Diabetes mellitus und Schizophrenie

Sowohl der Typ-1-Diabetes als auch die Erkrankungen aus dem schizoaffektiven Formenkreis manifestieren sich bevorzugt in der Pubertät oder im frühen Erwachsenenalter. Ein gehäuftes Auftreten von seelischen Erkrankungen wurde bei Typ-1-Diabetikern beschrieben, hauptsächlich Depressionen und Angststörungen [1, 2], aber nicht Schizophrenien [3]. Der nachvollziehbare Zusammenhang von bestehender schizoaffektiver Erkrankung und mangelnder metabolischer Kompensation ließ sich in Studien an Typ-1-Diabetikern belegen [4]. Unter einer antipsychotischen Therapie verbesserte sich dabei auch die diabetische Stoffwechsellage signifikant [5].

In vielen Untersuchungen wurde eine erhöhte Diabetes-Häufigkeit bei schizophrenen Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung beschrieben. Mukherjee fand bei 95 schizophrenen Patienten in Italien eine mit der Altersdekade wechselnde Diabetes-Prävalenz von 12 bis 19,5 % [6]. In einer großen amerikanischen Untersuchung mit Daten von Medicare und Medicaid fanden Dixon et al. eine Diabetes-Häufigkeit von 14,9 % in der Altersgruppe von 45 bis 64 Jahren und 18,8 % bei schizophrenen Patienten mit einem Alter von 65 Jahren oder älter [7]. Regenold et al. schließlich konnten in einer jüngeren Arbeit unter Analyse von 243 Krankenakten von psychiatrischen Patienten im Vergleich zu Alters- und Geschlechtsgleichen US-Amerikanern eine von Alter, Rasse, Geschlecht, Körpermassenindex (BMI) und Medikation unabhängige, erhöhte Diabetes-Prävalenz von 13 bis 21 % bei Patienten mit Schizophrenie nachweisen [8]. Ryan et al. untersuchten bei 26 zufällig ausgewählten stationären Patienten mit Schizophrenie vor Beginn einer Neuroleptika-Therapie Glucose, Insulin, Lipide und Cortisol im Nüchternblut und fanden im Vergleich zu altersgleichen gesunden Kontrollen signifikant erhöhte Parameter als Ausdruck einer, möglicherweise stressbedingt, erhöhten Insulin-Resistenz [9]. Als Hinweis auf eine zusätzliche genetische Prädisposition zeigten auch die Angehörigen ersten Grades schizophrener Patienten eine zweifach erhöhte Diabetes-Häufigkeit gegenüber der Normalbevölkerung [10].

Mit dem Begriff Schizophrenien wird eine Gruppe von psychischen Erkrankungen bezeichnet. Folgende klinischen Formen werden dabei unterschieden:

• Paranoid-halluzinatorische (häufigste) Schizophrenie
• Schizophrenia simplex
• Hebephrenie
• Katatone Form der Schizophrenie
• Schizophrenes Residuum

Unter den klinischen Krankheitsmerkmalen Schizophrener finden sich Grundsymptome (auch als Minussymptome bezeichnet) mit Störungen des Denkens, der Affektivität und des Erlebens und akzessorische Symptome (auch als Plussymptome bezeichnet) wie Halluzinationen, Wahn und Störungen der Motorik und des Antriebs. Als pathogenetische Ursachen der Schizophrenie werden Änderungen der glutamatergen und serotonergen Erregungsübertragung, insbesondere eine überschießende Stimulation dopaminerger D2-Rezeptoren, diskutiert [11].

Die zur Behandlung der Schizophrenie eingesetzten Neuroleptika bessern die psychischen Symptome, ohne das Bewusstsein oder die intellektuellen Fähigkeiten wesentlich zu beeinflussen. Nach der chemischen Struktur und den pharmakologischen Eigenschaften unterscheidet man trizyklische Neuroleptika, Butyrophenone und Diphenylbutylpiperidine sowie atypische Neuroleptika (Tab. 1). Alle Neuroleptika besitzen in unterschiedlicher Stärke sedierende und vegetative Wirkungen sowie extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen. Gegenüber den konventionellen Neuroleptika sollen die atypischen Neuroleptika die Minussymptomatik positiv beeinflussen und seltener extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen verursachen. Der letztgenannte Aspekt wurde kürzlich wegen einer Metaanalyse und dem Vergleich von konventionellen niedrig-potenten Neuroleptika und atypischen Neuroleptika angezweifelt. Nach den Ergebnissen der Autoren zeigte nur Clozapin ein signifikant geringeres Nebenwirkungsspektrum im Vergleich zu den konventionellen Substanzen [12].

Eine Nebenwirkung der atypischen Neuroleptika, mit Ausnahme von Amisulprid und Ziprasidon, ist eine teilweise erhebliche Gewichtszunahme [13].

Die Therapie mit atypischen Neuroleptika, vor allem Olanzapin und Clozapin, führt signifikant häufiger zum Auftreten eines Diabetes mellitus als eine Behandlung mit konventionellen Neuroleptika.

Von 1994 bis 2000 wurden unter Clozapin 30 Kasuistiken von Diabetes mellitus publiziert. Die mittlere Diabetes-Manifestation oder -Diagnose erfolgte nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 17,6 Wochen. Bei 50 % der Patienten kam es zu einer kompletten Remission oder Normalisierung des Glucose-Stoffwechsels nach Absetzen des atypischen Neuroleptikums.

Unter Olanzapin wurden im gleichen Zeitraum 26 Diabetesfälle publiziert. Die mittlere Dauer bis zur Diabetes-Manifestation oder -Diagnose betrug hier 18,3 Wochen; eine komplette Stoffwechselnormalisierung wurde bei 53,8 % der Patienten nach Absetzen der Medikation beobachtet.

Nicht alle atypischen Neuroleptika sind mit einer vermehrten Diabetes-Inzidenz assoziiert. Unter der antipsychotischen Therapie mit Risperidon finden sich in der Literatur von 1994 bis 2000 nur drei, unter Quetiapin nur zwei und unter Ziprasidon bisher kein Fall einer Diabetes-Entwicklung [14]. Bei Patienten mit atypischen Neuroleptika fanden Newcomer et al. im oralen Glucose-Toleranztest unter Risperidon dementsprechend auch lediglich gering erhöhte Nüchternblutzuckerwerte, die im Vergleich zu den mit konventionellen Neuroleptika behandelten Patienten und gesunden Kontrollen nicht signifikant erhöht waren [15].

Der diabetogene Effekt von einigen atypischen Neuroleptika wurde auf die teilweise drastische Gewichtszunahme der Patienten zurückgeführt. So verursachen die Substanzen Clozapin und Olanzapin, unter denen auch die höchste Diabetes-Prävalenz beschrieben wird, die ausgeprägteste Gewichtszunahme (Tab. 2). Dennoch fanden Henderson et al. bei 82 mit Clozapin allein oder in Kombination mit Valproinsäure behandelten schizophrenen Patienten bei einer Diabetes-Inzidenz von 36,6 % während einer Nachbeobachtungszeit von fünf Jahren keine Korrelation zwischen Gewichtszunahme und Diabetes-Inzidenz [16].

Die Mechanismen, über die atypische Neuroleptika eine diabetische Stoffwechsellage möglicherweise verursachen oder zumindest mitbedingen, sind bisher nicht vollständig erforscht. Als mögliche Erklärungsansätze werden blockierende Effekte am D2-Dopamin-Rezeptor und Serotonin-5-HT2a-Rezeptor diskutiert. Allerdings blockiert auch Risperidon, unter dem deutlich weniger Diabetes-Fälle beobachtet wurden, D2- und 5-HT2a-Rezeptoren [17]. Die atypischen Neuroleptika, die mit einer gehäuften Diabetes-Inzidenz einhergehen, wie Olanzapin und Clozapin, sind chemisch durch ihre 3-Ring-Struktur charakterisiert. Möglicherweise gibt es einen Zusammenhang zwischen der chemischen Struktur und einer Diabetogenität. Auch ein Ansteigen der Leptin-Konzentration im Serum, wie es unter Clozapin beobachtet wurde, könnte eine Rolle spielen.

Möglicherweise trägt auch eine Verminderung der IGF(insulin-like-growth-factor)-1-Konzentration im Serum, die ebenfalls unter Clozapin beobachtet wurde, zur Diabetes-Entwicklung bei.

Diabetes mellitus ist eine polygene Erkrankung. In jüngster Zeit wurden Mutationen im hepatischen Transkriptionsfaktor-1α (HNF) auf Chromosom 12, die eine Störung in der Konversion von Proinsulin zu Insulin verursachen, und Mutationen im Glucokinase-Gen auf Chromosom 7q beobachtet [18].

Viele, vor allem atypische Neuroleptika verursachen eine Hyperlipidämie [19]. Eine erhöhte Konzentration freier Fettsäuren könnte ebenfalls ein Faktor der Entwicklung einer Insulin-Resistenz als Ursache einer diabetischen Stoffwechsellage bei schizophrenen Patienten sein. Letztendlich sind auch direkt toxische Effekte der Neuroleptika auf die Betazelle zu diskutieren, wie sie in vitro unter Chlorpromazin nachgewiesen wurden.

Weitere Untersuchungen werden notwendig sein, um herauszufinden, welchem dieser Mechanismen eine Rolle in der Diabetes-Entwicklung unter atypischen Neuroleptika zukommt und wie sich möglicherweise metabolische Aus- und Nebenwirkungen durch die Entwicklung neuer Substanzen verhindern lassen.

Die Diabetes-Häufigkeit ist bei schizophrenen Patienten erhöht. Unter medikamentöser Therapie auch mit konventionellen Neuroleptika wie Haloperidol kommt es gehäuft zur Entwicklung eines Typ-2-Diabetes [19], wenngleich seltener als unter der Behandlung mit atypischen Neuroleptika [20]. Obwohl die Neigung zur Gewichtszunahme unter atypischen Neuroleptika nicht als alleinige Ursache der Diabetes-Entwicklung angeschuldigt werden kann, dürfte sie eine vermehrte Insulin-Resistenz bewirken [21–25]. Außerdem ist die Lebensqualität bei schizophrenen Patienten mit Adipositas deutlich vermindert [26].

Psychiater und andere Ärzte sollten bei der Therapiekontrolle ihrer schizophrenen Patienten in regelmäßigen Abständen, besonders während des ersten halben Jahres, ein Diabetes-Screening durchführen. Bei übergewichtigen Patienten sollte bei Therapiebeginn eine Ernährungsberatung im Sinne einer hypokalorischen Kost und eine Anleitung zu einer vermehrten körperlichen Bewegung als präventive Maßnahmen durchgeführt werden. Die dafür notwendige Wissensvermittlung sollte einfach und praxisnah erfolgen und durch praktische Übungen ergänzt werden [27].

Kommt es zur Manifestation oder zur Diagnose einer diabetischen Stoffwechsellage beim schizophrenen Patienten, sollte ein Absetzen des Neuroleptikums oder eine Dosisreduktion durch Wahl einer Kombinationstherapie versucht werden.

Ist eine medikamentöse antidiabetische Therapie notwendig, erfolgt eine Stufentherapie nach den Leitlinien der Deutschen Diabetes Gesellschaft. Bei der Pathogenese des Diabetes mellitus beim schizophrenen Patienten überwiegt meist eine Insulin-Resistenz im Gegensatz zu einem Insulin-Mangel. Entsprechend sollte unter Beachtung der Kontraindikationen bevorzugt Metformin als Monotherapie oder in Kombination mit Thiazolidindionen („Glitazonen“) vor der Verwendung betazytotroper Medikamente (Sulfonylharnstoffe, „Glinide“) und Insulin zum Einsatz kommen (Abb. 1) [28]. Nach Manifestation einer diabetischen Stoffwechsellage ist eine stufenweise aufgebaute Schulung notwendig, die der besonderen kognitiven und geistigen Situation des schizophrenen Patienten anzupassen ist. Neben der Betonung von praktischen Übungen sollte eine bewusste Reduktion der Lehrinhalte auf das Notwendige erfolgen.

In einer Zeit knapper Ressourcen noch ein Blick auf die Therapiekosten: Bei den „Glitazonen“ und „Gliniden“ aber auch bei manchen Insulinen sind die hohen Tagestherapiekosten (bis 2,44 Euro) zu berücksichtigen, ebenso wie bei der Wahl des Neuroleptikums (von 1,03 bis 7,90 Euro).

1. Vila G, Robert JJ, Jos J, Mouren-Simeoni MC. Insulin-dependent diabetes mellitus in childhood and adolescents: a pedopsychiatric follow-up. Arch Pediatr 1997;4:615-22.

2. Kovacs M, Obrosky DS, Goldston D, Bonar LK. Psychiatric disorders in youth with IDDM: rates and risk factors. Diab Care 1997;20:36-44.

3. Finney GOH. Juvenile onset diabetes and schizophrenia? Lancet 1989;2:1214-5.

4. Konvacs M, Mukerji P, Iyengar S, Drash A. Psychiatric disorder and metabolic control among youths with IDDM. A longitudinal study. Diabetes Care 1996;19:318-23.

5. Nakazato M, Kodama K, Miyamoto S, Sato M, et al. Psychiatric disorders in juvenile patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 2000;48:177-83.

6. Muherjee S, Decina P, Bocola V, Saraceni F, et al. Diabetes mellitus in schizophrenic patients. Compr Psychiatry 1996;37:68-73

7. Dixon L, Weiden P, Delahanty J, Goldberg R, et al. Prevalence and correlates of diabetes in national schizophrenia samples. Schizophr Bull 2000;26:903-12.

8. Regenold WT, Thapar RK, Marano C, Gavirneni S, et al. Increased prevalence of type 2 diabetes among psychiatric inpatients with bipolar I affective and schizoaffective disorders independent of psychotropic drug use. J Affect Disord 2002 ;70:19-26.

9. Ryan MC, Collins P, Thakore JH. Impaired fasting glucose tolerance in first-episode, drug naive patients with schizophrenia. Am J Psychiatr 2003;160:284-9.

10. Holden RJ. The estrogen connection: the etiological relationship between diabetes, cancer, rheumatoid arthritis and psychiatric disorders. Med Hypotheses 1995;45:169-89.

11. Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer HK, Schäfer-Korting M. Arzneimittelwirkungen – Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 8. Auflage, Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 2001:157-69.

12. Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. New generation antipsychotics versus low-potency conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003;361:1581-9.

13. Baptista T, Kin NM, Beaulieu S, De Baptista EA. Obesity and related metabolic abnormalities during antipsychotic drug administration: mechanisms, management and research perpectives. Pharmacopsychiatry 2002;35:205-19.

14. Ananth J, Venkatesch R, Burgoyne K, Gunatilake S. Atypical antipsychotic drug use and diabetes. Psychother Psychosom 2002;71:244-54.

15. Newcomer JW, Haupt DW, Fucetola R, Melson AK et al. Abnormalities in glucose regulation during antipsychotic treatment of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2002;59:337-45.

16. Henderson DC, Cagliero E, Gray C, Nasrallah RA, et al. Clozapine, diabetes mellitus, weight gain, and lipid abnormalities: A five-year naturalistic study. Am J Psychiatry 2000;157:975-81.

17. Koro CE, Fedder DO, L’Italien GJ, Weiss SS, et al. Assessment of independent effect of olanzapine and risperidone on risk of diabetes among patients with schizophrenia: population based nested case-control study. BMJ 2002;
325:243.

18. Tai SL, Hong CS, Yu YW, Lin Ch. –759C/T genetic variation of 5HT(2C) rezeptor and clozapine-induced weight gain. Lancet 2002;360:
2086-7.

19. Lindenmayer JP, Czobor P, Volvaka J, Citrome L, et al. Changes in glucose and cholesterol levels in patients with schizophrenia treated with typical or atypical antipsychotics. Am J Psychiatry 2003;160:290-6.

20. Buse JB. Metabolic side effects of antipsychotics: focus on hyperglycemia and diabetes. J Clin Psychiatry 2002;63(suppl 4):37-41.

21. Green AL, Jayendra KP, Goisman RM, Allison DB, et al. Weight gain from novel antipsychotic drugs. Need for action. Gen Hos Psychiatry 2000;22:224-35.

22. Biswasl PN, Wilton LV, Pearcel GL, Freemantle S, et al. The pharmacovigilance of olanzapine: results of a post-marketing surveillance study on 858 patients in England. J Psychopharmacol 2001;15:265-71.

23. Lindenmayer JP, Nathan AM, Smith RC. Hyperglycemia associated with the use of atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 2001;62
(suppl 23):30-8.

24. Reynolds GP, Zhang ZJ, Zang XB. Association of antipsychotic drug-induced weight gain with a 5-HT2C receptor gene polymorphism. Lancet 2002;359:2086-7.

25. Ryan MCM, Thakore JH. Physical consequences of schizophrenia and its treatment: the metabolic syndrome. Life Sci 2002;71:239-57.

26. Allison DB, Mackell JA, McDonnell DD. The impact of weight gain on quality of life among persons with schizophrenia. Psychiatr Serv 2003;54:565-7.

27. Pary RJ, Barton SN. Communication difficulty of patients with schizophrenia and physical illness. South Med J 1988;81:489-90.

28. Häring HU, Joost HG, Laube H, Matthaei et al. Antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 – Evidenzbasierte Leitlinien der DDG. Diabetes und Stoffwechsel 2003;12(Suppl 2):13-31.

*Vortrag beim 3. Regensburger Symposion zur klinischen Pharmakologie „Der multimorbide Patient“, geleitet von Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Ekkehard Haen, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität im Bezirksklinikum Regensburg (Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. Helmfried E. Klein)

Priv.-Doz. Dr. Bettina Zietz, Innere Medizin II,
Kreiskrankenhaus Kelheim, Traubenweg 3, 93309 Kelheim, E-Mail: bettina.zietz@kkh-kelheim.de

Abb. 1. Stufentherapie des Typ-2-Diabetes (BMI = Körpermassenindex) [28]