Atomoxetin für Kinder und Erwachsene mit ADHS


Susanne Heinzl, Stuttgart

Der selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Atomoxetin (in den USA als Strattera®, in Deutschland noch nicht zugelassen) ist die bisher einzige Substanz, deren Wirksamkeit bei Erwachsenen mit Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Syndrom (ADHS) in klinischen Studien nachgewiesen ist. Kinder und Jugendliche können ab einem Alter von sechs Jahren behandelt werden.
Arzneimitteltherapie 2003;21:258-62.

Das Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Syndrom (ADHS) ist dadurch gekennzeichnet, dass die Betroffenen Mühe haben, sich auf ihre Aufgaben zu konzentrieren sowie ihre Aktivität und ihr Verhalten in altersentsprechender Weise zu kontrollieren. Die ersten Symptome werden bei Kindern meist dann beobachtet, wenn sie in die Schule kommen. Weniger bekannt ist, dass etwa 60 % der Kinder ihre Symptome mit ins Erwachsenenalter hinübernehmen. Das ADHS wird bei Erwachsenen vermutlich häufig nicht erkannt, obgleich es für die Betroffenen teilweise schwerwiegende Konsequenzen beispielsweise im Beruf haben kann.

Das ADHS scheint eine genetische Komponente zu besitzen, denn bei den meisten Kindern mit ADHS gibt es mindestens einen Verwandten, der ebenfalls unter der Erkrankung leidet. Etwa ein Drittel der Männer mit ADHS in der Anamnese haben Kinder mit ADHS. Erwachsene mit ADHS werden oft erst dann diagnostiziert, wenn eines ihrer Kinder davon betroffen ist und die Eltern die Symptome dann bei sich selbst bemerken.

Zur Behandlung hyperkinetischer Kinder werden seit längerer Zeit Psychostimulanzien wie Methylphenidat (Ritalin®) eingesetzt. Mit Atomoxetin, einem von Lilly entwickelten Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, steht eine nicht-stimulierende Substanz zur Verfügung, die im November 2002 von der amerikanischen FDA für die Behandlung von Kindern ab sechs Jahren und Erwachsenen zugelassen worden ist.

Pharmakodynamik und Pharmakokinetik

Schon länger wird vermutet, dass eine Dysfunktion im Catecholamin-, insbesondere im Dopamin- und Noradrenalin-System für das ADHS von Bedeutung ist. Atomoxetin (Abb. 1) hemmt selektiv die Wiederaufnahme von Noradrenalin in das präsynaptische Neuron und erhöht damit die Konzentration von Noradrenalin im synaptischen Spalt. Der genaue Wirkungsmechanismus, durch den die therapeutischen Wirkungen beim ADHS vermittelt werden, ist jedoch noch nicht bekannt. Vermutet wird, dass die Wirkung bei ADHS durch eine Erhöhung der extrazellulären Konzentration von Noradrenalin und Dopamin im präfrontalen Cortex vermittelt wird. Im Gegensatz zu Psychostimulanzien verändert Atomoxetin die extrazelluläre Konzentration von Dopamin im Nucleus accumbens und im Striatum nicht.

Nach oraler Gabe wird Atomoxetin gut resorbiert, die Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nur wenig beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt bei intensiven Metabolisierern 63 % und bei schlechten Metabolisierern 94 %. Maximale Plasmakonzentrationen sind etwa 1 bis 2 Stunden nach Einnahme erreicht. 98 % der Substanz sind an Plasmaproteine, vorwiegend Albumin, gebunden.

Atomoxetin wird primär durch oxidativen Metabolismus über Cytochrom P450-2D6 und nachfolgende Glucuronidierung verstoffwechselt. Schlechte Metabolisierer erreichen etwa zehnfach höhere AUC-Werte und fünffach höhere Plasmaspitzenkonzentrationen, bei ihnen wird die normale Halbwertszeit von etwa 5 Stunden auf bis zu 24 Stunden verlängert.

Der wichtigste Metabolit ist 4-Hydroxyatomoxetin, das ebenso als Inhibitor des Noradrenalin-Transporters wirkt wie Atomoxetin. Es kann aber im Plasma nur in sehr niedrigen Konzentrationen nachgewiesen werden. Ein zweiter wichtiger Metabolit ist N-Desmethylatomoxetin, das praktisch keine pharmakologische Aktivität mehr hat.

Etwa 80 % einer Dosis werden metabolisiert über den Urin ausgeschieden, der Rest wird über die Fäzes eliminiert.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist eine entsprechende Dosisanpassung erforderlich, bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kann Atomoxetin in normaler Dosis verabreicht werden.

Interaktionen

Wegen der Verstoffwechselung von Atomoxetin über den CYP2D6-Weg können die Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Gabe von CYP2D6-Hemmern erhöht werden, die Atomoxetin-Dosis muss daher bei gleichzeitiger Gabe von beispielsweise Paroxetin, Fluoxetin und Chinidin entsprechend verringert werden. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Gabe mit systemisch applizierten Beta-2-Agonisten angebracht, weil die Wirkung der Beta-2-Sympathomimetika auf das kardiovaskuläre System durch Atomoxetin möglicherweise verstärkt werden kann.

Die gleichzeitige Gabe von Monoaminoxidase-(MAO-)Hemmern ist nicht erlaubt. Atomoxetin ist bei Patienten, die mit einem MAO-Hemmer behandelt werden, bis zu zwei Wochen nach Absetzen des MAO-Hemmers kontraindiziert.

Patienten mit zu hohem oder zu niedrigem Blutdruck, erhöhter Herzfrequenz oder Herz- und Gefäßkrankheiten anderer Art sollten besonders sorgfältig eingestellt werden.

Nebenwirkungen

Atomoxetin wurde in den klinischen Studien in der Regel gut vertragen. Nebenwirkungen führten nur sehr selten zum Abbruch der Behandlung. Bei Kindern und Jugendlichen traten vor allem Anorexie, erhöhter Blutdruck, frühes Erwachen am Morgen, Hautrötungen und Mydriasis auf, bei Erwachsenen waren es Verstopfung, trockener Mund, Übelkeit, verminderter Appetit, Benommenheit, Schlaflosigkeit, verminderte Libido und Ejakulationsprobleme, Impotenz, Schwierigkeiten beim Wasserlassen sowie Dysmenorrhö. Während der Behandlung sollten insbesondere bei Kindern und Jugendlichen Gewicht und Wachstum sorgfältig überwacht werden.

Phase-III-Studien

Die Zulassung in den USA beruhte unter anderem auf Daten von sechs Plazebo-kontrollierten klinischen Studien bei Kindern, Heranwachsenden und Erwachsenen.

Studie 1 (Kinder)

In der acht Wochen dauernden, randomisierten, doppelblind und Plazebo-kontrolliert durchgeführten Studie zur Akutbehandlung von Kindern und Heranwachsenden wurde die Dosis-Wirkungs-Beziehung untersucht. 297 Patienten im Alter von 8 bis 18 Jahren erhielten Atomoxetin in einer Dosierung von 0,5, 1,2 oder 1,8 mg/kg Körpergewicht täglich oder Plazebo. Der Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer wurde in zwei Dosen am frühen Morgen und am späten Nachmittag gegeben. Mit den zwei höheren Dosierungen konnte eine signifikante Verbesserung des ADHS im Vergleich zu Plazebo gezeigt werden, wobei die 1,8-mg-Dosis keine bessere Wirkung hatte als die 1,2-mg-Dosis. Die 0,5-mg-Dosis war in der Wirkung dem Plazebo nicht überlegen.

Studie 2 (Kinder)

In der sechs Wochen dauernden, randomisierten, doppelblind und Plazebo-kontrollierten Studie zur Akutbehandlung von Kindern und Jugendlichen erhielten 171 Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren Atomoxetin einmal am frühen Morgen oder Plazebo. Die Atomoxetin-Dosis wurde auf Körpergewichts-angepasster Basis entsprechend dem klinischen Ansprechen bis zu einer Maximaldosis von 1,5 mg/kg Körpergewicht täglich titriert. Im Mittel wurde eine Enddosis von etwa 1,3 mg/kg erreicht. Die Symptomatik verbesserte sich in der Atomoxetin-Gruppe signifikant stärker als in der Plazebo-Gruppe gemessen an der ADHD-RS-Skala.

Studien 3 und 4 (Kinder)

In zwei gleich angelegten Akutstudien über neun Wochen erhielten Kinder im Alter von 7 bis 13 Jahren doppelblind, randomisiert und Plazebo-kontrolliert Atomoxetin und Methylphenidat. Atomoxetin wurde zweimal täglich, nämlich am frühen Morgen und am späten Nachmittag, in einer Körpergewichts-angepassten Dosierung entsprechend dem klinischen Ansprechen bis zu einer maximalen Dosierung von 2,0 mg/kg Körpergewicht dosiert. Die mittlere Enddosis in den beiden Studien lag bei etwa 1,6 mg/kg Körpergewicht. In beiden Studien (Studie 3, n = 147; Studie 4, n = 144) verbesserten sich die ADH-Symptome statistisch signifikant besser als in der Plazebo-Gruppe.

Studien 5 und Studie 6 (Erwachsene)

In zwei gleich angelegten zehn Wochen dauernden, randomisierten, doppelblinden und Plazebo-kontrollierten Studien zur Akutbehandlung erhielten Erwachsene Atomoxetin oder Plazebo. Atomoxetin wurde zweimal täglich am frühen Morgen und am späten Nachmittag oder frühen Abend gegeben und nach dem klinischen Ansprechen titriert in einem Dosisbereich von 60 bis 120 mg/Tag. Die mittlere Enddosis in beiden Studien betrug etwa 95 mg/Tag. Auch in diesen beiden Studien besserten sich die ADH-Symptome statistisch signifikant im Vergleich zu Plazebo.

Neue klinische Daten

Neuere Auswertungen dieser Studien und weitere Studienergebnisse wurden auf der 156. Jahrestagung der American Psychiatric Association Mitte Mai 2003 in San Francisco vorgestellt.

Kinder und Jugendliche

Schulstudie: In einer Plazebo-kontrollierten Studie bei Kindern und Jugendlichen wurde die Wirksamkeit von Atomoxetin durch Befragung der Lehrer untersucht. In den bisher durchgeführten Studien waren immer die Eltern befragt worden. Die acht bis zwölf Jahre alten Kinder wurden doppelblind und Plazebo-kontrolliert in 2 : 1-Randomisierung mit Atomoxetin oder Plazebo behandelt. An der Studie waren elf Zentren in den USA, Kanada und Puerto Rico beteiligt. Sie dauerte sieben Wochen. Atomoxetin wurde einmal täglich gemäß der derzeit empfohlenen Dosistitration angewandt, und zwar erhielten die Kinder über drei Tage 0,8 mg/kg Körpergewicht, dann für 2,5 Wochen 1,2 mg/kg. Nach drei Wochen wurde nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit die Dosis zwischen 0,8 und 1,8 mg/kg Körpergewicht täglich angepasst. Die mittlere Enddosis lag bei 1,33 mg/kg Körpergewicht. Als primärer Endpunkt galt der Punktwert auf der ADHD-Rating-Scale basierend auf einer telefonischen Befragung der Lehrer durch den Arzt.

101 Kinder erhielten Atomoxetin, 52 Plazebo. Rund 80 % waren Jungen, das Durchschnittsalter lag bei 9,9 Jahren, die Körpergröße bei 138 cm, das Körpergewicht bei etwa 35 kg. Die beiden Gruppen waren in den demographischen Parametern gut vergleichbar. Abbildung 2 zeigt das Ergebnis des primären Endpunkts.

Bereits nach einer Woche Therapie kann eine signifikante Wirkung von Atomoxetin gesehen werden. In verschiedenen sekundären Endpunkten, die ebenfalls bei den Lehrern abgefragt wurden, ergaben sich weitere signifikante Veränderungen, beispielsweise im Conners Global Index. Dagegen wurden die sozialen Fähigkeiten und die mit dem APRS-Gesamtscore abgefragten Eigenschaften nicht verbessert. Tabelle 1 zeigt die nach dem Urteil der Lehrer erreichten Verbesserungen beim Benehmen im Klassenzimmer sowie während des Essens und beim Spielen.

Nebenwirkungen, die in der Atomoxetin-Gruppe signifikant häufiger als in der Plazebo-Gruppe auftraten, waren verminderter Appetit und Somnolenz, von denen in der Atomoxetin-Gruppe 24 und 17 % der Patienten betroffen waren, über Übelkeit klagten 14 %. Darüber hinaus kam es in der Atomoxetin-Gruppe im Vergleich zur Plazebo-Gruppe zu einer leichten Gewichtsabnahme. Die Körpergröße unterschied sich in beiden Gruppen nicht signifikant, auch der Blutdruck wurde durch Atomoxetin nicht signifikant verändert. Die Herzfrequenz war in der Tendenz leicht erhöht, der Unterschied war jedoch ebenfalls nicht signifikant. Wegen Nebenwirkungen brachen in der Atomoxetin-Gruppe 5,9 % der Patienten die Studie ab, wegen mangelnder Wirksamkeit waren es in der Atomoxetin-Gruppe 5,0 % und in der Plazebo-Gruppe 3,8 %.

Elternstudie, einmal tägliche Gabe: In einer acht Wochen dauernden, randomisierten, multizentrischen, doppelblind durchgeführten und Plazebo-kontrollierten Studie in zwölf ambulanten Zentren in den USA wurde die Wirkung von einmal täglich am frühen Morgen gegebenem Atomoxetin im Vergleich zu Plazebo über acht Wochen untersucht. Die Kinder im Alter von sechs bis zwölf Jahren erhielten Atomoxetin zunächst in einer Dosierung von 0,8 mg/kg Körpergewicht täglich, die Dosis wurde dann auf 1,2 mg/kg Körpergewicht erhöht, sie konnte nach Bedarf auf ein Maximum von 1,8 mg/kg täglich gesteigert werden. Primärer Endpunkt war die ADHD-Rating-Scale-IV-Parent-Version.
133 Kinder erhielten Atomoxetin, 64 Plazebo, die demographischen Parameter waren in beiden Gruppen gut vergleichbar. Knapp 71 % waren Jungen, das Durchschnittsalter lag bei 9,5 Jahren. Wie Abbildung 3 zeigt, besserte sich der primäre Endpunkt mit der durchschnittlichen Dosis von 1,3 mg/kg signifikant.

Auch in den sekundären Endpunkten, zum Beispiel CGI-ADHD-S und Conners Global Index: Parent-Evening, sowie einem Fragebogen, der bei den Eltern das frühmorgendliche und spätnachmittagliche Verhalten der Kinder abfragte (DPREMB-R), zeigten sich in der Atomoxetin-Gruppe signifikante Besserungen. Die Ergebnisse zeigen also, dass mit einer einmal täglichen Atomoxetin-Gabe am Morgen Wirkungen erzielt werden können, die bis zum nächsten Morgen anhalten.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren verminderter Appetit, Somnolenz und Müdigkeit. Blutdruck und Längenwachstum wurden nicht beeinflusst [2].

Wirkung bei Jugendlichen

Die beschriebenen Studien 1 und 2 wurden auf die Wirkung von Atomoxetin bei Jugendlichen ausgewertet. Die Patienten wurden hierzu in Jugendliche im Alter ≥ 12 Jahren und in Kinder < 12 Jahren aufgeteilt. Im primären Endpunkt, dem ADHD-RS-Gesamtscore sowie in den verschiedenen Subskalen und sekundären Endpunkten zeigte sich bei den Jugendlichen eine vergleichbar gute Wirkung wie bei den Kindern (Abb. 4).

Jugendliche scheinen insgesamt eine niedrigere Inzidenz von Hyperaktivität und Impulsivität als Kinder zu haben, dennoch verringerte Atomoxetin gleich gut Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität. Nebenwirkungen, die in der Atomoxetin-Gruppe signifikant häufiger als in der Plazebo-Gruppe auftraten, waren bei den Jugendlichen seltener als bei den Kindern. Atomoxetin wurde also von den Jugendlichen insgesamt besser vertragen [3].

Langzeitbehandlung bei Kindern und Jugendlichen

In einer großen internationalen Studie an 33 Zentren in Europa, Israel, Südafrika und Australien wurde die Wirkung von Atomoxetin zur Verhinderung eines Rückfalls über neun Monate untersucht, nachdem die Patienten initial drei Monate therapiert waren. Kinder und Jugendliche im Alter von sechs bis 15 Jahren wurden zunächst in die 3-Monats-Studie aufgenommen, in der sie Atomoxetin in einer Dosierung von 1,2 mg/kg täglich bis zu einem Maximum von 1,8 mg/kg täglich in zweimal täglicher Gabe erhielten. Die Patienten, die einen Rückfall erlitten, wurden in die 9-Monats-Studie randomisiert, in der sie Plazebo-kontrolliert und doppelblind behandelt wurden. In die initiale Studie wurden 604 Patienten aufgenommen, in der doppelblinden neunmonatigen Phase wurden 292 Patienten in die Atomoxetin- und 124 in die Plazebo-Gruppe randomisiert. Primärer Endpunkt war die Zahl der Tage nach der Randomisierung bis zum Rückfall.

In der ersten Studienphase über zehn Wochen verbesserte sich bei den 604 Patienten der ADHD-RS-Score von 41,3 signifikant auf 18,0. Der primäre Endpunkt in der Rückfall-Prophylaxe wurde in der Atomoxetin-Gruppe ebenfalls verbessert; wie Abbildung 5 zeigt, kam es bei weniger Patienten innerhalb der Beobachtungszeit zum Rückfall. Nach neun Monaten waren auch die meisten sekundären Endpunkte signifikant verbessert.

In der Atomoxetin-Gruppe kam es im Vergleich zur Plazebo-Gruppe signifikant häufiger zu Gastroenteritis, Pharyngitis und Appetitminderung.

Die Daten dieser Untersuchung zeigen also, dass die erwünschte Wirkung von Atomoxetin auch bei Langzeitbehandlung aufrechterhalten wird und dass die Substanz gut verträglich ist.

Langzeitwirkung bei Erwachsenen

In einer derzeit noch laufenden offenen Studie wird bei Erwachsenen aus zwei früheren Akutstudien die Langzeitwirkung von Atomoxetin untersucht. In den vorhergehenden Akutstudien über zehn Wochen hatten die Patienten Atomoxetin in einer mittleren Dosis von 94,3 mg/Tag erhalten und danach die Behandlung bis zu vier Wochen unterbrochen. Die Patienten wurden anschließend offen mit Atomoxetin (60 bis 120 mg/Tag) über durchschnittlich 34 Wochen weiterbehandelt. Von den 384 in die offene Studie übernommenen Patienten waren 64 % Männer, das Durchschnittsalter lag bei 42,4 Jahren. In der Atomoxetin-Gruppe verbesserten sich die Symptome signifikant. Der Punktwert auf der Conners Adult ADHD Rating Scale (CAARS) sank um 43,5 % vom Studienbeginn bis zur 34-Wochen-Zwischenauswertung (Abb. 6).

Art und Ausmaß der Nebenwirkungen unterschieden sich in der Akutphase
und in der offenen Phase nicht. In der Atomoxetin-Gruppe brachen in der Akutphase 8,5 % der Patienten die Therapie ab, in der offenen Phase waren es 7,8 % [5].

Quellen

1. Kratochvil CJ. Placebo-controlled study of once-daily atomoxetine in the school setting. 156. Jahrestagung der American Psychiatric Association, San Francisco, 17. bis 22. Mai 2003.

2. Kelsey D, Sumner C, Sutton V, Malcolm S, et al. Once-daily atomoxetine in childhood ADHD: Continuous symptom relief [Poster]. 156. Jahrestagung der American Psychiatric Association, San Francisco, 17. bis 22. Mai 2003.

3. Allen AJ, Milton DR, Michelson D, Kelsey DK. Efficacy of atomoxetine treatment for adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder [Poster]. 156. Jahrestagung der American Psychiatric Association, San Francisco, 17. bis 22. Mai 2003.

4. Michelson D, Zhang S, Buitelaar J, Danckaerts M, et al. Results from a long-term trial of atomoxetine in the prevention of relapse in ADHD. 156. Jahrestagung der American Psychiatric Association, San Francisco, 17. bis 22. Mai 2003.

5. Adler L, Spencer T, Reimherr F, Michelson D, et al. Efficacy and safety of atomoxetine in long-term open label treatment of adults with ADHD. 156. Jahrestagung der American Psychiatric Association, San Francisco, 17. bis 22. Mai 2003.

6. Bymaster FP, Katner JS, Nelson DL, Hemrick-Luecke SK, et al. Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat: a potential mechanism for efficacy in attendtion deficit/hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacol 2002;27:699-711.


Dr. Susanne Heinzl, Redaktion Arzneimitteltherapie, Birkenwaldstr. 44, 70191 Stuttgart, E-Mail: sheinzl@wissenschaftliche-verlagsgesellschaft.de

Abb. 1. Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Atomoxetin

Abb. 2. Atomoxetin zur Behandlung des ADHS bei Kindern und Jugendlichen: ADHD-Score bei Befragung der Lehrer

Tab. 1. Verbesserungen im Benehmen von hyperkinetischen Kindern, die mit Atomoxetin oder Plazebo behandelt wurden, nach Urteil der Lehrer

Endpunktbeurteilung [n (%)]

Unbefriedigend

Befriedigend

Ausgezeichnet

1. Benehmen in der Klasse

Studienbeginn: unbefriedigend

Atomoxetin (n = 81)

45 (56)

34 (42)

2 (2)

Plazebo (n = 43)

35 (81)

7 (16)

1 (2)

Studienbeginn: befriedigend

Atomoxetin (n = 18)

4 (22)

14 (78)

0

Plazebo (n = 6)

1 (17)

5 (83)

0

2. Benehmen beim Essen und Spielen

Studienbeginn: unbefriedigend

Atomoxetin (n = 38)

17 (45)

19 (50)

2 (5)

Plazebo (n = 21)

14 (67)

6 (29)

1 (5)

Studienbeginn: befriedigend

Atomoxetin (n = 53)

10 (19)

38 (72)

5 (9)

Plazebo (n = 27)

6 (22)

19 (70)

2 (7)

Studienbeginn: ausgezeichnet

Atomoxetin (n = 1)

0

1 (100)

0

Plazebo (n = 1)

0

1 (100)

0

Abb. 3. ADHDRS-IV-Parent: Änderungen im Gesamt-Score und zwei Sub-Scores durch die Behandlung mit Atomoxetin [nach Kelsey]

Abb. 4. Änderungen im ADHD-RS-Gesamt-Score und zwei Subscores bei Kindern und Jugendlichen bei Behandlung mit Atomoxetin. Kinder und Jugendliche sprachen gleich gut auf die Therapie an. (Jugendliche: Atomoxetin n = 71, Plazebo n = 49; Kinder: Atomoxetin n = 179, Plazebo n = 117) [nach Allen]

Abb. 5. Zeit bis zum Rückfall bei Langzeitbehandlung mit Atomoxetin

Abb. 6. Änderungen der Conners Adult ADHD Rating Scale bei Langzeitbehandlung von Erwachsenen mit Atomoxetin

Arzneimitteltherapie 2003; 21(09)