MRSA: Resistenzmechanismen, Epidemiologie, Risikofaktoren, Therapie


Petra Heizmann und Wolfgang R. Heizmann, Berlin

In den vergangenen Jahren wurden Veränderungen im Resistenzverhalten wichtiger Erreger bakterieller Infektionen verstärkt wahrgenommen, obwohl ähnliche Situationen immer wieder periodisch auftreten. Dies hat auf Seiten der forschenden pharmazeutischen Industrie zu einem vermehrten Engagement in der Neuentwicklung antimikrobieller Substanzen wie der Fluorchinolone und Cephalosporine der Gruppe 3 geführt. Heute sprechen dagegen einige Infektiologen von einer so genannten „postantibiotischen Ära“. Es wird mehr oder weniger davon ausgegangen, dass keine Chemotherapeutika mehr entwickelt werden können, welche gegen resistente Mikroorganismen – beispielsweise über neue Mechanismen – wirksam sind. Tatsächlich ziehen sich immer mehr Firmen auf dem Gebiet der Antibiotika-Forschung zurück und wenden sich der Therapie chronischer Erkrankungen zu. Umso bemerkenswerter war daher die Einführung einer neuen Substanz, Linezolid, mit Wirkung gegen so genannte Methicillin-resistente Staphylococcus-aureus-Stämme (MRSA). In diesem Beitrag soll ein kurzer Überblick über Resistenzmechanismen, Epidemiologie, Erkrankungsrisiko und Letalität sowie therapeutische Optionen bei Infektionen durch MRSA gegeben werden.Arzneimitteltherapie 2003;21:263-70.

Tab. 1. Begriffsdefinitionen

MSSA

Methicillin-sensibler Staphylococcus aureus

MRSA

Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (nicht: multiresistenter Staphylococcus aureus!)

ORSA

Oxacillin-resistenter Staphylococcus aureus, entspricht MRSA

H-MRSA

Im Krankenhaus erworbener MRSA-Stamm

C-MRSA

Außerhalb des Krankenhauses erworbener („community“) MRSA-Stamm

NORSA

Non-multiresistant Oxacillin-resistenter S.-aureus-Stamm

Methicillin-Resistenz

Nach wie vor zeigt Benzylpenicillin (Penicillin G) die stärkste Bakterizidie gegen Staphylococcus aureus, doch hat seit Einführung der Substanz vor über 50 Jahren in die Therapie die Resistenz auf etwa 75 bis 80 % zugenommen. Ursache hierfür ist die Bildung von Beta-Lactamasen durch die Bakterien. Mit Einführung der Isoxazolylpenicilline konnte dieser Resistenzmechanismus durch die Stabilität gegen Beta-Lactamasen von Staphylokokken überwunden werden. Oxacillin, Flucloxacillin, Dicloxacillin und in den USA Methicillin gehören in diese Substanzklasse, die sich bei der Therapie von Staphylokokken-Infektionen bewährt hat.

Über die zusätzliche Bildung eines Penicillin-Bindeproteins PBP2a [2] durch Staphylokokken wird die Hemmung der Zellwandsynthese mittels Anlagerung von Isoxazolylpenicillinen an PBP2 jedoch umgangen, das heißt, die Mureinsynthese der Zellwand läuft wieder relativ ungestört. Bei der Beschreibung der Erregerresistenz werden die Substanzen Oxacillin und Methicillin synonym verwendet, wobei in der internationalen Literatur von Methicillin-Resistenz, in Deutschland häufig von Oxacillin-Resistenz gesprochen wird.

Das PBP2a wird innerhalb eines Genabschnitts SCCmec (Staphylococcal cassette chromosome mec) auf dem so genannten mecA-Gen codiert. In vielen, aber nicht in allen Fällen ist dies mit der Resistenz gegen andere Substanzen wie Aminoglykoside, Chinolone oder Makrolide gekoppelt, was dann tatsächlich zu einer Multiresistenz der Erreger führt.

Die Weitergabe von SCCmec erfolgt nach neuesten Untersuchungen horizontal auch von Spezies zu Spezies. Dies bedeutet, dass ein S.-aureus-Stamm die genetische Information auch von einer anderen Staphylokokkenart,
z. B. Staphylococcus sciuri, erhalten kann [7]. Durch diesen Mechanismus ist eine schnelle Ausbreitung der Resistenz möglich.

Die Produktion eines veränderten PBP2 bedeutet nicht nur eine Resistenz gegen Isoxazolylpenicilline, sondern auch
gegen alle Beta-Lactamantibiotika einschließlich Kombinationen mit Beta-Lactamasehemmern und Carbapenemen.

Mit dem Begriff der Heteroresistenz wird die Heterogenität der Zusammensetzung einer S.-aureus-Population beschrieben. Nicht alle Zellen tragen das mecA-Gen, vielmehr kann primär ein Gemisch aus mecA-positiven und -negativen Zellen vorliegen, wobei die resistente Subpopulation primär einen so geringen Anteil haben kann, dass dies bei einer Empfindlichkeitstestung das Testergebnis „sensibel“ nicht beeinflusst. Erst durch den Antibiotika-Selektionsdruck nimmt die Zahl empfindlicher Zellen ab, Zellen mit dem Resistenzgen können überleben und sind dann auch in der Empfindlichkeitstestung nachweisbar.

MRSA-Epidemiologie

Über das Auftreten der ersten MRSA-Stämme wurde bereits 1961 in Großbritannien berichtet ([18]; Celbenin, ein Handelsname für Methicillin).

Wie Studien der Paul-Ehrlich-Gesellschaft (PEG) zum Resistenzverhalten zeigen, sind auch in Deutschland MRSA-Stämme seit wenigstens 1976 (1 % der S.-aureus-Isolate) bekannt. Dieser Anteil blieb bis zum Beginn der 90er Jahre des vergangenen Jahrhunderts mit geringen Schwankungen konstant, stieg dann jedoch von 2,8 % in 1990 auf 12,9 % in 1995 an, um 1998 auf 15,2 % zu klettern. Neueste Daten aus dem GENARS-Projekt der PEG zeigen in einer recht kleinen Stichprobe jedoch überraschenderweise eine Abnahme auf 9,2 % im Jahre 2002. Tatsächlich können die PEG-Daten nur Mittelwerte abbilden, die unter dem Licht der zu einem bestimmten Krankenhaus zuzuordnenden Daten kritisch beurteilt werden müssen. So schwankt nach eigenen Daten (unpubliziert) der Anteil von MRSA in einzelnen Krankenhäusern für das Jahr 2002 zwischen 0 und 25 %. Ein seltenes Ereignis stellt der MRSA-Nachweis beispielsweise bei einem Haus der Grund- und Regelversorgung dar, während bei einem Krankenhaus mit hohem geriatrischem Anteil der Prozentsatz auf 25 ansteigt. Auch nach eigenen epidemiologischen Daten nimmt die Häufigkeit des MRSA-Nachweises mit dem Alter zu und ist bei Männern über 70 Jahre am höchsten.

Werden Patienten mit MRSA aus dem Krankenhaus entlassen, spiegelt sich die Epidemiologie im Krankenhaus vor allem in Pflegeheimen auf einem insgesamt niedrigeren Niveau wider. Dies bedeutet unter Umständen die Etablierung eines circulus vitiosus, bei dem MRSA-Stämme von besiedelten Patienten erneut in das Krankenhaus transferiert werden [13].

Geriatrische Einrichtungen wie Pflegeheime spielen in der Weiterverbreitung der Erreger eine wichtige Rolle. In einer epidemiologischen Untersuchung fand sich bei 11,6 % der Patienten MRSA zum Zeitpunkt der Aufnahme, bei Entlassung aus der Geriatrie aber schon bei 18,7 % [32]. Hier könnte ein weiteres, heute meist unbeachtetes Reservoir für MRSA eine Rolle spielen. Ernährungssonden sind ein unabhängiger Risikofaktor nosokomialer MRSA-Infektionen [15], diese sind relativ häufig mit MRSA besiedelt und damit Ausgangspunkt sowohl für endogene Infektionen als auch für Transmissionen auf andere Patienten [22].

Bei epidemiologischen Untersuchungen in den USA bei Patienten außerhalb von Krankenhäusern konnte ein MRSA-Anteil von bis zu 28 % gefunden werden. Diese Stämme, welche sich auf molekularer Ebene von Krankenhaus-Stämmen unterscheiden, waren auch in relativ abgeschiedenen Kollektiven zu finden, z. B. in den USA in einem Indianerreservat [16] oder bei einer Untersuchung in Israel in einem abgelegenen Heim für Menschen mit psychischen Störungen. Diese Stämme zeigen weitaus seltener Resistenzen gegen andere Antibiotika (NORSA). Zur besseren Unterscheidung können die im Hospital erworbenen Erreger als H-MRSA und die außerhalb des Krankenhauses („community“) als C-MRSA bezeichnet werden. Damit wird die Epidemiologie von MRSA-Stämmen sehr komplex (Abb. 1).

Inwieweit das neue Krankenhausentgeltsystem (DRG) diese epidemiologischen Zustände beispielsweise durch schnelle Entlassungen in Pflegeeinrichtungen oder in die ambulante Weiterbehandlung mit möglicherweise rascher erneuter Einweisung verändert, werden die kommenden Jahre zeigen.

Besiedlungsdynamik, Erkrankungsrisiko, Letalität

Die ökologische Nische für eine Persistenz von S. aureus beim Menschen sind die vorderen Nasenabschnitte. Etwa 20 % der Population sind ständige Träger, etwa 60 % intermittierende Träger und bei 20 % kann nie oder nur sehr selten ein S.-aureus-Stamm gefunden werden [4]. Prävalenz-Untersuchungen zeigen sehr hohe Besiedlungsraten der Nase bei Menschen mit Insulin-pflichtigem Diabetes mellitus, bei Personen mit Hämodialyse, bei i. v. Drogenabusus sowie bei Patienten mit Hautläsionen, welche mit S. aureus besiedelt sind. Wie bedeutsam die Besiedlung der Nase bei der Entwicklung einer Infektion ist, zeigt die hohe Korrelation des Nachweises identischer S.-aureus-Stämme in der Nase und in Blutkulturen. Damit scheint die Nase das wichtigste Erregerreservoir für den Menschen zu sein [35].

Insgesamt besteht ein enger Zusammenhang zwischen einer Kolonisierung und der Entwicklung einer Infektion. Das Risiko für eine Infektion ist bei MRSA-Kolonisierung beispielsweise in der Untersuchung von Garrouste-Oregas [11] um das 3,8-fache (p = 0,0003) erhöht. Bei einer Besiedlung der Nase mit MRSA im Vergleich zu einer solchen mit MSSA erhöht sich die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Sepsis mit 38 % vs. 9,5 % (p = 0,002) signifikant [26]. Auch Patienten mit chronischen Ulcera und MRSA-Besiedlung entwickeln sehr häufig eine Sepsis (Odds-Ratio 16; 95 % CI 6–45), signifikanter Risikofaktor ist ein zentralvenöser Katheter [27].

Von großer Bedeutung für die Prognose des Patienten ist die Veränderung der Letalität bei Infektionen durch MRSA, die bei einer Sepsis um das bis zu Zweifache im Vergleich zu Infektionen durch MSSA erhöht sein kann [6].

Eindeutige Unterschiede in den Virulenzfaktoren zwischen MSSA und MRSA sind bis heute jedoch nicht bekannt. Möglicherweise überlagern sich wenigstens zwei Faktoren, die dann letztendlich zur erhöhten Letalität beitragen:

1. Patienten mit MRSA sind überwiegend in höherem Alter und multimorbide;

2. Die pharmakodynamische Wirkung von Vancomycin führt nur zu einer langsamen Erregerelimination, das septische Geschehen verläuft also protrahiert und erschöpft die Abwehr der Patienten.

Die häufigsten Infektionsquellen bei S.-aureus-Sepsis sind in Tabelle 3 aufgelistet.

Praktisches Vorgehen bei Patienten mit Risikofaktoren für eine MRSA-Besiedlung

1. Alle Patienten mit Risikofaktoren werden auf das Vorkommen von MRSA mit tiefen Abstrichen kontrolliert => Nase, Rachen, Rektum.
Bei dichter Besiedlung Ergebnis nach 24 h, auch an Wochenenden! Bis zum mikrobiologischen Ergebnis Kittelpflege, Handschuhe, Patienten desinfizierend waschen (einschl. Haare), täglicher Wäschewechsel. Händehygiene beachten!

2. Alle Patienten mit MRSA-Besiedlung => konsequente Maßnahmen zur Dekolonisation (siehe unten).

3. Infektion mit MRSA => konsequente Therapie (siehe unten)

4. Patienten mit ineffektiver Dekolonisierung ohne Infektion => eingeschränkte Isolation, Kittelpflege, Händehygiene, weiter Waschungen, alternatives Regime Dekolonisation

5. Entlassung von MRSA-Patienten => Normalstation wie unter 4, Besuche mit Kittel erlaubt, Aufklärung der Besucher, Händehygiene (Kontrolle) => Pflegeheime wie unter 4, jedoch keine Einzelzimmer, soziale Kontakte ermöglichen

Methoden zur Dekolonisierung

Häufig bestehen die Maßnahmen einer Dekolonisierung darin, über fünf Tage hinweg nasal Mupirocin-Salbe zu applizieren, die Patienten desinfizierend einschließlich der Haare täglich zu waschen sowie täglich die Bettwäsche zu wechseln. Allerdings ist die Effektivität der nasalen Mupirocin-Applikation recht unbefriedigend und veränderte beispielsweise nicht die Prävalenz von MRSA-Infektionen in einer gastroenterologischen Einheit [9]. Mit der Kombination aus nasaler Mupirocin-Applikation und täglicher Ganzkörperwaschung mit Octenidin über fünf Tage war dagegen eine Elimination bei 75 % der Patienten möglich [30].

Eine erfolgreiche Dekolonisierung von MRSA-besiedelten Patienten durch die orale Gabe von 4 x 500 mg/Tag Vancomycin senkt das individuelle Risiko, eine MRSA-Infektion zu entwickeln um etwa 2/3 [29] und trägt neben entsprechenden Hygienemaßnahmen dazu bei, eine Weiterverbreitung zu minimieren.

Eine weitere Strategie ist die Kombination verschiedener Maßnahmen mit einer über 90%igen Erfolgsrate [21] (Tab. 4).

Überwachungskulturen, Kriterien einer Sanierung

Generell gesehen hängt die Sensitivität einer Überwachungskultur nicht nur von den Labormethoden, sondern in besonderem Maß auch von der Abstrichtechnik ab. Nasenabstriche spielen beispielsweise bei Überwachungskulturen eine zentrale Rolle. Wird der Abstrich aus dem Vestibulum nasi entnommen beträgt die Sensitivität nur 78 %, weitere 22 % finden sich ausschließlich in der Cavitas nasi [14]! Als Minimalprogramm einer Überwachungskultur sollten Nasen-, Rachen- und Perineal-/Rektalabstriche und – wenn vorhanden – auch Wund- und Ulkusabstriche untersucht werden.

Zur Kontrolle der Ausbreitung von MRSA-Stämmen können Patienten schon bei Aufnahme in das Krankenhaus oder auf die Station auf das Vorkommen dieser Erreger untersucht werden, was jedoch eine erhebliche Arbeits- und Kostenbelastung bedeutet. Durch ein selektives Screening von Patienten mit Risikofaktoren (Patienten von anderen Stationen; vorangegangene Hospitalisation; chronische Wunden oder Ulzera) sinkt der Arbeitsaufwand beträchtlich, ohne dass die Sensitivität darunter leidet [12]. Die Auswahlkriterien sollten auf die jeweiligen Gegebenheiten individuell angepasst werden.

Wann kann ein MRSA-Träger als saniert gelten? Kriterien zur Beantwortung dieser wichtigen Frage wurden von Beaujean et al. [1] aufgestellt (Tab. 5).

Potentielle Ursachen einer Zunahme von MRSA-Stämmen

Über potentielle Ursachen der Zunahme des MRSA-Nachweises existieren durchaus unterschiedliche Ansichten. Ausgehend von einer erfolgreichen Eindämmung der Ausbreitung von MRSA durch strikte Hygienemaßnahmen („search and destroy“; [36]) wird postuliert, dass praktisch allein hierdurch eine Lösung des Problems zu erreichen sei. Unstreitbar zählt die strikte Einhaltung von Empfehlungen der Centers for Disease Control oder des Robert-Koch-Instituts (besonders auch der hygienischen Händedesinfektion/www.rki.de/GESUND/HYGIENE/HYGIENE.HTM) zu den Eckpunkten eines erfolgreichen Vorgehens.

Neben diesen Maßnahmen, die eine Weiterverbreitung eindämmen, muss aber auch unbedingt auf therapeutischer Seite eine Selektion von MRSA nach Möglichkeit verhindert werden. Gerade bei heteroresistenten Stämmen mit primär phänotypischer Empfindlichkeit gegen Oxacillin können bestimmte Chemotherapeutika zur Selektion der resistenten Subpopulation und damit auch zur phänotypischen Resistenz führen.

Als Reservoir für das mecA-Gen mit horizontalem Transfer spielen, wie bereits erwähnt, auch Koagulase-negative Staphylokokken eine Rolle, daher muss das Resistenzverhalten dieser Bakterienarten bei der Betrachtung der Gesamtsituation mit einbezogen werden. Untersuchungen von Jarløv und Høiby [17] weisen auf einen Zusammenhang zwischen hohem Anteil an Methicillin-Resistenz bei Koagulase-negativen Staphylokokken und dem vermehrten Verbrauch von Breitspektrum-Cephalosporinen, Carbapenemen, Fluorchinolonen und Aminoglykosiden hin (positive Korrelation).

Epidemiologische Untersuchungen in Belgien unter Einbeziehung von 50 Krankenhäusern zeigen bei S. aureus in eine ganz ähnliche Richtung. Es bestand ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen der Inzidenz von MRSA-Stämmen und dem Gebrauch von Ceftazidim und Cefsulodin (p = 0,0003) sowie Fluorchinolonen (p = 0,005) [8].

In einer weiteren Untersuchung der Risikofaktoren für MRSA war die vorangegangene Gabe von Cephalosporinen der Gruppe 3 signifikant (p < 0,01) mit dem Auftreten von MRSA verknüpft [37].

Risikofaktoren für nosokomiale Infektionen durch MRSA unter Berücksichtigung der antimikrobiellen Therapie sind die vorangegangene Gabe von Levofloxacin (OR 8,01) sowie Makroliden (OR 4,06), vorangegangene Hospitalisation (OR 1,95), enterale Ernährung und chirurgischer Eingriff (OR 2,24) [15].

Damit zeigt sich deutlich die Notwendigkeit, bei gehäuftem Auftreten von MRSA auf einer Station, in einer Abteilung oder einem Krankenhaus, nicht nur die hygienischen Maßnahmen zu überprüfen, sondern auch die Indikationen für den Einsatz bestimmter Chemotherapeutika zu überdenken (und zu steuern?). Basis der Entscheidung ist auch die lokale epidemiologische Situation und das Ziel, den Selektionsdruck insgesamt möglichst gering zu halten. Hierin liegt die Aufgabe der Arzneimittelkommission.

Wie die Beobachtungen von Landmann et al. zeigen, führt die Reduktion des Gebrauchs von Cephalosporinen der Gruppe 3, Imipenem, Clindamycin und Vancomycin zu einer Verminderung der Zahl von Patienten mit MRSA-Nachweis [19].

Therapeutische Optionen

In der Therapie von Infektionen durch MRSA hat sich seit Jahren Vancomycin in einer Dosierung von zweimal 1 g/Tag bei ausreichender Nierenfunktion fest etabliert. Empfehlenswert ist, besonders bei gleichzeitiger Gabe von potentiell nephrotoxischen Medikamenten und bei primär eingeschränkter Nierenfunktion, das therapeutische Drug-Monitoring.

Obwohl in jüngster Zeit über Glykopeptid-intermediär-empfindliche und auch Glykopeptid-resistente S.-aureus-Stämme in der Literatur berichtet wurde [24] stellen diese an sich beunruhigenden Entwicklungen noch kein breit vorkommendes Problem in Deutschland dar, das den Einsatz dieser Substanz tatsächlich in Hinblick auf die Wirksamkeit einschränken würde. Abgesehen von der potentiellen Toxizität ist Vancomycin dennoch kein ideales Antibiotikum. Der Grund hierfür liegt in der sehr langsamen Abtötungskinetik bei S. aureus, das heißt, die Erregerzahl nimmt im Experiment innerhalb von 12 h unabhängig von der Antibiotika-Konzentration nur um etwa ein bis zwei Zehnerpotenzen ab [20].

Dies spiegelt sich auch in der notwendigen Therapiedauer wider, die, in vielen Fällen ohne erfolgreiche Erregerelimination, nicht selten über mehrere Wochen ausgedehnt werden muss. Erst die Kombination mit Rifampicin (600 mg/Tag) eliminiert MRSA beispielsweise bei Sepsis aus dem Blut [10].

Therapeutische Alternativen sind daher heute notwendiger denn je. Allerdings existieren für potentiell wirksame Substanzen wie Tetracycline, Co-trimoxazol, Fosfomycin keine Vergleichsstudien, die als Basis einer rationalen Entscheidung dienen könnten. Ein weiteres Medikament mit Wirkung gegen MRSA ist die Fusidinsäure, wobei sich unter dieser Antibiotika-Therapie Resistenzentwicklungen beobachten ließen [5].

Auch die Kombination Quinupristin/Dalfopristin (Streptogramine) in der Dosierung von dreimal 7,5 mg/kg KG/Tag ist bei Makrolid-Lincosamid-Streptogramin-B-Resistenz, die bei wenigstens 10 % der MRSA-Stämme vorliegt [28], in der Wirksamkeit eingeschränkt [25].

Seit der Einführung von Linezolid aus der Gruppe der Oxazolidinone steht eine neue Substanz mit breiter Wirksamkeit gegen grampositive multiresistente Erreger einschließlich MRSA zur Verfügung.

In einer offenen Studie mit 183 Patienten (Unverträglichkeit gegen Vancomycin, Mischinfektion mit Vancomycin-resistenten Enterokokken, kein i. v. Zugang; 40 Patienten mit vorangegangener erfolgloser Vancomycin-Therapie) mit 191 Episoden von S.-aureus-Infektionen war in 83,9 % ein klinischer und in 76,9 % ein mikrobiologischer Erfolg zu verzeichnen [23]. In einer zweiten offenen Studie mit Infektionen durch multiresistente grampositive Erreger (davon 22,1 % MRSA-Anteil) betrug die klinische Heilung (test of cure) 91,5 % und die mikrobiologische Eradikation 85,8 % [3].

Eine randomisierte offene Studie bei Patienten mit MRSA-Infektionen zeigte zum Zeitpunkt der „Test-of-cure“-Untersuchung eine Äquivalenz von Linezolid und Vancomycin (73,2 % vs. 73,1 %) [31].

Die Konzentrationen von Linezolid erreichen im Liquor therapeutische Werte, welche auch die im Serum übersteigen können (mittleres Verhältnis 1,6), wobei die Schwere der meningealen Entzündung die Penetration in den Liquor beeinflusst [33, 34].

Neben der guten klinischen Wirksamkeit verkürzte sich bei Therapie mit Linezolid die Aufenthaltsdauer um 18,1 % (p = 0,041), im Zeichen der DRGs eine nicht unerhebliche Einsparung [38].

Fallbeispiel MRSA-Sepsis

Anamnese:

40-jähriger Patient mit Posterolateralinfarkt am 22. September 2002; Z. n. perkutaner Dilatation (PTCA) der rechten Koronaraterie (RCA) am 22. September 2002, postinterventionell Kammerflimmern und kardio-pulmonale Reanimation. In der Kontrollangiographie Nachweis eines ventrikulären Septum-Defektes (VSD), darauf Verlegung des Patienten in die Kardiochirurgie.

Am 26. September 2002 Patch-Verschluss des VSD und Anlage eines 2fachen aorto-koronaren Venenbypasses (ACVB). Am 7. postoperativen Tag fulminante Lungenarterienembolie; transvasale Endarteriektomie (TEA) beider Pulmonalarterien am 3. Oktober 2002. Im weiteren Verlauf Bronchopneumonie mit Nachweis von MRSA in der Blutkultur; unter antibiotischer Kombinationstherapie aus Vancomycin und Rifampicin restitutio ad integrum.

Lange Rehabilitationstherapie nach Langzeitbeatmung und peripherer Polyneuropathie.

Am 3. Januar 2003 erneute Aufnahme des Patienten in einem Krankenhaus der Regelversorgung mit Verschlechterung des Allgemeinzustands und Nachweis einer Wunddehiszenz am oberen Sternumpol, sowie radiologisch Bronchopneumonie mit Pleura-Ergüssen beidseits. Bei erneutem Nachweis von MRSA im Wundabstrich antibiotische Therapie nach Empfindlichkeitstestung mit Vancomycin und Rifampicin i. v.; in der Blutkultur am 15. Januar 2003 ebenfalls Nachweis von MRSA trotz laufender Therapie. Am 20. Januar 2003 Auftreten einer respiratorischen Insuffizienz; nach Intubation Einleitung einer Respirator-Therapie und bei Hypotension Beginn einer Catecholamin-Therapie mit Noradrenalin.

Verlegung des Patienten in die Kardiochirurgie am 21. Januar 2003 unter dem Verdacht einer Mediastinitis als Fokus des septischen Krankheitsbildes mit eventueller operativer Sanierungsmöglichkeit.

Aufnahmebefund:

Patient sediert, weite lichtstarre Pupillen beidseits; beatmet mit 60 % Sauerstoffanteil; stabile Hämodynamik mit Noradrenalin 0,7 µg/kg/min und reichlich Volumenzufuhr, Temperatur rektal 40 °C; Anurie.

Pathologische Laborbefunde bei Aufnahme:

Hb 8,3 g/dl; 16 000 Leukozyten/µl; Quick 31 %; INR 2,58; PTT 47 sec; AT III 45 %; D-Dimere > 20 µg/dl; GOT 920 U/l; GGT 115 U/l; LDH 1 150 U/l; HN 103 mg/dl; Kreatinin 2,23 mg/dl; art. pH 7,30; Albumin 2,56 g/dl; CRP 26,5 mg/dl.

Bildgebende Diagnostik nach Aufnahme:

  • Röntgen Thorax: diffuse kleinfleckige Infiltrate und basale Pleuraergüsse beidseits
  • CT Schädel: multiple hypodense Areale frontal, temporal und im Kleinhirnbereich im Sinne enzephalitischer Herde
  • CT Thorax: Bronchopneumonie mit basalen Pleuraergüssen beidseits; kein Hinweis auf Mediastinitis oder Lungenarterien-Embolien
  • Transösophageale Echokardiographie: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) 20 %; Abszesshöhle im Bereich der posterior-inferioren Wand mit Verbindung zum linken Ventrikelcavum; kein Perikarderguss;
    kleiner, hämodynamisch nicht relevanter Rest-VSD; Herzklappen unauffällig.

Therapie und Verlauf:

Bei septischem Schock mit hämodynamischer Insuffizienz, Leberinsuffizienz, akutem Nierenversagen, acute respiratory distress syndrom (ARDS) und Enzephalopathie wurde die antibiotische Therapie mit Vancomycin und Rifampicin i. v. fortgesetzt. Die supportive Therapie umfasste eine ausreichende Volumenzufuhr und Catecholamin-Therapie mit Noradrenalin bis zu 4,5 µg/kg/min. und Dobutamin in niedriger Dosierung, Anhebung des Hb Werts auf 11 g/dl, Druck-kontrollierte Low-tidal-volume-Beatmung mit hohem PEEP und inverser Beatmung bei einem FiO2 von 1,0, Start einer kontinuierlichen veno-venösen Hämodiafiltration (CVVHD) und Einstellung des Blut-Glucosespiegels auf 110 bis 130 mg/dl. Wegen weiter ansteigenden Infektparametern und anhaltend hohen Temperaturen sowie bereits langfristiger Therapie mit Vancomycin/Rifampicin erfolgte am 23. Januar 2003 die Umstellung der antibiotischen Therapie auf Linezolid (Zyvox®) mit zweimal 600 mg i. v.

Unter dieser Therapie kam es zu einer dramatischen Befundbesserung mit Fieberfreiheit und Absetzen der Catecholamin-Therapie nach drei Tagen, Reduktion des Sauerstoffbedarfs auf ein FiO2 von 0,3 nach zwei Tagen; Normalisierung von Temperatur, Leukozyten und CRP-Wert, sowie Leberwerten nach fünf Tagen und Wiedereinsetzen der Diurese sechs Tage nach Therapiebeginn. Nach Beendigung der Sedierung wurde der Patient langsam wach und reagierte adäquat; die erfolgreiche Extubation erfolgte am 5. Februar 2003. In der Kontrolle der Computertomographie des Thorax und der Echokardiographie ließ sich eine deutliche Reduktion der Abszesshöhle sowie eine signifikant gebesserte Linksventrikelfunktion nachweisen. Die oberflächliche Wundinfektion war vollständig abgeheilt. Nach 21 Tagen Intensivaufenthalt wurde der Patient in eine Rehabilitationsklinik verlegt, nachdem Blutkulturen, Trachealsekret und sämtliche Abstriche frei von einem MRSA-Nachweis blieben.

Literatur

1. Beaujean DJ, Weersink AJ, Blok HE, Frenay HM, et al. Determining risk factors for methicillin-resistant Staphylococcus aureus carriage after discharge from hospital. J Hosp Infect 1999;42:213–8.

2. Berger-Bächi B, Strassle A, Kayser FH. Natural methicillin resistance in comparison with that selected by in-vitro drug exposure in Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 1989;23:179–88.

3. Birmingham MC, Rayner CR, Meagher AK, Flavin SM, et al. Linezolid for the treatment of multidrug-resistant, gram-positive infections: experience from a compassionate-use program. Clin Infect Dis 2003;36:159–68.

4. Boyce JM. Epidemiology and prevention of nosocomial infections. In: Crossley KE, Archer GL, editors, The Staphylococci in human disease. New York: Churchill Livingstone, 1997;309–29.

5. Chang SC, Hsieh SM, Chen ML, Sheng WH, et al. Oral fusidic acid fails to eradicate methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonization and results in emergence of fusidic acid-resistant strains. Diagn Microbiol Infect Dis 2000;36:131–6.

6. Cosgrove SE, Sakoulas G, Perencevich EN, Schwaber MJ, et al. Comparison of mortality associated with methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2003;36:53–9.

7. Couto I, Wu SW, Tomasz A, de Lencastre H. J Bacteriol 2003;185:645–53.

8. Crowcroft NS, Ronveaux O, Monnet DL, Mertens R. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus and antimicrobial use in Belgian hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 1999;20:31–6.

9. Dupeyron C, Campillo B, Bordes M, Faubert E, et al. A clinical trial of mupirocin in the eradication of methicillin-resistant Staphylococcus aureus nasal carriage in a digestive disease unit. J Hosp Infect 2002;52:281–7.

10. Gang RK, Gang RK, Sanyal SC, Mokaddas E, et al. Rifampicin as an adjunct to vancomycin therapy in MRSA septicaemia in burns. Burns 1999;25:640–4.

11. Garrouste-Oregas. Infect Control Hosp Epidemiol 2001;22:687–92.

12. Girou E, Azar J, Wolkenstein P, Cizeau F, et al. Comparison of systematic versus selective screening for methicillin-resistant Staphylococcus aureus carriage in a high-risk dermatology ward. Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21:583–7.

13. Gould IM, et al. 42nd ICAAC, American Society for Microbiology, September 27–30, 2002, San Diego, CA, Abstracts: 304.

14. Glück U, Gebbers JO. The nose as bacterial reservoir: important differences between the vestibule and cavity. Laryngoscope 2000;110:426–8.

15. Graffunder EM, Venezia RA. Risk factors associated with nosocomial methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection including previous use of antimicrobials. J Antimicrob Chemother 2002;49:999–1005.

16. Groom AV, Wolsey DH, Naimi TS, Smith K,
et al. Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a rural American Indian community. JAMA 2001;286:1201–5.

17. Jarløv JO, Høiby N. Coagulase-negative staphylococci in a major Danish university hospital: diversity in antibiotic susceptibility between wards. APMIS 1998;106:411–6.

18. Jevons MP. „Celbenin-resistant“ staphylococci. BMJ 1961;1:124–5.

19. Landman D, Chockalingam M, Quale JM. Reduction in the incidence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus and ceftazidime-resistant Klebsiella pneumoniae following changes in a hospital antibiotic formulary. Clin Infect Dis 1999;28:1062–6.

20. Löwdin E, Odenholt I, Cars O. In vitro studies of pharmacodynamic properties of vancomycin against Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:2739–44.

21. Maraha B, van Halteren J, Verzijl JM, Wintermans RG, et al. Decolonization of methicillin-resistant Staphylococcus aureus using oral vancomycin and topical mupirocin. Clin Microbiol Infect 2002;8:671–5.

22. Mehall JR, Kite CA, Gilliam CH, Jackson RJ, et al. Enteral feeding tubes are a reservoir for nosocomial antibiotic-resistant pathogens. J Pediatr Surg 2002;37:1011–2.

23. Moise PA, Forrest A, Birmingham MC, Schentag JJ. The efficacy and safety of linezolid as treatment for Staphylococcus aureus infections in compassionate use patients who are intolerant of, or who have failed to respond to, vancomycin. J Antimicrob Chemother 200;50:1017–26.

24. NN. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin – United States, 2002. MMWR 2002;51:565–7.

25. Pfeil E, Gustafsson I, Cars O, Wiedemann B.Pharmacology of Quinupristin/Dalfopristin with MSSA and MRSA in comparison to Vancomycin. 40. ICAAC, Abstract 2257. Toronto, 17. bis 20. September 2000.

26. Pujol M, Pena C, Pallares R, Ariza J, et al. Nosocomial Staphylococcus aureus bacteremia among nasal carriers of methicillin-resistant and methicillin-susceptible strains. Am J Med 1996;100:509–16.

27. Roghmann MC, Siddiqui A, Plaisance K, Standiford H. MRSA colonization and the risk of MRSA bacteraemia in hospitalized patients with chronic ulcers. J Hosp Infect 2001;47:98–103.

28. Schmitz FJ, Petridou J, Fluit AC, et al. Distribution of macrolide-resistance genes in staphylococcus aureus blood-culture isolates from fifteen German university hospitals. M.A.R. Study Group. Multicentre Study on Antibiotic Resistance in Staphylococci. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000;19:385–7.

29. Silvestri L, Milanese M, Oblach L, Fontana F, et al. Enteral vancomycin to control methicillin-resistant Staphylococcus aureus outbreak in mechanically ventilated patients. Am J Infect Control 200;30:391–9.

30. Sloot N, Siebert J, Hoffler U. Eradication of MRSA from carriers by means of whole-body washing with an antiseptic in combination with mupirocin nasal ointment. Zentralbl Hyg Umweltmed 1999;202:513–23.

31. Stevens DL, Herr D, Lampiris H, Hunt JL, et al. Linezolid versus vancomycin for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. Clin Infect Dis 2002;34:1481–90.

32. Talon DR, Bertrand X. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in geriatric patients: usefulness of screening in a chronic-care setting. Infect Control Hosp Epidemiol 2001;22:505–9.

33. Viale P, Pagani L, Cristini F, Stefini R, et al. Linezolid for the treatment of central nervous system infections in neurosurgical patients. Scand J Infect Dis 2002;34:456–9.

34. Villani P, Regazzi MB, Marubbi F, Viale P, et al. Cerebrospinal fluid linezolid concentrations in postneurosurgical central nervous system infections. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:936–7.

35. Von Eiff, Becker K, Machka K, Stammer H, et al. Nasal carriage as a source of Staphylococcus aureus bacteremia. Study Group. N Engl J Med 2001;344:11-6.

36. Vriens M, Blok H, Fluit A, Troelstra A, et al. Costs associated with a strict policy to eradicate methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a Dutch university medical center: A 10-year survey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002;21:782–6.

37. Washio M, Kiyohara C, Arai Y, Aoyagi K,
et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and Pseudomonas aeruginosa isolation from pharyngeal swab cultures among the Japanese elderly at admission to a geriatric hospital. Public Health 1998;112:415–7.

38. Willke RJ, Glick HA, Li JZ, Rittenhouse BE. Effects of linezolid on hospital length of stay compared with vancomycin in treatment of methicillin-resistant Staphylococcus infections. An application of multivariate survival analysis. Int J Technol Assess Health Care 2002;18:540–54.


Dr. Petra Heizmann, Deutsches Herzzentrum Berlin, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin Prof. Dr. med. Wolfgang R. Heizmann, Laborzentrum Berlin, Landgrafenstr. 16, 10787 Berlin

Tab. 2. Risikofaktoren für eine MRSA-Besiedlung

• Alter > 60 Jahre

• Männliches Geschlecht

• Periphere Gefäßerkrankungen

• Schlechter Zustand der Haut

• Druckulzera

• Anus praeter

• Patient aus einem Pflegeheim

• Vorangegangener Krankenhausaufenthalt (< 12 Monate)

• Vorangegangene MRSA-Besiedlung/Infektion

• Vorangegangene antibiotische Behandlung (< 3 Monate)

• Dauer des Krankenhausaufenthalts

• Nasogastrale Sonde

Abb. 1. Epidemiologische Wege von MRSA. C-MRSA: MRSA-Stämme, die nicht aus dem Krankenhaus stammen, sondern außerhalb entstanden sind. H-MRSA: MRSA-Stämme aus dem Krankenhaus. MSSA: Methicillin-empfindlicher Staphylococcus aureus.

Tab. 3. Häufige Infektionsquellen bei
S.-aureus-Sepsis

  • Intravenöse Katheter
  • Weichteile, Wunden
  • Endovaskulär (nicht Katheter)
  • Unterer Respirationstrakt
  • „Unbekannt“

Tab. 4. Dekolonisierungsmaßnahmen bei MRSA-Trägern

Dauer der Maßnahmen fünf Tage

  • 2 x 20 mg Mupirocin-Salbe intranasal
  • 4 x 250 mg/Tag Vancomycin oral
  • Tägliches desinfizierendes Bad
  • Täglicher Wäschewechsel

Tab. 5. Kriterien für eine Sanierung des MRSA-Trägertums

a) In den vorangegangenen sechs Monaten: keine offenen Wunden, Hautläsionen, Tracheostomie, pyogene Infektionen wie Abszesse und Furunkel

b) Drei negative Kulturen von folgenden Materialien, die im Abstand von wenigstens einer Stunde gewonnen wurden:

  • Nase
  • Rachen
  • Sputum
  • Perineum
  • Urin

Tab. 6. Dosierung verschiedener Antibiotika bei MRSA-Infektionen

Antibiotikum

GFR
normal

GFR eingeschränkt

Leberfunktionsstörungen

Vancomycin

(Drug-Monitoring empfohlen)

2 x 1 g/Tag

Dosisanpassung notwendig, Drug-Monitoring!
Spitzenspiegel 20–50 mg/l, Talspiegel 5–10 mg/l

Initialdosis jedoch immer mindestens 15 mg/kg KG

GFR [ml/min]

> 100

50

10

Vancomycin-Folgedosen [% der Initialdosis]

100

50

10

Bei Anurie Initialdosis 15 mg/kg KG, Erhaltungsdosen 1,9 mg/kg KG/Tag. Bei erwachsenen Patienten kann zur Vereinfachung statt der täglichen Dosis eine Erhaltungsdosis von 250 bis 1 000 mg in Abständen von mehreren Tagen gegeben werden.

Bei Patienten ohne Nierenfunktion, auch mit regelmäßiger Hämodialyse, ist auch folgende Dosierung möglich: Sättigungsdosis 1 000 mg, Erhaltungsdosis 1 000 mg alle 7–10 Tage.

Werden bei der Hämodialyse Polysulfonmembranen verwendet („high flux dialysis“), verkürzt sich die Halbwertszeit von Vancomycin. Bei Patienten, die regelmäßig hämodialysiert werden, kann eine zusätzliche Erhaltungsdosis erforderlich sein.

Rifampicin

10 mg/kg

KG/Tag

Keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz und Dialyse; Substanz nicht dialysierbar (Hämo- und Peritonealdialyse)

Keine Gabe bei Verschluss-Ikterus, aktiver Leberzirrhose, akuter Hepatitis

Quinopristin/
Dalfopristin

3 x 7,5 mg/kg KG/Tag

Datenlage unzureichend; Substanzen nicht dialysierbar

Bei schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert; bei Child-Pugh Typ A oder B evtl. Dosisreduktion, keine Empfehlungen vorliegend

Linezolid

2 x 600 mg/Tag

Dosisanpassung nicht erforderlich, wenn jedoch GFR < 30 ml/min strenge Indikation,
da keine Erfahrung über die Auswirkung der 10fach erhöhten Konzentrationen der beiden Hauptmetaboliten vorliegen.

Bei Hämodialyse werden innerhalb von 3 h etwa 30 % der Substanz eliminiert, daher Gabe nach Dialyse, strenge Indikation.

Keine Daten zur Peritonealdialyse und anderen Verfahren bei Niereninsuffizienz

Dosisanpassung nicht erforderlich, allerdings fehlen noch ausreichende Informationen

Fosfomycin

2–3 x 3 g/Tag bis 3 x 5 g/Tag

Eingeschränkte Nierenfunktion

GFR [ml/min]

45

18

8

Entsprechend 3 x 5 g

bei normaler NF

4 x 3 g/Tag

3 x 3 g/Tag

2 x 3 g/Tag

Entsprechend 3 x 3 g

bei normaler NF

2 x 3 g/Tag

3 x 1,5 g/Tag

2 x 1,5 g/Tag

Entsprechend 3 x 2 g

bei normaler NF

2 x 2 g/Tag

3 x 1 g/Tag

2 x 1 g/Tag

Keine Angabe zu Dialyseverfahren

Arzneimitteltherapie 2003; 21(09)