Tumorkachexie – Ursachen und Wege ihrer Überwindung

Krankheiten, bei denen eine starke Abmagerung das Leitsymptom ist, sind seit langem bekannt. Bei der Tuberkulose „schwanden die Patienten dahin“, sie litten an der „Schwindsucht“, ein gängiger Begriff, der lange vor der Entdeckung des Tuberkel-Bazillus durch Robert Koch üblich war. Bei Mäusen beschrieb Damashek in den 60er Jahren die so genannte „runt disease“, die durch extreme Abmagerung gekennzeichnet war, lange bevor man wusste, dass es sich in diesem speziellen Tiermodell um eine chronische Graft-versus-Host-Erkrankung nach Transplantation hämatologischer Zellen handelte. Diesen therapeutisch kaum beeinflussbaren Abmagerungszustand sieht man heutzutage nicht selten bei Patienten nach Knochenmarktransplantation. Inzwischen weiß man, dass diese Patienten eine hohe Ausschüttung von TNF-α haben. Letztlich soll erwähnt werden, dass man in den späten 70er, frühen 80er Jahren in Afrika eine weit verbreitete Krankheit namens „slim disease“ beschrieb, bei der die Patienten durch eine ungewöhnlich schlanke Statur auffielen. 1982 wurde das HI-Virus als Ursache von AIDS erkannt.

Anorexie und Kachexie bei Tumorpatienten ist das häufigste paraneoplastische Syndrom [1, 2]. Oft scheint es, als würde der Patient eher verhungern, als an den Folgen der Tumorerkrankung zu sterben [3]. So ist es unverständlich, warum der Patient keinen Hunger hat und keine Nahrung zu sich nehmen will. Eine belegte Beobachtung ist, dass diese Patienten auch zunehmend depressiv verstimmt sind, wobei sich diese Depression nicht nur auf den Appetit, sondern auf viele Reize der Umwelt erstreckt. Man weiß heute, dass Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust und die depressive Verstimmung einen gemeinsamen Ursprung haben, indem der Tumor direkt oder indirekt inflammatorische Zytokine wie Tumornekrosefaktor, Interleukin 1α und -β, Interleukin 6, Interferon-γ und andere freisetzt [4]. Diese lösen im Gehirn die Appetitlosigkeit und die Depression aus und greifen in den Stoffwechsel ein, dergestalt, dass sie Körpersubstanz abbauende Mechanismen auslösen. Der genaue Mechanismus und das Zusammenspiel dieser Zytokine ist noch weitgehend unbekannt. Hier sind Studien zur Aufklärung dringend notwendig.

Appetitlosigkeit ist ein häufiges Symptom einer Tumorerkrankung, das durch die zytostatische Therapie noch verstärkt wird. Der Anorexie liegen komplexe Prozesse zu Grunde [5], welche oft als der wesentliche Grund für den Gewichtsverlust angesehen werden. Dies konnte in Studien aber nicht belegt werden [6]. Teilweise ist die Inappetenz offenbar durch eine Aminosäuren-Imbalance bedingt, deren Ausgleich aber nicht ohne Weiteres möglich ist, teils werden auch vom Tumor selbst Anorexine produziert [7]. Wesentliche Momente für die Auslösung einer Anorexie bei Krebspatienten und den initialen Gewichtsverlust von 2,5 bis 5 kg sind psychischer Genese durch die Eröffnung der Diagnose, die Durchführung diagnostischer Maßnahmen und die Ungewissheit über den Ausgang der Erkrankung [8]. Glucocorticoide sind zwar wirksame Appetitstimulanzien, aber Protein-katabol. Das Gestagen Megestrol ist ebenfalls appetitstimmulierend und Fett-anabol, erhöht aber nicht die Muskelmasse [9]. Für Wachstumshormone existieren keine kontrollierten Studien bei Tumorpatienten. Studien mit Medikamenten und Substanzen, welche eine antizytokine Wirkung entfalten, sind auf den Weg gebracht [10], um vor allem die Wirksamkeit von Thalidomid und der mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäure in diesem Zusammenhang zu klären [11].

Unterernährung führt, unabhängig von ihrer Ursache, durch Beeinträchtigung des Stoffwechsels und Herabsetzung von Enzymaktivitäten, Transportproteinen und Zellmasse, zur Störung von Organaktivität, Organatrophie, verzögerter Wundheilung, zu Flüssigkeits- und Elektrolytverschiebungen, Schwäche, Apathie und reduzierter Toleranz gegenüber aggressiven Therapieverfahren [12].

Das Krankheitsbild der Tumorkachexie ist lange bekannt und ein therapeutisches Problem in der täglichen Praxis. Tumorbedingte Nahrungsmangelzustände entstehen durch eine unter dem erforderlichen Tagesmindestbedarf liegenden Nahrungszufuhr, durch Resorptionsstörungen des Dünndarms sowie durch einen erhöhten Katabolismus.

Gewichtsverlust bei Tumorpatienten vor Beginn einer Chemotherapie korreliert mit dem Performance-Status des Patienten und ist mit einem herabgesetzten medianen Überleben verbunden [13]. Komponenten der Tumorkachexie sind neben dem Gewichtsverlust Appetitlosigkeit, Muskelatrophie, Imbalancen und Störungen im Eiweiß-, Fett- und Kohlenhydrat-Metabolismus sowie eine Anämie [14, 15]. Krebskachexie ist weit komplexer als ein chronischer Hungerzustand. Ein wesentlicher Unterschied besteht darin, dass im Hungerzustand vorzugsweise Fett verbrannt wird und Skelettmuskulatur erhalten bleibt, während bei Tumorpatienten Fett und Muskulatur gleichmäßig abgebaut werden. Studien haben gezeigt [16–21], dass ein veränderter Kohlenhydrat-, Eiweiß- und Fettstoffwechsel schon vor der eigentlichen Manifestation der Kachexie vorhanden ist und sich progredient parallel zum Tumorwachstum verhält. Eine negative Stickstoffbilanz ist dabei ein verlässlicher Parameter für das Ausmaß des Nahrungsmangels. Eine Normalperson verliert beispielsweise täglich etwa 25 g Eiweiß, ein Krebspatient ohne Therapie etwa 50 g und unter Therapie sogar bis zu 80 g Eiweiß [22].

Häufig wird argumentiert, dass die enterale Nahrungszufuhr, speziell bei Tumorpatienten physiologischer als eine parenterale Ernährung sei. Diese Behauptung wurde jedoch nie klar definiert. Eine große Metaanalyse [23] bei nicht-tumortragenden Patienten kommt zu dem Schluss, dass eine enterale Ernährung weder aus physiologischer noch metabolischer Sicht oder hinsichtlich Funktion und Struktur des Gastrointestinaltrakts einen Vorteil gegenüber der parenteralen Ernährung hat. Lediglich die Therapiekosten waren geringer und die Häufigkeit einer Sepsis bei Patienten mit akuten Abdominaltraumen reduziert. Ergebnisse mit einer „forcierten“ enteralen Ernährung bei Tumorpatienten haben enttäuscht [24].

Untersuchungen bei Patienten mit chronischem Eiweißmangelzustand als auch bei experimentell induziertem Eiweißmangel bei sonst ausreichender Kalorienzufuhr [25] ergaben eine ausgedehnte Atrophie der resorbierenden Dünndarmschleimhaut und schwere funktionelle Resorptionsstörungen [26]. Analoge anatomische und funktionelle Veränderungen wurden bei Patienten mit verschiedenen Neoplasien beschrieben [27]. Diese bei Tumorpatienten bestehenden Resorptionsstörungen, die sich mit zunehmendem Eiweißmangel verstärken, werden durch eine zytostatische Therapie, aber auch Strahlentherapie weiter erhöht [28]. In einer randomisierten Studie bei Knochenmark-transplantierten Patienten wurde gezeigt [29], dass eine Atrophie des Darmepithels durch die Zugabe von Glutamin zur parenteralen Ernährung verhindert werden konnte. Diese Beobachtung wurde in einer Metaanalyse bestätigt [30]. Eine enterale Ernährung ist zwar wegen der Erhaltung/Wiederherstellung der Integrität der Darmschleimhaut durchaus wünschenswert, jedoch unter bestimmten Bedingungen, wie stenosierenden Tumoren des Gastrointestinaltrakts oder bei vorliegender Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksveränderung, Völlegefühl oder frühzeitigem Sättigungsgefühl der Patienten, nicht immer praktikabel. Die Erfahrung aus der Praxis lehrt weiterhin, dass eine enterale Zusatzernährung aus Gründen der Compliance der Patienten häufig nur über kurze Zeiträume zu realisieren ist. In Übereinstimmung damit zeigt eine Metaanalyse aus dem Bereich der enteralen Zusatzernährung bei Morbus Crohn oft relativ hohe Abbruchraten, die unter anderem durch das Auftreten von Diarrhöen oder Appetitlosigkeit zu erklären sind [31]. Zudem ist die enterale Ernährung mit einer höheren Inzidenz einer inadäquaten Nahrungsaufnahme assoziiert [32]. So ist umgekehrt die parenterale Ernährung in dieser Situation als Ergänzung zu der häufig nicht ausreichenden normalen Ernährung oder einer enteralen Zusatzernährung geeignet, den Bedarf an Kalorien und Nährstoffen sicherzustellen.

Zumindest im fortgeschrittenen Stadium der Tumorerkrankung scheint die parenterale Ernährung der enteralen überlegen, da ein positiver Effekt sowohl am Körpergewicht wie der Stickstoffbilanz sehr viel rascher eintritt [6].

Tumorpatienten, welche nicht kachektisch oder in höherem Maße unterernährt sind, können in der Regel zumindest eine Woche lang einen „Hungerzustand“ ohne Nebenwirkungen tolerieren. Deshalb sollte bei diesen Patienten in dieser Zeit keine parenterale Ernährung durchgeführt, sondern eine adäquate orale Nahrungsaufnahme angestrebt werden [33].

Ein bereits erlittener, schwerwiegender Verlust an Körpergewicht ist hingegen unter den veränderten Stoffwechselbedingungen eines onkologischen Patienten durch eine ernährungstherapeutische Maßnahme nur schwer auf den initialen Ernährungszustand zu korrigieren. Andererseits ist diese in der Lage, den Ernährungszustand von dem Zeitpunkt der Intervention an zu erhalten oder zu verbessern. Daraus resultiert unseres Erachtens eine möglichst frühzeitige diätetische Unterstützung der potentiell von einer Mangelernährung bedrohten Patienten. Dies sollte unter der Berücksichtigung der erhobenen Parameter zum Ernährungszustand neben einer Diätberatung und einer enteralen Zusatzernährung auch die Möglichkeit einer zumindest zeitweisen frühzeitigen parenteralen Ernährung in Betracht ziehen. Ziel dieses Ansatzes ist also, die progrediente Entwicklung schwerer kachektischer Zustände von vornherein zu vermeiden. Der ärztlichen Kunst obliegt es hierbei, der häufig geäußerten Befürchtung des Patienten entgegenzuwirken, dass es sich bei der künstlichen Zusatzernährung um eine „letzte Maßnahme“ handele, und dem Patienten zu vermitteln, dass die Maßnahme vielmehr geeignet ist, den Organismus zu stärken und damit einer Therapie der onkologischen Erkrankung zugänglicher zu machen.

Schon frühzeitig wurde der Frage nachgegangen [34, 35], ob eine hochkalorische parenterale Ernährung das Ausmaß der Metastasierung bei Tumorpatienten fördert. Dabei wurde gefunden, dass eine verbesserte Ernährung des Patienten offenbar kein schnelleres Wachstum der Krebszelle zur Folge hat, sondern der Tumor nur in dem Maße proportional wächst, wie auch die Eiweißmasse des Körpers zunimmt [34, 35]. Möglicherweise hat die parenterale Ernährung während der Chemotherapie sogar den Vorteil einer Erhöhung der Sensitivität des Tumorgewebes gegenüber den Medikamenten. In einer randomisierten Studie [36] bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren in schlechtem Ernährungszustand bekamen diese präoperativ zehn Tage lang eine parenterale Ernährung mit oder ohne Chemotherapie. Patienten, die nur eine parenterale Ernährung erhielten, zeigten einen signifikanten Anstieg in der Proliferation von Tumorzellen – gemessen an dem Anteil der Tumorzellen in S-Phase und dem DNS-Gehalt – verglichen mit denen, die zusammen mit der parenteralen Ernährung gleichzeitig eine Chemotherapie oder eine alleinige präoperative Chemotherapie erhielten. In der Kombination kompensierte die Chemotherapie die Stimulation der Tumorzellen durch die parenterale Ernährung. Bei der zehntägigen präoperativen parenteralen Ernährung wurden 35 kcal/kg und Tag verabfolgt. Sie bestand zu 60 % aus hochprozentiger Glucose-Lösung und zu 40 % aus Fettlösungen. Sollten auch bei anderen Tumorerkrankungen Tumoren durch eine parenterale Ernährung zu erhöhtem Wachstum stimuliert werden, so wäre dies für eine gleichzeitige Chemo- oder Radiotherapie durchaus von Vorteil, da durch die Vergrößerung des proliferierenden Kompartiments die Wirksamkeit der Chemotherapie erhöht würde.

In einer Metaanalyse von 19 Studien [36] konnte kein positiver Effekt der parenteralen Ernährung auf das Überleben von Patienten unter Chemo- oder Strahlentherapie gesehen werden. Dennoch kann diese Analyse nicht die Möglichkeit einer Verlängerung des Überlebens von Patienten unter/nach einer Knochenmarktransplantation (KMT) ausschließen [33, 36]. Daher wird in der KMT-Situation von der American Gastroenterology Association (AGA) keine Empfehlung für oder gegen eine parenterale Ernährung abgegeben und die Entscheidung dem behandelnden Arzt überlassen.

Bei katabolen Patienten ist die prozentuale Abnahme der Körperzellmasse größer (36 %) als die Abnahme des Körpergewichts (15 %) [37], der Verlust an Körpermasse bei alleiniger Messung des Körpergewichts wird also unterschätzt [9]. Als klinisch bedeutsamster Parameter zur Beurteilung des Ernährungszustands eines Patienten gilt immer noch das Verhältnis zwischen Körpergewicht und Körpergröße und die Veränderung dieses Verhältnisses im Verlauf der letzten Wochen und Monate. In allen klinischen Studien, speziell bei Tumorpatienten, wird nach wie vor [36, 38] eine Mangelernährung als ein Verlust von mehr als 10 % des „optimalen“ Gewichts definiert bei einem gleichzeitigen Serumalbuminspiegel unter 435 µmol/l (30 g/l). Diese Berechnungsmethoden für den Ernährungszustand sollten in Zukunft zu Gunsten des Body-Mass-Index (BMI = Körpergewicht in kg dividiert durch das Quadrat der Körpergröße) verlassen werden [39]. Über die genannten Beurteilungsparameter hinaus gilt auch die Bioimpedanzanalyse als valides Verfahren zur Beurteilung des Ernährungsstatus [40]. Diese Methode erlaubt die nicht-invasive Bestimmung der unterschiedlichen Körperkompartimente. Sie ist jedoch mit höheren Investitionskosten verbunden und deshalb meist nur in Kliniken anzutreffen. Da Tumorerkrankungen häufig von einer Tumorkachexie begleitet sind [13], ist eine Verlaufsbeobachtung des Ernährungszustands besonders wichtig.

Der früher verwendete Ausdruck „intravenous hyperalimentation“ war missverständlich, da die Therapie eine adäquate Ernährung und keine Überernährung zum Ziel hat. Er wurde durch den Begriff „total parenteral nutrition“ ersetzt. Die wesentlichen Energieträger einer parenteralen Ernährung sind Kohlenhydrate und Fette. Während die älteren Studien ausschließlich hochprozentige Kohlenhydrat-Lösungen als Energieträger verwendeten und Fette nur bei länger dauernder parenteraler Ernährung zur Vermeidung eines Fettsäuremangels einmal pro Woche statt Kohlenhydrate verabreichten [41], beträgt der Anteil an Kohlenhydraten als Energieträger heutzutage etwa 60 bis 70 % und der an Fetten etwa 30 bis 40 % [36, 42, 43]. In einer anderen Studie [44], allerdings an einer kleinen Fallzahl bei nicht-onkologischen Intensivpatienten, wurde sogar eine ausgeglichene Stickstoffbilanz bei einer Nicht-Protein-Energiezufuhr von 75 % Fett und 25 % Glucose sichergestellt. Kohlenhydrate und Fette sollten zusammen mit Aminosäuren (Eiweiß) in der Menge zugeführt werden, wie sie zur Vermeidung oder zum Ausgleich einer negativen Stickstoffbilanz und Aufrechterhaltung einer anabolen Stoffwechsellage erforderlich ist. Eine optimale Nahrungszufuhr, die sich an der Stickstoffbilanz orientiert, erfordert eine Kalorienzufuhr von 130 bis 150 % des Basalstoffwechsels enteral ernährter Patienten und von 175 % parenteral ernährter [45]. Ist der Kalorienbedarf gedeckt, hängt eine Gewichtszunahme im Wesentlichen von der Eiweißzufuhr ab. Um eine volle Ausnutzung des zugeführten Eiweißes zu gewährleisten, ist es sinnvoll, die Energiequelle für diesen anabolen Prozess, den Zucker und die Fette gleichzeitig im Nebenschluss parenteral zuzuführen. Eine Gewichtszunahme tritt am zuverlässigsten dann ein, wenn die Eiweißzufuhr 1,5 bis 2,0 g/kg pro Tag beträgt (Stickstoff x 6,25 = Eiweiß). Ein optimales Verhältnis von Stickstoff zu Kalorie beträgt 1 g N in 150 bis 200 kcal (628–837 kJ), also etwa 2 000 bis 2 500 kcal/Tag, entsprechend 8 374 bis 10 467 kJ [13]. Beispiele für die Zusammensetzung einer totalen parenteralen Ernährung geben Tabelle 1 und 2.

Am Beginn der Behandlung kachektischer Patienten steht die Rehydrierung, die behutsam über etwa eine Woche durchgeführt werden sollte. Das Blutvolumen, der onkotische Druck und die Serum-Eiweiß-Spiegel können dadurch normalisiert werden. Unabhängig davon tritt eine positive Stickstoffbilanz frühestens nach Ablauf einer Woche auf. In dieser Zeit sieht man klinisch durch die Verbesserung des onkotischen Drucks und Abnahme von Gewebsflüssigkeit einen weiteren geringen Gewichtsverlust, dann eine Gewichtsstabilisierung und schließlich eine wöchentliche Gewichtszunahme von etwa 2 kg.

Insofern wird bei den stark rückläufigen Liegezeiten der Patienten (derzeit sechs bis sieben Tage) im Krankenhaus die in früheren Jahren bei den meisten Chemotherapien routinemäßig durchgeführte totale parenterale Ernährung in der Klinik kaum noch angewendet. Maßgeblich haben bei dieser Entwicklung auch die Versorgung der Tumorpatienten in Tageskliniken dazu beigetragen. Umgekehrt führt die Langzeit-Betreuung der Patienten zu Hause zu einer neuen Indikation der „home parenteral nutrition“ (HPN) [46, 47]. Der Wert einer HPN ist seit langem bekannt [7], und es wurde in randomisierter Weise gezeigt [48], dass mit dieser Maßnahme bei Tumorpatienten im Endstadium ohne spezifische Chemo- oder Strahlentherapie eine signifikante Lebensverlängerung auftrat. Diese Beobachtung wurde kürzlich in einer doppelblinden, randomisierten Studie bestätigt [49].

Physiologisch kommt es ohne Zufuhr von Kohlenhydraten zum Abbau von Körpereiweiß, aus dessen glucoplastischen Aminosäuren dann wieder Glucose gebildet wird. Dies ist ein sehr unökonomischer Vorgang, da aus 100 g Aminosäuren nur 57 g Zucker entstehen.

Der Bedarf Glucose-abhängiger Gewebe an Zucker ist unter normalen Bedingungen sehr unterschiedlich, ebenso dessen Metabolisierung. Der Tagesbedarf des Zentralnervensystems liegt bei etwa 150 g Glucose, die vollständig zu Kohlendioxid und Wasser verbrannt werden. Erythrozyten, Granulozyten und das Knochenmark, Gewebe, die durch die zytostatische Therapie mitgeschädigt werden, verbrauchen normalerweise etwa 25 bis 30 g Glucose, die anaerob bis zum Lactat abgebaut und dann im Cori-Zyklus durch Leber und Nieren wieder zu Glucose resynthetisiert werden. Zudem benötigen Phagozyten für ihre Energiegewinnung ausschließlich Glucose als Substrat [50].

Bei Tumorpatienten liegt offenbar ein gestörter Glucose-Metabolismus vor: Es ist sowohl die Lactat-Produktion erhöht [51–53] als auch die Menge an Lactat, die wieder zu Glucose synthetisiert wird [51, 52, 54]. Diese erhöhte Aktivität des Cori-Zyklus, also die erhöhte Resynthese von Glucose aus Lactat in der Leber, wird als ein wesentlicher Mechanismus für den erhöhten Energieverbrauch bei Tumorpatienten angesehen [55, 56]. Das Überwiegen der Lactat-Bildung verglichen mit der Oxidation von Glucose erhöht die Glukoneogenese [57]. Der abnorm hohe Anteil am Recycling von Glucose wird nicht nur in kachektischen [53, 58], sondern auch in gut genährten Tumorpatienten gefunden [59]. So gesehen wäre die exogene, parenterale Zufuhr von Glucose eher ein unökonomischer Vorgang [6], nichtsdestotrotz ist sie aber auch unter Verwendung hochprozentiger Glucose-Lösung in praxi selbst bei weit fortgeschrittenen Malignomen sehr effektiv hinsichtlich der Stickstoffbilanz und der Zunahme des Körpergewichts [60].

Die Verwendung von Glucose im Infusionsplan hat gegenüber Fructose und in noch höherem Maße gegenüber Polyolen den Vorteil, dass sie von sämtlichen Geweben umgesetzt werden kann. Fructose sollte wegen der nicht seltenen Fructose-Intoleranz nicht mehr verwendet werden. Um metabolische Komplikationen zu vermeiden, hat es sich bei der Gabe hochprozentiger Glucose-Lösung im Rahmen der totalen parenteralen Ernährung (50 %, 1 Liter) als zweckmäßig erwiesen, die Infusionsdauer auf mindestens 12, besser 24 Stunden festzulegen (Tab. 3). Bei ausschließlicher Verwendung von hypertoner Glucose-Lösung als Energieträger (Glucose-System) verabfolgt man bei kachektischen Tumorpatienten im Rahmen der so genannten Hyperalimentation, die vor allem in den USA, Frankreich und England angewendet wird, 0,5 g Glucose/kg pro Stunde über den Infusomat. Dies ergibt bei einem 70 kg schweren Patienten 840 g Kohlenhydrat in 24 Stunden [61], was ungefähr dem vierfachen basalen Kohlenhydratbedarf entspricht. Da bei Stoffwechselgesunden bei Zufuhrraten von 1,5 g/kg pro Stunde eine deutliche Glukosurie auftritt, sollten Zufuhrgrößen von 1 g/kg pro Stunde nicht überschritten werden [62]. Bei Diabetikern können auch schon niedrigere Dosen zu Hyperglykämien führen und somit die zusätzliche Gabe von Insulin notwendig machen. In Abhängigkeit von einer eventuell auftretenden Glykosurie sind Blutzuckerwerte bis 13,9 mmol/l (2,5 ng/Tagl) ohne Insulingaben tolerabel. In diesem Zusammenhang soll darauf hingewiesen werden, dass bei Tumorpatienten nicht selten eine Insulin-Resistenz beobachtet wird [53, 57, 63], welche schon frühzeitig im Verlauf der Erkrankung auftreten kann [64]. Bei Einsatz von „halb“ Glucose und „halb“ Fettemulsion (Fettsäure-System) sollte eine maximale Infusionsgeschwindigkeit von 0,25 g Glucose pro kg/h eingehalten und maximal 5 bis 6 g/kg und Tag bzw. etwa 400 g Glucose infundiert werden.

Gefahren einer parenteral verabfolgten, hochprozentigen Zuckerlösung sind die Hyperglykämie mit Glukosurie und osmotischer Diurese bis hin zum hyperglykämischen, nicht-ketotischen Koma, Hypokaliämie durch die Einschleusung der Glucose in die Zelle und Abfall des anorganischen Serum-Phosphors [65]. Letzteres führt zu einer Verminderung des intraerythrozytären Gehalts an ATP und 2,3-Diphosphoglycerat, was eine Verschiebung der O2-Dissoziationskurve und somit eine erschwerte O2-Abgabe an die Gewebe zur Folge hat. Ein niedriges anorganisches Serum-Phosphor bedingt aber auch einen Abfall von ATP in den Granulozyten mit einer starken Abnahme chemotaktischer und phagozytärer Eigenschaften [66]. Hierin scheint eine Erklärung für die schwere Beeinflussbarkeit von Sepsis-Fällen bei Patienten unter hochkalorischer, parenteraler Ernährung zu liegen.

Früher wurden im Rahmen der totalen parenteralen Ernährung bei Tumorpatienten als Energiequelle fast ausschließlich hochprozentige Kohlenhydrat-Lösungen verwendet [41] und Lipid-Infusionen waren nur angezeigt, wenn es darum ging, einen Mangel an essentiellen Fettsäuren und den damit verbundenen klinischen Symptomen bei länger dauernder parenteraler Ernährung zu vermeiden [67], oder wenn die Kalorienzufuhr durch Glucose allein nicht gedeckt werden konnte. Dieses Vorgehen wurde auch damit begründet, dass Fettsäuren per se die Stickstoffbilanz nicht verbessern könnten.

Später wurde dann bei postoperativen Patienten prospektiv und randomisiert gezeigt [68], dass 30 % der isokalorischen Kohlenhydrat-Kalorien problemlos durch Fette ersetzt werden können und dabei keine signifikanten Unterschiede im Eiweißstoffwechsel auftraten: ob nun die totale parenterale Ernährung aus 25 % Glucose und 4,25 % Aminosäuren oder aus 15 % Glucose, Fettsäuren und 5 % Aminosäuren bestanden, die Stickstoffbilanz, das Gewicht und der Albumin-Spiegel im Serum besserten sich in beiden Gruppen identisch. Ein weiterer Vorteil dabei war, dass die zuvor erwähnten metabolischen Komplikationen bei ausschließlicher Verwendung von Glucose nicht mehr auftraten. Auch unter Verwendung einer länger dauernden totalen parenteralen Ernährung von polytraumatisierten und/oder septischen Patienten wurde beobachtet [69], dass sowohl bei ausschließlicher Verwendung von hypertonen Glucose-Infusionen (Glucose-System) als auch bei Verwendung von „halb“ Glucose und „halb“ Fettemulsion (Fettsäure-System) die Stickstoffbilanz positiv wurde und in beiden Gruppen nicht unterschiedlich war. Ein zusätzlicher Nutzen bei Verwendung einer reduzierten Zufuhr von Glucose bei gleichzeitig erhöhtem Fettanteil zur Deckung des Energiebedarfs für den Patienten besteht in einer Verkürzung der erforderlichen Infusionsdauer, da die Glucose quantitativ den größten Anteil aller Nährsubstrate ausmacht und dadurch die Mindestinfusionsdauer bestimmt wird. Dies ist vor allem für die heimparenterale Ernährung von Bedeutung. Die ideale Energiequelle für den Aminosäure-/Eiweißstoffwechsel im Rahmen der totalen parenteralen Ernährung (Glucose- vs. Fettsäure-System) bei kritisch kranken Patienten bleibt jedoch kontrovers [70].

Die Dosierung der parenteral verabreichten Triglyceride bei Verwendung des Fettsäure-Systems sollte im Bereich von 1 bis 1,5 g/kg und Tag liegen. Als maximale Infusionsgeschwindigkeit ist eine Dosis von 0,15 g/kg und Stunde wünschenswert, wobei zur Sicherstellung der besseren Verträglichkeit mit halber Rate eingeschlichen werden kann. Schließlich ist bei der Bemessung der Fettdosis auch der Triglycerid-Spiegel im Serum zu berücksichtigen, der 400 mg/dl nicht überschreiten sollte.

Bei Tumorpatienten sollte der veränderte Lipidstoffwechsel im Rahmen der parenteralen Ernährung berücksichtigt werden. Statt einer erhöhten Lipolyse scheint eher eine reduzierte Lipogenese typisch zu sein [71]. Vor Einsetzen einer Tumorkachexie ist die Lipolyse nicht verändert [57, 72]. Beim Vorliegen einer Unterernährung ist sie hingegen deutlich erhöht und übersteigt die Rate der Fettmobilisation. Es wurde berichtet [73], dass die exogene Zufuhr von Glucose die Fettsäure-Oxidation bei Tumorpatienten weniger als bei Gesunden unterdrückt. Während der parenteralen Ernährung unter Einschluss von Fettemulsionen ist bei gewichtsstabilen Tumorpatienten die Oxidation von Fettsäuren normal [72].

Wichtig bei der Wahl einer Fettemulsion ist ihr Gehalt an mittel- und langkettigen Fettsäuren: zahlreiche Studien bei postoperativen Patienten [74–77], allerdings mit kleinen Fallzahlen, haben gezeigt, dass eine 20 %ige Fettemulsion mit 50 % mittelkettigen und 50 % langkettigen Fettsäuren eine deutlich bessere Stickstoffbilanz ergab als Fettlösungen mit ausschließlich langkettigen Fettsäuren. Entsprechend erfolgte eine Gewichtszunahme schneller. Daraus wurde geschlossen, dass mittelkettige Fettsäuren rasch hydrolysiert und zu Fettsäuren und Ketonkörpern oxidiert und dann verwertet werden können. Die Ketogenese und somit auch die Ketone im Plasma waren deutlich erhöht, eine Beeinflussung der Respiration trat nicht auf. Wegen der bei mittelkettigen Triglyceriden auftretenden Ketonämie und Ketonurie sowie Acetatämie sollten Lipidinfusionen bei latenten oder manifesten Azidosen gänzlich unterbleiben. Vorsicht ist ebenso bei einer Sepsis geboten, da Fette mit der Mikrozirkulation und der Aktivität der Mitochondrien interferieren und somit die Schockbereitschaft erhöhen können [78]. Omega-3-Fettsäuren hingegen führen zu einer Verbesserung der Mikrozirkulation und Normalisierung des pulmonalvaskulären Widerstandes in der Schocklunge, zu einer Erhaltung der Splanchnikus-Durchblutung bei Sepsis und zu einer Abschwächung des Schadens nach Ischämie und Reperfusion [79].

Einige Autoren [80, 81] beobachteten bei Tumorpatienten eine deutliche Abschwächung der Tumorkachexie durch Anreicherung von Omega-3-Fettsäuren in der parenteralen Ernährung. Weiterhin wurde beschrieben [82], dass der Gehalt an Omega-3-Fettsäuren im Fettgewebe bei lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom ein unabhängiger Prognosefaktor ist und mit dem Ansprechen auf die Chemotherapie korreliert. Durch die Verbesserung der Mikrozirkulation in soliden Tumoren wird zudem die Radiosensitivität signifikant verbessert [83].

Ziel einer optimalen Infusionstherapie mit Aminosäuren ist vor allem der Ausgleich der negativen Stickstoffbilanz, also die Überführung aus einem katabolen in einen anabolen Zustand, und zusätzlich der Ausgleich eventuell vorhandener Imbalanzen im Aminosäurenmuster.

Das physiologische Substrat für die parenterale Eiweißernährung sind ausschließlich adäquat zusammengesetzte Lösungen aus freien l-Aminosäuren. Sie müssen die acht klassischen essentiellen Aminosäuren, die drei „neuen“ (Arginin, Histidin und Prolin) sowie mindestens drei nicht-essentielle Aminosäuren unter Berücksichtigung von
l-Glutaminsäure und l-Alanin enthalten. Glutamin, eine nicht-essentielle Aminosäure wird im katabol kranken Patienten zu einer essentiellen Aminosäure. Sie verhindert eine Atrophie des Dünndarmepithels und verbessert die immunologische Abwehrsituation durch einen positiven Effekt auf die Regeneration von neutrophilen Granulozyten [29]. Klinisch wurde in einer Metaanalyse der Cochrane Collaboration gezeigt [30], dass Patienten nach KMT eine geringere Inzidenz positiver Blutkulturen, eine kürzere Krankenhausliegedauer und durch eine Verbesserung der digestiven und resorptiven Gegebenheiten seltener ein gastrointestinales Versagen zeigten, wenn Glutamin der parenteralen Ernährung zugesetzt wurde. Im Allgemeinen wird durch parenterale Zufuhr derartiger Aminosäuren-Lösungen die tägliche Proteinzufuhr von etwa 1 g/kg gewährleistet. Enthalten sie jedoch zu geringe Mengen an Methionin, so kommt es zu signifikant erniedrigten intra- und extrazellulären Methionin-Konzentrationen und ungünstiger Stickstoffbilanz [84].

Entsprechend des erhöhten Eiweißumsatzes von Tumoren und den dadurch bedingten hohen täglichen Eiweißverlusten [6] ist der Bedarf an Aminosäuren, die täglich gleichzeitig mit einem Energielieferant zugeführt werden müssen, hoch.

Metabolische Komplikationen durch parenteral verabfolgte Aminosäuren sind selten. Werden große Mengen von Aminosäuren-Hydrochloriden zugeführt, kann es zu einer hyperchlorämischen metabolischen Azidose kommen, die mit Kalium- oder Natriumacetat behoben werden kann. Enthalten die Aminosäuren-Lösungen unzureichende Mengen von Arginin oder verhältnismäßig zuviel Glycin, können besonders bei Patienten mit Leberstörungen Hyperammonämien hervorgerufen werden [85].

Besonders bei Verwendung von elektrolytfreien Aminosäuren-, Kohlenhydrat- und Lipid-Lösungen sollte an eine ausreichende Substitution mit Elektrolyten, Vitaminen und Spurenelementen gedacht werden (Tab. 4–6). Vorausgesetzt, dass kein Mangelzustand vorliegt, benötigt der ausschließlich parenteral ernährte Patient pro kg Körpergewicht und Tag mindestens 1 bis 2 mmol Na+, 0,7 bis 0,9 mmol K+, 0,1 mmol Ca2+, 0,2 mmol PO43–, 0,5 mg Ascorbinsäure, 0,02 mg Thiamin, 0,2 mg Nicotinamid, 0,03 mg Pyridoxin. Die Vitamine werden am besten in Form eines Multivitaminpräparats einmal täglich einer Glucose-Infusion beigefügt. Eisen (0,3 µmol/kg) und Folsäure (3 µg/kg) sollten einmal wöchentlich, Vitamin B12 sollte alle 14 Tage substituiert werden.

Zwei Hauptkomplikationen müssen bei der parenteralen Ernährung berücksichtigt werden: Katheterinfektion mit und ohne Sepsis und metabolische Komplikationen. Auf Letztere wurde bei der Besprechung der einzelnen Substanzen bereits eingegangen. Ergänzend sollte dazu die Kreislaufbelastung durch ein Überangebot von Flüssigkeit bei herz- und niereninsuffizienten Patienten erwähnt werden. Der zuverlässigste Weg, metabolische Komplikationen aller Art zu vermeiden, ist die Aufrechterhaltung einer permanenten Zufuhr der Infusionslösungen über zwölf, besser 24 Stunden. Bei der heimparenteralen Ernährung ist aus Gründen der Praktikabilität eine 12-stündige Infusionsdauer vorzuziehen.

Die gefürchtetste Komplikation ist die Kathetersepsis. Die Kontamination von Lösungen steigt mit dem Quadrat der Zahl der Zusätze und (oder) der Liegedauer der Katheter. Einschränkend muss jedoch gesagt werden, dass dies großen Schwankungen unterliegt und ganz vom Können und der Disziplin des Krankenpersonals bei den notwendigen, absolut aseptisch durchzuführenden Manipulationen am zentralen Zugang abhängt. Damit gewinnt die Einhaltung unter hygienischen Gesichtspunkten geprüfter und standardisierter Vorgehensweisen in Form von so genannten Pflegestandards eine zentrale Bedeutung bei der parenteralen Ernährung. Dies ist insbesondere im Rahmen der heimparenteralen Ernährung eine wichtige Voraussetzung. Zudem zeigen zwei große Untersuchungen [86, 87], dass selbst bei lang dauernder totaler parenteraler Ernährung im Rahmen der häuslichen Betreuung von Tumorpatienten die Komplikationsrate durch Katheterinfektionen über einen Zeitraum von zwölf Jahren signifikant gesenkt werden konnte und auch andere, etwa metabolische Komplikationen, die einen stationären Aufenthalt der Patienten nötig machten, gering waren. Die zuvor erwähnten Vorteile dieser unterstützenden Maßnahme überwiegen unserer Meinung nach bei weitem. Einschränkend soll jedoch erwähnt werden, dass die American Association of Gastroenterology (AGA) auf Grund ihrer Metaanalyse keine generelle Empfehlung für eine routinemäßige Anwendung einer parenteralen Ernährung unter Chemo- oder Radiotherapie abgibt, da die Komplikationsrate, speziell infektiöser Art, in allen dort analysierten Studien zu hoch ist [33, 88]. Sie hebt aber abschließend deutlich hervor [33], dass die analysierten randomisierten Studien nicht von hoher Qualität waren und in sämtlichen Studien, die in die Metaanalyse eingingen, kachektische Tumorpatienten ausgeschlossen waren [88]. Daher würden die dort getroffenen Aussagen und Empfehlungen möglicherweise die Vorteile der parenteralen Ernährung unterschätzen.

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Für die Verfasser:
Prof. Dr. Ulrich Jehn, Med. Klinik III, Klinikum Großhadern, Marchioninistr. 15, 81377 München

* Über Infusomaten

** Elektrolytfreie AS im Nebenschluss