COX-2-Hemmer

Valdecoxib zur oralen Schmerztherapie


Dr. Heike Oberpichler-Schwenk, Stuttgart

Das Spektrum der selektiven Cyclooxygenase-(COX-)2-Hemmer ist um Valdecoxib (Bextra®) erweitert worden. Valdecoxib lindert die Symptome von Arthrose und rheumatoider Arthritis vergleichbar wie nichtsteroidale Antirheumatika bei besserer gastrointestinaler Verträglichkeit. Erfolgreich wurde es auch in Studien zur peri- und postoperativen Analgesie eingesetzt.

Valdecoxib (Abb. 1) ist das wirksame Prinzip des parenteral zu verabreichenden Parecoxib (Dynastat®), das zur Behandlung postoperativer Schmerzen zugelassen ist (siehe Arzneimitteltherapie 2002;20:312-4). Die zugelassenen Indikationen für Valdecoxib sind symptomatische Behandlung von Osteoarthrose oder rheumatoider Arthritis sowie Behandlung der primären Dysmenorrhö. Valdecoxib hat im Vollblutassay ein COX-1/COX-2-IC50-Verhältnis von 30; es weist damit eine ähnliche COX-2-Selektivität auf wie Rofecoxib (Quotient 35) und eine stärkere Selektivität als Celecoxib (Quotient 7,6).

Pharmakokinetik

Valdecoxib wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, erreicht Plasma-Spitzenspiegel nach etwa 3 Stunden und hat eine absolute Bioverfügbarkeit von 83 %. Bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit verzögert sich die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um 1 bis 2 Stunden. Die Plasmaproteinbindung von Valdecoxib beträgt über 98 %, im Blut wird es überdies stark an Erythrozyten gebunden (Blut/Plasma-Verhältnis ca. 2:1). Valdecoxib ist Blut-Hirn-Schranken-gängig.

Valdecoxib wird intensiv metabolisiert, vor allem durch Cytochrom P450(CYP)-3A4 und CYP-2C9; dabei entsteht unter anderem durch Hydroxylierung ein schwach wirksamer Metabolit (siehe Abb. 1). Es wird weitgehend in Form inaktiver Metaboliten (ca. 70 %) und als Valdecoxib-N-Glucuronid (ca. 20 %) im Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Valdecoxib liegt bei 8 bis 11 Stunden. Da die Inaktivierung überwiegend in der Leber stattfindet, ist bei Nierenfunktionsstörungen jedenfalls aus pharmakokinetischen Gründen keine Dosisanpassung erforderlich. Aus pharmakodynamischen Gründen (Prostaglandin-Synthesehemmung) ist allerdings eine sorgfältige Überwachung der Patienten angezeigt. Bei mäßigen Leberfunktionsstörungen muss hingegen die Dosis reduziert werden; schwere Leberfunktionsstörungen sind (aufgrund mangelnder Erfahrungen) eine Kontraindikation.

Bei gleichzeitiger Gabe von CYP-3A4- oder CYP-2C9-Inhibitoren (Ketoconazol, Fluconazol) steigt der Valdecoxib-Plasmaspiegel, klinisch hatte dies aber keine Auswirkungen.

Klinische Studien

In verschiedenen Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Schmerzlinderung bei Arthrose und rheumatoider Arthritis erwies sich Valdecoxib als ähnlich wirksam wie konventionelle nichtsteroidale Antirheumatika, meist Naproxen. So erhielten in einer multizentrischen Studie 466 Patienten mit symptomatischer Hüftgelenksarthrose 12 Wochen lang 5 mg/Tag (n = 120) oder 10 mg/Tag (n = 111) Valdecoxib einmal täglich, 500 mg/Tag Naproxen zweimal täglich (n = 118) oder Plazebo (n = 117). Nach 12 Wochen waren nach Einschätzung der Ärzte und gemäß WOMAC(Western Ontario and McMasters)-Arthrose-Score Valdecoxib in beiden Dosen und Naproxen signifikant besser wirksam als Plazebo, ohne dass zwischen beiden aktiven Medikationen ein Unterschied festzustellen war. Laut Einschätzung der Arthrose-Schmerzen durch die Patienten war zu diesem Zeitpunkt nur die 10-mg-Dosis Valdecoxib signifikant besser als Plazebo.

In einer weiteren, ebenfalls 12-wöchigen Studie an 1 019 Patienten mit Kniegelenksarthrose wurde Valdecoxib in den Dosen 5, 10 und 20 mg/Tag im Vergleich zu Naproxen 2 x 500 mg/Tag eingesetzt. Hier waren bei Studienende 10 und 20 mg/Tag Valdecoxib ebenso wie Naproxen im Globalurteil der Patienten und der Ärzte sowie gemäß WOMAC-Score Plazebo überlegen. Bemerkenswerterweise waren die Schmerzen laut visueller Analogskala mit 10 mg/Tag Valdecoxib bereits nach einem Tag signifikant gegenüber Plazebo gebessert.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde Valdecoxib in den Dosen 10, 20 und 40 mg/Tag im Vergleich zu Naproxen untersucht. Nach zwei, sechs und zwölf Wochen war der Anteil der Responder gemäß ACR20-Kriterien in allen aktiven Behandlungsgruppen höher als in der Plazebo-Gruppe (Abb. 2). In ähnlicher Weise besserte sich auch die Zahl der schmerzhaften und der geschwollenen Gelenke sowie die funktionelle Beeinträchtigung in allen aktiven Behandlungsgruppen. Beispielsweise sank die Zahl der schmerzhaften Gelenke hier um Werte zwischen 11,2 und 12,6 (Plazebo 8,1).

In einer weiteren, sechsmonatigen Studie war die Schmerzlinderung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit 20 oder 40 mg/Tag Valdecoxib ähnlich ausgeprägt wie mit zweimal täglich 75 mg Diclofenac.

Als Ergebnis dieser und weiterer klinischer Studien wird für Valdecoxib zum Einsatz bei Arthrose und rheumatoider Arthritis eine Tagesdosis von einmal 10 mg empfohlen, die bei Bedarf verdoppelt werden kann. Zur Behandlung der primären Dysmenorrhö beträgt die empfohlene Dosis 40 mg einmal täglich.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen (1 bis 10 %) Nebenwirkungen von Valdecoxib gehören Mundtrockenheit, Hypertonie, periphere Ödeme und Magen-Darm-Beschwerden. Ödeme und Hypertonie sind eine mögliche Nebenwirkung aller nichtsteroidalen Antirheumatika und Folge der Prostaglandin-Synthesehemmung in der Niere. Beispielsweise betrug die Inzidenz neu aufgetretener Hypertonie bei mehrmonatiger Behandlung mit 10 mg/Tag Valdecoxib etwa 1,6 %, mit 20 mg/Tag Valdecoxib 2 % und mit Diclofenac 2,5 %.

Seltener als konventionelle nichtsteroidale Antirheumatika führen COX-2-Hemmer zu gastrointestinalen Nebenwirkungen. Das zeigte sich auch für Valdecoxib. Subjektive Beschwerden waren beispielsweise seltener als bei Diclofenac-Behandlung (ca. 8 % vs. 17 %). In einer Doppelblindstudie mit 1 052 Arthrose-Patienten wurde nach zwölfwöchiger Behandlung endoskopisch nach Ulzera (≥ 3 mm Durchmesser) im Magen und Duodenum gefahndet. Mit 10 und 20 mg/Tag Valdecoxib lag die Inzidenz gastroduodenaler Ulzera auf Plazebo-Niveau (5 bzw. 4 % vs. 7 %), mit dreimal täglich 800 mg Ibuprofen bei 16 %, mit zweimal täglich 75 mg Diclofenac bei 17 %.

Weitere Entwicklungen

Es gibt inzwischen eine Reihe von Studien zum Einsatz von Valdecoxib zur perioperativen Schmerztherapie. Nach mundchirurgischen Eingriffen konnte Valdecoxib dosisabhängig den Anteil der Patienten, die nach weiterer schmerzstillender Medikation verlangten, verringern und den Zeitpunkt, zu dem weiteres Analgetikum verlangt wurde, hinauszögern. Im Vergleich zu Oxycodon/Paracetamol (10 mg/100 mg) hielt die Analgesie mit 20 oder 40 mg Valdecoxib länger an, nachdem die Schmerzstillung in allen Gruppen nach etwa einer halben Stunde eingesetzt hatte. In den Valdecoxib-Gruppen kam es wesentlich seltener zu Schwindel, Übelkeit und Erbrechen, Somnolenz trat hier anders als mit Oxycodon/Paracetamol nicht auf.

Ebenfalls bei mundchirurgischen Eingriffen trat eine wahrnehmbare Schmerzlinderung mit 40 mg Valdecoxib schneller ein als mit 50 mg Rofecoxib (34 vs. 55 min).

Der Nutzen einer präoperativen Gabe von Valdecoxib wurde unter anderem in einer Plazebo-kontrollierten Studie mit 220 Patienten untersucht, die sich einer orthopädischen Operation (Ballenabtragung am Fuß) unterziehen mussten. Valdecoxib verzögerte den Zeitpunkt, zu dem weitere schmerzstillende Medikation verlangt wurde, von rund 3 Stunden auf 7 bis 8 Stunden, und erhöhte dosisabhängig den Anteil der Patienten, die während der ersten 24 Stunden gar keine analgetische Bedarfsmedikation benötigten (Plazebo 0 %, 20 mg 12 %, 40 mg 22 %, 80 mg 29 %).

Je nach Erfordernissen ist auch vorstellbar, präoperativ Parecoxib parenteral einzusetzen und postoperativ die Analgesie mit Valdecoxib oral fortzusetzen. Dieses Prinzip wurde zum Beispiel bereits erfolgreich bei laparoskopischer Cholezystektomie eingesetzt.

Quellen

Prof. Dr. med. J. Fauler, Dresden, Dr. med. U. Junker, Remscheid, Priv.-Doz. Dr. med. M. Gaubitz, Münster, Einführungspressekonferenz Bextra®, Berlin, 9. Mai 2003, veranstaltet von Pfizer/Pharmacia.

Bensen W, et al. Efficacy and safety of valdecoxib in treating the signs and symptoms of rheumatoid arthritis: a randomized, controlled comparison with placebo and naproxen. Rheumatology 2002;41:1008-16.

Fachinformation Bextra®, Stand März 2003.

Ormrod D, et al. Valdecoxib. Drugs 2002;62;2059-71.

Sikes DH, et al. Incidence of gastroduodenal ulcers associated with valdecoxib compared with that of ibuprofen and diclofenac in patients with osteoarthritis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14:1101-11.

Abb. 1. Valdecoxib, sein Prodrug Parecoxib und der schwach aktive Metabolit SC-66905

Abb. 2. Valdecoxib bei rheumatoider Arthritis im Vergleich zu Naproxen. * p ≤ 0,01,
**p < 0,001 vs. Plazebo [Bensen et al.]

Arzneimitteltherapie 2003; 21(09)