Herzinsuffizienz

Carvedilol versus Metoprolol


Dr. Susanne Heinzl, Stuttgart

Der Betablocker Carvedilol (Dilatrend®) erhöht bei Patienten mit Herzinsuffizienz die Überlebenswahrscheinlichkeit stärker als der Betablocker Metoprolol (z. B. Beloc®). Dies ergab die COMET-Studie, in der 1 511 Patienten mit durchschnittlich 42 mg Carvedilol und
1 518 Patienten mit durchschnittlich 85 mg Metoprolol über 58 Monate behandelt wurden.

In der Therapie der Herzinsuffizienz hat sich in den letzten zehn Jahren ein Wechsel vollzogen, Betablocker sind zu einem anerkannten Behandlungsprinzip geworden. Bekanntlich wirken jedoch nicht alle Betablocker bei dieser Indikation. Nachgewiesen ist eine Wirksamkeit bei Herzinsuffizienz beispielsweise für Carvedilol, Metoprolol und Bisoprolol.

In der COMET-Studie (Carvedilol or Metoprolol European Trial) wurde nun die Wirkung von Carvedilol und Metoprolol auf Letalität und Morbidität bei Patienten mit leichter bis schwerer chronischer Herzinsuffizienz direkt verglichen. Die multizentrische, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie wurde in 341 Zentren in 15 europäischen Ländern durchgeführt. Sie begann im Dezember 1996 und endete im November 2002. Eingeschlossen wurden Männer und Frauen mit symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II bis III, wenige Patienten NYHA-Klasse IV, Auswurffraktion < 0,35), die in den vergangenen zwei Jahren mindestens einmal wegen Herzinsuffizienz ins Krankenhaus aufgenommen wurden. Die Patienten erhielten zusätzlich ACE-Hemmer, Diuretika, falls erforderlich herzwirksame Glykoside, Angiotensin-Rezeptorantagonisten oder andere Vasodilatatoren. Ausgeschlossen waren beispielsweise Patienten mit instabiler Angina pectoris, Herzinfarkt, koronarer Revaskularisation oder Schlaganfall innerhalb der letzten zwei Monate. Weitere Ausschlusskriterien waren unkontrollierte Hypertonie, Klappenerkrankungen, symptomatische und anhaltende ventrikuläre Arrythmien, Schwangerschaft oder bekannte Compliance-Probleme.

1 511 Patienten erhielten Carvedilol bis zu einer Zieldosis von zweimal 25 mg/Tag, 1 518 wurden mit Metoprolol bis zu einer Zieldosis von zweimal 50 mg/Tag behandelt. Die durchschnittliche Tagesdosis nach Abschluss der Titrationsphase betrug in der Carvedilol-Gruppe 42 mg und in der Metoprolol-Gruppe 85 mg. Primäre Endpunkte waren die Gesamtmortalität sowie das kombinierte Risiko aus Tod und Hospitalisierung.

Die beiden Gruppen waren in den Basisdaten gut vergleichbar. Das Durchschnittsalter lag bei 62 Jahren, rund 80 % waren Männer, die mittlere Auswurffraktion lag bei 0,26.

Die Gesamtsterblichkeit war in der Carvedilol-Gruppe nach fünf Jahren signifikant niedriger als in der Metoprolol-Gruppe (Abb. 1, Tab. 1).

Die Gesamtsterblichkeit wurde also in der Carvedilol-Gruppe relativ um 17 %, absolut um 6 % verringert. Hieraus errechnet sich eine Number needed to treat (NNT) über fünf Jahre von 17. Anders formuliert: Carvedilol verlängerte die mediane Überlebenszeit um 1,4 Jahre im Vergleich zu Metoprolol. Der kombinierte Endpunkt aus Gesamtsterblichkeit und Hospitalisierungen war nicht signifikant unterschiedlich.

Die Wirkung auf die Gesamtmortalität begann nach sechs Monaten Behandlung sichtbar zu werden. Sie war in fast allen Untergruppen nachzuweisen. Nicht so deutlich sichtbar waren die Unterschiede bei Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse NYHA IV und bei Frauen.

Patienten mit Nebenwirkungen wurden in der Carvedilol-Gruppe seltener beobachtet als in der Metoprolol-Gruppe, obwohl die Beobachtungszeit aufgrund der geringeren Mortalität in der Carvedilol-Gruppe im Vergleich zur Metoprolol-Gruppe etwas länger war. Das Muster der Nebenwirkungen war in beiden Gruppen vergleichbar. Bradykardie und Hypertonie waren die häufigsten Betablocker-assoziierten Nebenwirkungen in beiden Gruppen.

„Knackpunkt“ bei solchen direkten Vergleichsstudien ist häufig die Dosierung des Vergleichspräparats. Auch bei der Präsentation der COMET-Studie wurde die Dosierung von Metoprolol heftig diskutiert. Die Autoren bezeichnen die Dosierungen von Carvedilol und Metoprolol als äquipotent und belegten dies mit einer ähnlichen Senkung der Herzfrequenz, die nach vier Monaten Behandlung in der Carvedilol-Gruppe 13,3 Schläge/Minute und in der Metoprolol-Gruppe 11,7 Schläge/Minute betrug. In der MERIT-HF-Studie aber, in der retardiertes Metoprolol in einer Zieldosis von 200 mg und in einer durchschnittlichen Tagesdosis von 159 mg eingesetzt wurde, zeigte sich eine Reduktion der Herzfrequenz um 14 Schläge/Minute. In der MERIT-HF konnte auch eine Senkung der Gesamtmortalität um 34 % in der Metoprolol-Gruppe erzielt werden. Es scheint deshalb nicht sicher zu sein, dass in der COMET-Studie Metoprolol in so einer Dosierung eingesetzt wurde, dass das gleiche Ausmaß an Betablockade erreicht wurde, wie mit Carvedilol. In einem begleitenden Kommentar im Lancet wird auch davor gewarnt, zuviel Gewicht auf kleine Änderungen der Ruhe-Herzfrequenz zu legen. Möglicherweise, so wird dort spekuliert, könnte eine pragmatische Studie, in der Carvedilol, Metoprolol und Bisoprolol titriert bis zur individuell tolerierten Dosis verglichen werden, für den Kliniker mehr Sicherheit bringen.

Nichtsdestotrotz zeigt diese Studie erneut den Nutzen einer Betablockade bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Die Ergebnisse sollten Anlass sein, dieses Therapieprinzip häufiger als bisher üblich in die Behandlungsschemata für Herzinsuffiziente zu integrieren.

Quellen

Pressekonferenzen der Firma Hoffmann-La Roche im Rahmen des Heart Failure Kongresses 2003, Straßburg, 23. Juni 2003.

Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JGF, Di Lenarda A, et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol or Metoprolol european trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003;362:7–13.

Dargie HJ. Betablockers in heart failure. Lancet 2003;362:2–3.

Tab. 1. Primäre Endpunkte in der COMET-Studie (KI = Konfidenzintervall)

Carvedilol (n = 1 511)

Metoprolol (n = 1 518)

Hazard-Ratio (95 %-KI)

p-Wert

Gesamtsterblichkeit

512 (33,9 %)

600 (49,5 %)

0,83 (0,74–0,93)

0,002

Kardiovaskuläre Todesfälle

438 (29 %)

534 (35 %)

0,80 (0,70–0,90)

0,0004

Nicht kardiovaskuläre Todesfälle

74 (5 %)

66 (4 %)

1,08 (0,77–1,50)

Alle Todesfälle und Hospitalisierungen

1 116 (73,9 %)

1 160 (76,4 %)

0,94 (0,86–1,02)

0,12

Abb. 1. Gesamtsterblichkeit bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die in der COMET-Studie mit Carvedilol oder Metoprolol über fünf Jahre behandelt wurden

Arzneimitteltherapie 2003; 21(09)