]

Antibiotika-
Klasse

Daten ermittelt
aus

Autor

Ref.

8–12

125

50–60

Alle

In-vitro-Modell
Tiermodell
Patienten

Mouton

[27]

> 8–10

125

Alle

Patienten5

Schentag

[40]

10–12

25–301
100–1252

40–50

Alle

In-vitro-Modell
Tiermodell
Patienten

Jacobs

[22]

> 8

403
100–1254

40–70

Alle

In-vitro-Modell
Tiermodell
Patienten

Scaglione

[39]

30–50

Chinolone

In-vitro-Modell
Tiermodell
Patienten

Ambrose

[1]

> 10

403
100–1254

Alle

In-vitro-Modell
Tiermodell
Patienten

Wright

[47]

60–704
30–403

Cephalosporine

Mäuse-Hüft- und Lungenmodell

Craig

[6]

350–500

Alle

Gesunde Probanden

Hyatt

[20]

20

Fluorchinolone

Rattenmodell

Drusano

[10]

1: bei leichten Infektionen; 2: bei schweren Infektionen; 3: für grampositive Erreger; 4: für gramnegative Erreger; 5: Elimination der Bakterien aus dem Bronchialsekret von Patienten

Tab. 3. MHK-Grenzwerte für eine Amoxicillin-Dosierung von 2-mal 1000 mg peroral, berechnet mittels der PK/PD-Grenzwerte

Cmax/MHK1 = 10

AUC/MHK2 = 125 h

T>MHK = 60 %

MHK-Grenzwert [mg/l]

1,1

0,6

0,6

1: Cmax = 11,4 mg/l; 2: AUC24 = 75,52 h x mg/l

Arzneimitteltherapie 2003; 21(05)