Beate Schmitt und Lutz Frölich, Mannheim
Vorbemerkungen
Bereits heute leiden 1,0 bis 1,5 Mio. Menschen in Deutschland an einer Demenzerkrankung, wobei die Alzheimer-Demenz (AD) mit 50 bis 80 % die bei weitem häufigste dementielle Erkrankung ist [4]. Vom 60. Lebensjahr aufwärts verdoppelt sich alle fünf Jahre das Risiko einer Alzheimer-Demenz, das heißt, von etwa 1 bis 1,5 % bei den 60- bis 64-Jährigen wächst die Prävalenz der Alzheimer-Demenz bis auf 30 bis 40 % bei den über 85-Jährigen. Die Versorgung der Betroffenen bedeutet für die pflegenden Angehörigen eine große psychische und physische Belastung. Zusätzlich wandeln sich die Familienstrukturen in unserer Gesellschaft rapide: Immer mehr alte Menschen leben in Ein-Personen-Haushalten, sodass die Versorgung von dementen alten Menschen immer mehr zu einer öffentlichen Aufgabe wird. Dem entsprechend werden erhebliche Belastungen auf die Gesundheits- und Sozialhaushalte zukommen.
Die Entwicklung einer kausalen Therapie der Alzheimer-Demenz bleibt die große Herausforderung für die Arzneimittelforschung. Immerhin ist heute eine symptomatische Therapie der Alzheimer-Demenz möglich, und es sind auch Ansätze kausaler Therapieoptionen vorhanden. Die für die Anwendung bei Alzheimer-Demenz zur Verfügung stehenden Arzneimittel werden in diesem Artikel besprochen.
Vor der Einleitung einer Pharmakotherapie ist eine systematische Differentialdiagnose der Demenzformen erforderlich, da die Wirksamkeit einer medikamentösen Therapie bisher nur bei Alzheimer-Demenz überzeugend belegt ist. Dies gilt vor allem für die Unterscheidung einer Alzheimer-Demenz von einer vaskulären Demenz und auf die wichtige Abgrenzung der Alzheimer-Demenz von symptomatischen/sekundären Demenzen [25]. Ein rechtzeitiger Beginn der Therapie, eine ausreichende Dosierung der Medikamente und ein systematisches Therapiemonitoring tragen zur Effizienz der eingesetzten Mittel bei.
Integratives Konzept der Demenztherapie
Die Behandlung mit Antidementiva soll im Rahmen eines integrativen Gesamtkonzepts erfolgen, bei dem neben pharmakotherapeutischen Aspekten psychologische Therapieansätze, (Angehörigen-) Beratung und Soziotherapie berücksichtigt werden müssen (Abb. 1). Als Antidementiva werden hier zentral wirksame Medikamente bezeichnet, die kognitive Fähigkeiten und Alltagskompetenzen erhalten oder verbessern, die zu einer Verzögerung des Krankheitsverlaufs führen, die psychopathologische Störungen verringern und eine Reduktion der Belastung pflegender Angehöriger zur Folge haben. Ein Überblick über geeignete Skalen oder Erhebungsinstrumente, die zur Wirksamkeitsbeurteilung von Antidementiva entwickelt und validiert worden sind, gibt Tabelle 1 [17, 18]. Es ist wichtig, die Erwartungen und die Therapieeffekte realistisch einzuschätzen und die Therapieerwartungen mit den Patienten und ihren Angehörigen zu besprechen.
Behandlung der psychopathologischen Begleitsymptome
Demente Patienten zeigen stadienabhängig erhebliche Verhaltensänderungen. Die Ursache der Verhaltensstörungen kann eine direkte Folge der Neurodegeneration, aber auch eine Reaktion auf die kognitiven Einbußen und den damit verbundenen Kompetenzverlust sein. Diese Verhaltensänderungen umfassen zum Beispiel Angst, Trauer, Depression, Aggressivität, psychomotorische Unruhe, Herumirren, ungezielte Überaktivität, wahnhaftes Erleben und Halluzinationen.
Sowohl milieutherapeutische Maßnahmen als auch die psychopharmakologische Behandlung (einschließlich kognitionsverbessernder Medikamente) können die Symptome günstig beeinflussen. Antidepressiva und Neuroleptika sollten zurückhaltend angewandt und langsam einschleichend, so niedrig wie möglich dosiert werden, weil insbesondere eine Sedierung dem Ziel der Erhaltung von Alltagskompetenz, Antrieb und Initiative zuwiderlaufen und die Kognition weiter einschränken kann. Cholinesterase-Inhibitoren können auf die psychopathologischen Begleitsymptome positive Wirkungen entfalten [47] und sowohl neuropsychiatrische Symptome als auch Einschränkungen in der Alltagskompetenz verbessern [68a]. Daher kann ein Behandlungsversuch mit Antidementiva durchaus vor einer symptomspezifischen Medikation sinnvoll sein.
Pharmakotherapie der Alzheimer-Demenz
Acetylcholinesterase-Hemmer
Eine pharmakologisch induzierte Steigerung der funktionellen Aktivität des cholinergen Neurotransmittersystems ist zurzeit die wichtigste, wenngleich auch nur symptomatische Therapie der Alzheimer-Krankheit. Zunächst wurde durch eine Gabe von Präkursoren des Acetylcholins versucht, die endogene Synthese des Neurotransmitters zu steigern. Eingesetzt wurden Substanzen wie Acetyl-Carnitin, Cholin und Lecithin, deren Wirkungen jedoch ohne klinische Relevanz waren [67]. Später wurden neben der Entwicklung von muscarinergen und unspezifisch cholinergen Rezeptoragonisten auch neurotrophe Faktoren theoretisch charakterisiert und in ersten klinischen Studien erprobt. Alle diese Ansätze waren aber wegen erheblicher Nebenwirkungen und/oder nur geringer Wirksamkeit nicht erfolgreich und wurden wieder verlassen.
In der klinischen Praxis haben sich die Inhibitoren der Acetylcholinesterase (AChE-I) durchgesetzt (Tab.2). Zum Abbau von Acetylcholin gibt es zwei Enzyme, Acetylcholinesterase (AcCh) und Butyrylcholinesterase (BuChE). Die Acetylcholinesterase wird von den Gliazellen des ZNS gebildet und ist das spezifische Enzym für die Inaktivierung von Acetylcholin im synaptischen Spalt. Die Butyrylcholinesterase ist unter physiologischen Bedingungen nicht in den Metabolismus von Acetylcholin involviert, scheint jedoch in die Aggregation von Amyloid in die senilen Plaques und in die Entstehung von deren Toxizität einbezogen zu sein [19].
Für eine Therapie mit Acetylcholinesterase-Inhibitoren bei Alzheimer-Krankheit kann sowohl das Verhältnis der Hemmung von Acetylcholinesterase zu Butyrylcholinesterase von Bedeutung sein als auch das Verhältnis der Hemmung zwischen den verschiedenen Isoenzymen der Acetylcholinesterase untereinander.
Außerdem sind pharmakokinetische Unterschiede der verschiedenen Acetylcholinesterase-Inhibitoren für die klinische Verträglichkeit von großer Bedeutung, insbesondere die biologische Halbwertszeit und die Anflutungsgeschwindigkeit [62]. Die Substanzen erhöhen kurzfristig die Konzentration von Acetylcholin im Gehirn durch Hemmung der abbauenden Enzyme Acetylcholinesterase und/oder Butyrylcholinesterase. Neben den direkten Wirkungen auf das cholinerge Neurotransmittersystem entfalten Acetylcholinesterase-Inhibitoren auch Effekte auf andere kortikale und subkortikale Neurotransmitter, wie die Monoamine [20]. Allerdings bewirken sie bei längerer Anwendung zumindest im Tierexperiment durch eine Steigerung der Genexpression eine Zunahme der Cholinesterase-Aktivität, was einen schnelleren Abbau des Acetylcholins zur Folge haben kann [30]. Weiterhin variiert der Bedarf an Acetylcholin an der Synapse sehr stark vom Funktionszustand der innervierten Neuronen. Diese Erkenntnisse legen nahe, dass eine Therapie mit Acetylcholinesterase-Inhibitoren bei der Alzheimer-Demenz weit mehr bewirkt als eine einfache „Substitution“ eines defizitären Neurotransmitters.
Funktionell wurde argumentiert, dass die pharmakologische Selektivität für die Acetylcholinesterase wesentlich die Verträglichkeit der Cholinesterase-Inhibitoren bestimmt, da die Häufigkeit peripherer cholinerger Nebenwirkungen durch das Ausmaß der Plasma-Butyrylcholinesterase-Hemmung bestimmen würde [45]. Trotzdem zeigen bisher alle Acetylcholinesterase-Inhibitoren im Wesentlichen ein ähnliches Nebenwirkungsprofil trotz einiger Variationen in Dauer, Zeitpunkt des Beginns und Ausmaß der Effekte. Das Nebenwirkungsprofil aller Acetylcholinesterase-Inhibitoren umfasst vor allem Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Anorexie. Diese Begleitwirkungen findet man vor allem in der Aufdosierungsphase.
Die Wirksamkeit der Acetylcholinesterase-Hemmer wurde auf verschiedenen Ebenen dokumentiert:
- der Ebene des klinischen Gesamteindrucks des Arztes,
- der Ebene der testpsychologischen Leistungsprüfung,
- der Ebene der Alltagskompetenz des Patienten unter Berücksichtigung des Eindruckes der Angehörigen/Pflegepersonen.
Tacrin. Der Cholinesterase-Hemmer Tacrin wurde 1993 als erstes Antidementivum durch die US Food and Drug Administration (FDA) zugelassen und ist seit 1995 auch in Deutschland erhältlich. Problematisch ist bei Tacrin die mäßige Verträglichkeit aufgrund cholinerger Nebenwirkungen und einer erheblichen Hepatotoxizität [42].
Donepezil. Die Zulassung von Donepezil, einem selektiven und reversiblen Acetylcholinesterase-Hemmer der zweiten Generation, erfolgte nach Wirksamkeitsnachweis im Dezember 1996 zuerst in den USA, im August 1997 auch in 13 europäischen Ländern [23, 26]. Donepezil erwies sich insgesamt als gut verträglich und zeigte vor allem keine Hepatotoxizität [57]. Vorteilhaft für Patienten und Angehörige ist zudem die tägliche Einmalgabe aufgrund der langen Halbwertszeit von ~70 Stunden.
Die Wirksamkeit von Donepezil wurde in mehreren großen, Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudien untersucht. In Dosierungen von 5 bzw. 10 mg täglich wurden mit Donepezil signifikant bessere Ergebnisse als mit Plazebo sowohl in der Messung der kognitiven Funktionen (ADAS-cog) als auch im globalen Arzturteil (CIBIC-plus) erzielt [8, 27, 57–59].
Die Langzeitwirksamkeit von Donepezil wurde in mehreren Ein-Jahres-Studien überprüft. Eine Plazebo-kontrollierte Studie mit 431 Alzheimer-Demenz-Patienten [43] überprüfte den Funktionserhalt an Alltagskompetenzen gegenüber Plazebo (mittels Kaplan-Meier-Survival-Analyse). Donepezil verbesserte den Medianwert des klinisch evidenten Verlusts an Alltagskompetenzen [Definition s. 43] um fünf Monate im Vergleich zu Plazebo. Die Behandlung mit Donepezil war mit einer 38%igen Reduktion des Risikos des Verlusts der Alltagskompetenzen verbunden. In einer weiteren Plazebo-kontrollierten einjährigen Studie schnitten die mit Donepezil behandelten Patienten (n = 286) sowohl im globalen Arzturteil als auch in den kognitiven Funktionen und in den Alltagskompetenzen besser als die Plazebo-Gruppe ab [77]. Die Ergebnisse zeigen, dass Donepezil zumindest im ersten Jahr der Therapie effektiv ist. Auch bei weiter vorangeschrittener Alzheimer-Demenz, also in einem mäßig schweren bis schweren Stadium der Erkrankung, zeigten sich signifikante Effekte von Donepezil auf kognitive Funktionen, Alltagskompetenzen und Verhaltensauffälligkeiten [15], auch bei Patienten im Pflegeheim [66]. Beim Absetzen von Donepezil nahmen bei Respondern die klinischen Effekte innerhalb von drei Wochen ab [21]. Dies lässt sich in der klinischen Praxis als ein empirischer Beleg für die Wirksamkeit einer Behandlung beim individuellen Patienten nutzen.
Rivastigmin. Ein pseudoirreversibler Cholinesterase-Hemmer der neuen Generation, Rivastigmin, der sich ebenfalls als bei Alzheimer-Demenz wirksam erwies, ist seit Mai 1998 in Deutschland zugelassen [2, 54]. Rivastigmin zeichnet sich durch vorteilhafte pharmakokinetische Eigenschaften aus (in den üblichen Dosierungen zwischen 6 und 12 mg/Tag werden die Cytochrom-P450-Isoenzyme praktisch nicht beeinflusst), die eine bessere Kombinierbarkeit mit anderen Pharmaka bei komorbiden Patienten nahe legen. Rivastigmin erwies sich dabei ebenfalls als gut verträglich [54].
In zwei Plazebo-kontrollierten Doppelblinduntersuchungen mit einer Dauer von 26 Wochen wurde Rivastigmin sowohl in der Dosierung von 1 bis 4 mg, als auch in der Dosierung von 6 bis 12 mg/Tag gegeben. Die mit 6 bis 12 mg Rivastigmin behandelte Patientengruppe war der Plazebo-Gruppe in der Besserung der kognitiven Funktionen, des globalen Arzturteils und der Alltagskompetenzen überlegen [9, 56]. In einer 52 Wochen dauernden Langzeituntersuchung zeigte sich, dass Patienten, die zunächst mit Plazebo sechs Monate lang behandelt wurden, ihre kognitiven Leistungen zunächst verbesserten, wenn sie Rivastigmin erhielten. Sie vermochten aber nicht mehr das Leistungsniveau der Patienten zu erreichen, die bereits zu Beginn der Studie mit Rivastigmin behandelt worden waren [14]. Dieses Ergebnis spricht dafür, die Behandlung möglichst früh zu beginnen, weil einmal erlangte Defizite später nicht mehr vollständig ausgeglichen werden können.
Eine Vergleichsstudie zwischen Donepezil und Rivastigmin an 111 Patienten ergab keine Überlegenheit einer Substanz gegenüber der anderen bei höherer Nebenwirkungsrate von Rivastigmin (10 % versus 22 % Abbrüche) [74, 75]. In einer anderen vergleichenden Studie an 382 Patienten, die zuvor keinen Nutzen einer Behandlung mit Donepezil gehabt hatten, profitierten über 56 % dieser Patienten von einer Therapie mit Rivastigmin [3].
Galantamin. Galantamin ist der zuletzt in den Handel gebrachte Acetylcholinesterase-Hemmer. Galantamin ist ein selektiver und reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase. Zusätzlich wirkt Galantamin als allosterischer Modulator prä- und postsynaptischer Nicotinrezeptoren. Dadurch werden sowohl Nicotinrezeptoren gegenüber den Acetylcholin-Wirkungen sensibilisiert, als auch die Acetylcholin-Ausschüttung erhöht [37]. Wie bei Rivastigmin ist eine zweimalige Gabe am Tag nötig (die Halbwertszeit von Galantamin beträgt 4 bis 6 Stunden). An der Metabolisierung sind die Cytochrom-P450-Isoenzyme 2D6 und 3A4 beteiligt [31].
In mehreren Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudien zeigte Galantamin seine Wirksamkeit auf Kognition, globales Arzturteil, zum Teil auf Verhalten und Alltagskompetenzen [55, 65, 73]. Patienten, die mit 24 mg Galantamin am Tag für sechs Monate behandelt wurden, zeigten eine signifikante Verbesserung in ihren kognitiven Fähigkeiten im Vergleich zu Plazebo und der Ausgangssituation. Die Ergebnisse im globalen Arzturteil blieben entweder gleich oder verbesserten sich, die Alltagskompetenz veränderte sich jedoch nicht signifikant bezogen auf die Ausgangssituation [49]. Die gleiche Dosierung (24 mg pro Tag) und auch die Dosierung von 16 mg pro Tag erreichten im Plazebo-Vergleich signifikante Verbesserungen in den Bereichen Kognition, globales Arzturteil, Alltagskompetenzen und auch im auffälligen Verhalten [65]. Galantamin zeigt in Subanalysen der großen Wirksamkeitsstudien positive Effekte bei mäßig schwerer bis schwerer Alzheimer-Demenz [7, 74,75].
Zusammenfassend lässt sich zum Gebrauch der Acetylcholinesterase-Inhibitoren in der Praxis folgendes aus den klinischen Studien schließen (Tab. 3) [12]:
- Alle Acetylcholinesterase-Inhibitoren haben eine reproduzierbare Wirksamkeit bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung.
- Die positiven Substanzeffekte zeigen sich im Vergleich zur Plazebo-Gabe bei Kognition und globalem Arzturteil.
- Messungen der Alltagsaktivität und des Verhaltens zeigen meist signifikante Verum-/Plazebo-Unterschiede zugunsten von Verum.
- Signifikante Unterschiede in der Wirksamkeit der verschiedenen Acetylcholinesterase-Inhibitoren sind nicht bekannt.
- Ein früher Beginn der Therapie ist sinnvoll, es zeigen sich dann bessere Ergebnisse in der Wirksamkeit.
- Beim Wechsel von einem Acetylcholinesterase-Inhibitor auf einen anderen zeigen sich durch den Zeitraum der Auswaschphase und Wiederbeginn Verluste in der Wirksamkeit der Acetylcholinesterase-Inhibitoren, eine Umsetzung von einem Acetylcholinesterase-Inhibitor auf einen anderen bei mangelnder Wirksamkeit oder wegen nicht tolerabler Nebenwirkungen ist sinnvoll.
- Nebenwirkungen der Acetylcholinesterase-Inhibitoren sind in der Aufdosierungsphase häufiger als unter Erhaltungsmedikation und beinhalten Erbrechen, Übelkeit, Durchfall und Anorexie.
Acetylcholinesterase-Inhibitoren sind somit die erste Substanzgruppe, für die eine relevante Wirksamkeit in der Behandlung kognitiver Störungen bei Alzheimer-Krankheit während einer zeitlich befristeten Phase innerhalb des natürlichen Verlaufes der Erkrankung unumstritten und umfassend belegt worden ist. Zu den klinischen Wirkungen von Galantamin [43a], Donepezil [5] und Rivastigmin [6], gibt es ausgezeichnete Metaanalysen der Cochrane Library, deren Einzelheiten hier nicht weiter referiert werden sollen [Übersicht bei 18].
Neben den kognitiven Störungen stellen psychiatrische Begleitstörungen eine typischen Problembereich der Symptomatologie dar. Sie können die Belastung der Pflegeperson erheblich verstärken, beeinflussen stark die Pflegeheimeinweisung und verursachen somit hohe Kosten. Studienergebnisse mit Acetylcholinesterase-Inhibitoren belegen, dass die Substanzen auch diese Störungen positiv beeinflussen, eventuell sogar besser als Neuroleptika [10a]. Somit haben die Acetylcholinesterase-Inhibitoren in der klinischen Praxis einen wesentlichen Fortschritt in den Behandlungsmöglichkeiten der Alzheimer-Krankheit gebracht.
Glutamatmodulatoren
Der NMDA-Rezeptor-Antagonist Memantin ist in Deutschland seit 2002 für die Behandlung mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Demenz zugelassen. Mit der zunehmenden Aufklärung grundlegender pathophysiologischer Mechanismen bei der Entstehung der Demenzen konnte gezeigt werden, dass Glutamat der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im ZNS ist. Neben Störungen des cholinergen Systems spielen die Störungen im glutamatergen System eine entscheidende Rolle bei akuten und chronischen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer-Demenz und auch vaskulärer Demenz. Für die Pathophysiologie primärer Demenzen ist der Glutamat-gesteuerte, spannungsabhängige NMDA-(N-Methyl-d-Aspartat-)Rezeptor von besonderer Bedeutung. Während die physiologische, kurze Glutamat-Freisetzung die Grundlage für Lernprozesse, Gedächtnisbildung und die Ausbildung der synaptischen Plastizität des Gehirns bildet, führt chronisch freigesetztes Glutamat zu einem lang andauernden neuronalen Calciumionen-Einstrom und letztlich zum Untergang kortikaler und subkortikaler Neuronen. Durch Memantin, das als nicht kompetitiver niederaffiner NMDA-Rezeptorantagonist wirkt, werden die NMDA-Rezeptoren gegenüber einer dauerhaften Glutamat-Überflutung geschützt.
In einer neuen, 252 Patienten umfassenden, Plazebo-kontrollierten Doppelblinduntersuchung über sechs Monate ergaben sich bei Patienten, die an mittelschwerer bis schwerer Demenz vom Alzheimer-Typ leiden, eine signifikante bessere Einschätzung im klinischen Gesamturteil durch den Arzt (CIBIC plus), in der Kognition, gemessen über die „Severe Impairment Battery“ (SIB) und auch in der Alltagskompetenz, ebenfalls gemessen mit einer Skala, die für die Beeinträchtigung bei schweren Demenzen adaptiert wurde [53]. Memantin zeigte Überlegenheit gegenüber Plazebo bei schweren Demenzen in den Aspekten Pflegeabhängigkeit, Alltagskompetenzen und globalem Arzturteil [76]. Die Datenbasis, die sich auf Anwendung von Memantin bei Alzheimer-Demenz bezieht, ist noch ergänzungsbedürftig (Tab. 3).
Kombinationstherapie aus Acetylcholinesterase-Hemmer und Glutamatmodulatoren
Eine Kombination von Antidementiva mit unterschiedlichen pharmakologischen Angriffspunkten könnte das Fortschreiten der Alzheimer-Erkrankung stärker hemmen (synergistischer Effekt) als die Therapie mit einer einzelnen Substanzgruppe. Experimentelle Untersuchungen zeigen, dass Acetylcholinesterase-Hemmer ihren therapeutischen Effekt behalten, wenn man sie mit Memantin kombiniert. Zudem wurden keine Interaktionen zwischen den beiden Substanzgruppen beobachtet [72].
In dem vom Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderten Kompetenznetz Demenzen wird zurzeit erstmalig systematisch untersucht, ob eine Kombinationstherapie aus Galantamin und Memantin einer Monotherapie mit Galantamin bei Verhinderung oder Verlangsamung der Progression einer leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI = mild cognitive impairment) zu einer manifesten Alzheimer-Demenz überlegen ist. Es handelt sich um eine in Deutschland multizentrisch durchgeführte doppelblinde, randomisierte und Plazebo-kontrollierte Studie im Parallelgruppendesign.
In einer ersten amerikanischen Studie zu einer Kombination von Donepezil mit Memantin bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz werden positive Effekte berichtet. In Deutschland ist eine weitere Studie geplant, in der die Wirksamkeit derselben Kombinationstherapie gegenüber einer Monotherapie mit Galantamin bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz untersucht werden soll.
Ginkgo biloba
Verwendet werden Trockenextrakte aus den Blättern des Ginkgo-biloba-Baums, die aufgrund unterschiedlicher Zusammensetzungen der Extrakte keine einheitliche Pharmakologie besitzen. Die meisten klinischen Studien wurden mit dem Extrakt EGb 761 durchgeführt, sodass Aussagen zu den Effekten von Ginkgo-biloba-Extrakten eigentlich auf EGb 761 zu beschränken sind. Ginkgo biloba hat im Tiermodell und in vitro verschiedene pharmakologische Wirkungen:
- Radikalfängereigenschaften [44]
- PAF(platelet activating factor)-Antagonismus [48]
- Membranstabilisierung [32]
- Normalisierung des zerebralen Energiemetabolismus nach hypoxischen Schäden [28]
In zwei Studien, die nach modernen Anforderungen konzipiert wurden, wurden auf einzelnen Ebenen positive Effekte beschrieben. So zeigten sich in der Studie von Kanowski et al. [29] bei 216 Patienten mit einer Alzheimer-Demenz oder einer vaskulären Demenz (VD) unter EGb 761 positive Effekte auf kognitive Leistungen und eine Verbesserung im ärztlichen Globalurteil, jedoch keine signifikante Wirkung auf die Alltagsfunktionen. Methodisch ist anzumerken, dass diese Studie nur Effekte für die Patienten berichtete, welche die Studie protokollgemäß abgeschlossen hatten (so genannte OC-Population). Alle Patienten, die während der Laufzeit aus der Studie ausschieden, und dies waren etwa 30 %, wurden für die Berechnung der Wirksamkeit nicht berücksichtigt, was zu Verzerrungen der beobachteten Effekte führen kann.
Die wichtigste und aktuellste klinische Studie mit EGb 761 [34] an 309 Patienten mit leicht bis mittelgradiger Alzheimer-Demenz und vaskulärer Demenz dauerte ein Jahr, wobei eine Zwischenevaluation nach einem halben Jahr durchgeführt wurde. Die Studie wurde nur von 137 Patienten (42 % der Eingangsstichprobe) protokollgemäß abgeschlossen. Eine solch hohe Abbruchquote bei einer Plazebo-kontrollierten Langzeitstudie ist ungewöhnlich, sodass die Ein-Jahres-Ergebnisse wegen Stichprobenverzerrungen kaum zu interpretieren sind. Bei den 6-Monats-Ergebnissen war die Abbruchrate nicht so hoch (etwa 28 %), und es ließ sich nach einer neuen Auswertung bei den Alzheimer-Demenz-Fällen eine signifikante Überlegenheit auf Ebenen der ADAS-cog (Alzheimer’s disease Assessment Scale/kognitiver Untertest) und der GERRI (Geriatric Evaluation by Relative’s Rating Instrument), nicht jedoch beim CGI (Clinical Global Impression) nachweisen [34].
In einer kleinen Plazebo-kontrollierten Studie mit 20 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz fanden sich ebenfalls positive Effekte auf die Kognition, ohne dass die anderen untersuchten Parameter gleichermaßen verändert waren [40]. Eine neuere Plazebo-kontrollierte Studie an 214 Patienten mit unterschiedlichen Diagnosen (Alzheimer-Demenz, vaskuläre Demenz, altersassoziierte kognitive Störung (Mischformen) entsprach ebenfalls nicht den methodischen Standards bei Design und Evaluationsinstrumenten. Hier ergab sich keine Wirksamkeit von Ginkgo biloba gegenüber Plazebo nach 24 Wochen Behandlung [69].
Nicht-medikamentöse Therapiemaßnahmen
In der Literatur finden sich zahlreiche Hinweise, dass es bei gesunden alten Menschen möglich ist, ein im Alter eingetretenes kognitives Defizit durch entsprechendes Training wieder auszugleichen, wobei der trainingsbedingte Zugewinn etwa dem altersabhängig fortschreitenden Verlust entspricht. Bei Alzheimer-Demenz-Patienten sind die Untersuchungsergebnisse widersprüchlich. Ein reines Gedächtnistraining wird nur als begrenzt wirksam angesehen und hat keinen Einfluss auf das Verhalten und die Gedächtnisleistung im Alltag [41]. Ein Kritikpunkt an Gedächtnistrainingsprogrammen ist zudem die Konfrontation des Demenzpatienten mit seinen wachsenden kognitiven Defiziten, ohne dass der Patient hierbei hinreichend begleitet wird. Dennoch können auch solche Trainingsstrategien im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes berücksichtigt werden [1].
Im milieutherapeutischen Ansatz sind Versorgungsstrukturen zur Entlastung der pflegenden Angehörigen, zur aktivierenden Pflege von Patienten und zur Vermittlung von Informationen über die Erkrankung zu schaffen. Selbsthilfegruppen für Angehörige erleichtern die Krankheitsbewältigung und -begleitung. Die rechtliche, finanzielle und soziale Beratung der Patienten und ihrer Angehörigen sollte gewährleistet sein. Um die unterschiedlichen Therapieelemente sinnvoll zu kombinieren, ist ein erheblicher Organisationsaufwand sowohl von Seiten des Arztes als auch von Seiten der Angehörigen zu leisten.
Perspektiven der antidemenziellen Therapie
Diagnostik und Therapie der Demenzerkrankungen haben in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Medikamente wurden entwickelt, die bei einem beträchtlichen Anteil der Patienten das kognitive Leistungsvermögen steigern, den Verlust der Alltagskompetenz hinauszögern und vorzeitige Heimunterbringungen vermeiden. Die Dauer der medikamentösen Therapie hängt vom klinischen Ansprechen ab. Auch bei der Frage nach dem einzusetzenden Antidementivum sollte neben pathophysiologischen Überlegungen das klinische Ansprechen das wichtigste Auswahlkriterium sein.
In der praktischen Anwendung ist natürlich zusätzlich von Bedeutung, dass alle Acetylcholinesterase-Inhibitoren für die Behandlung der leichten und mittelschweren Stadien der Alzheimer Erkrankung zugelassen sind, und damit diese Substanzen hier Therapie der Wahl sind. Der Einsatz der Substanzen in schweren Stadien der Erkrankung stellt also einen Off-Label-Gebrauch dar. Interessanterweise ist seit 2002 Memantin für die Behandlung der mittelschweren bis schweren Stadien der Alzheimer-Erkrankung zugelassen worden, sodass hier Memantin Therapie der Wahl ist.
Allerdings stellt diese Vorgehensweise, die auf zulassungsbedingten Reglementierungen beruht, eine erhebliche Verkürzung des Erkenntnisstandes dar. Es gibt sowohl Studien, die die Wirksamkeit der Acetylcholinesterase-Hemmer auch bei schweren Stadien der Alzheimer-Erkrankung belegen, als auch Studien, die eine Wirksamkeit von Memantin auch bei leichten Stadien der Erkrankung zeigen. Von daher erscheint es sinnvoll, bei fehlendem Ansprechen eines Patienten auf ein Mittel mit einem anderen Wirkungsmechanismus zu wechseln.
Praktische Konsequenzen
Zurzeit werden in der praktischen Versorgung der Patienten die Fortschritte der Alzheimer-Therapie in einem viel zu geringen Umfang genutzt. Der klaren und frühzeitigen Diagnose einer Demenz steht noch immer das Defizitmodell des Alters im Wege, das von Patienten, Angehörigen und Ärzten geteilt wird. Dazu kommen auf Seiten der Angehörigen Mechanismen der Krankheitsverdrängung, auf Seiten der Ärzte unklare diagnostische Konzepte, überholte ätiologische und pathogenetische Vorstellungen, die Angst vor Fehldiagnosen und Unterschätzung der therapeutischen Erfolgsaussichten. Die Möglichkeiten der Behandlung werden nicht ausgeschöpft, weil die Therapie in der Regel viel zu spät einsetzt, weil überhöhte Erwartungen ihre Effekte gering erscheinen lassen, andererseits aber die enorme Bedeutung kleiner Fortschritte für den Patienten übersehen wird, weil die Beurteilung des Therapieeffekts im Einzelfall schwierig ist, weil das Gespräch mit der Familie zur Einschätzung des Therapieerfolgs zu selten herangezogen wird, und nicht zuletzt weil die Ärzte unter dem Zwang zur Kosteneinsparung stehen.
Es wird oft übersehen, dass auch ein symptomatisches und palliatives Therapieziel eine Forderung des § 70 des Sozialgesetzbuches V (SGB V) darstellt, der Ansprüche der Patienten und Angehörigen begründet. Die drohende Pflegeabhängigkeit bei mittelgradiger Demenz ist ein einschneidender Einbruch in die Integrität der Persönlichkeit und der eingetretene Zerfall der Persönlichkeit ist eine bedeutsame Belastung des Patienten und seiner Angehörigen. Hieraus ergibt sich, dass eine Verbesserung der Situation mit dem Ziel einer Förderung der Selbstbestimmung des Patienten versucht werden sollte. Insbesondere bei mittelgradig und schwer dementen Patienten sind diese Aspekte von besonderer Bedeutung und verpflichten den Arzt zu entsprechenden Maßnahmen.
Für Angehörige und Pflegepersonal ist die Demenz ein Ereignis, welches das tägliche Leben und die Zukunftsplanung entscheidend verändern kann. Nicht selten führt der Einsatz der Pflegenden bei schwer Dementen zu einem Syndrom der physischen und psychischen Erschöpfung mit einer erheblichen Folgemorbidität bei den Pflegenden. Psychisch sind die Aussichtslosigkeit, die schwindenden Kommunikationsfähigkeiten der Patienten und die psychiatrischen Begleitstörungen belastend. Bei der schweren Demenz wird in der Zukunft auch der palliative Aspekt eine erhöhte Rolle spielen, in dem Sinne dass bei einer lebensbegrenzenden Erkrankung ein Sterben in Würde ermöglicht wird und die Entwicklung von Schuldgefühlen bei Angehörigen über den Tod des Patienten hinaus vermieden wird.
Bei schwer demenzkranken Patienten stellt sich die Frage, wann die medikamentöse Therapie beendet werden soll. Hier zeichnet sich ein erfahrungsgeleitetes Vorgehen ab, das aber noch nicht durch kontrollierte Studien abgesichert ist: Zunächst gilt, dass jedes Ausbleiben einer weiteren Verschlechterung des Zustands des Patienten als Therapieerfolg zu bewerten ist. Bei einer Verschlechterung des Zustands des Patienten sollte im Konsens mit den Angehörigen und weiteren relevanten Pflegepersonen beraten werden, ob positive Effekte der Medikation noch wahrscheinlich sind. Falls dies nicht so gesehen wird, sollte ein kontrollierter Absetzversuch über etwa drei bis vier Wochen durchgeführt werden und dabei der Zustand des Patienten genau dokumentiert werden. Falls dabei eine deutliche Verschlechterung beobachtet wird, sollte eine erneute Fortführung der medikamentösen Therapie erwogen werden, andernfalls ein Absetzen der Medikation.
Zukunftsperspektiven
Bereits jetzt stehen mit den verschiedenen medikamentösen und nicht-pharmakologischen Ansätzen zahlreiche wirksame Behandlungsmöglichkeiten der Alzheimer-Demenz zur Verfügung, deren Zahl in den nächsten Jahren noch wachsen wird. Entsprechend den derzeitigen Vorstellungen zur Ätiologie und Pathogenese der Alzheimer-Demenz wird in neuen Therapieansätzen versucht, die pathologische Spaltung sowie die extra- und intrazelluläre Ablagerung von Amyloid zu hemmen, die toxischen Auswirkungen der Amyloidakkumulation auf Neuronen zu verhindern und den durch die Aggregation von Neurofibrillen gestörten intrazellulären Transport wiederherzustellen. Ein anderer, nahe liegender Ansatz ist die Kombination vorhandener Substanzen mit unterschiedlichen, möglicherweise einander ergänzenden Wirkungsprinzipien. Darüber hinaus wird eine Behandlung der Alzheimer-Demenz im „präsymptomatischen Stadium“ und im Stadium der leichten kognitiven Störung angestrebt und derzeit in klinischen Wirksamkeitsstudien untersucht.
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Für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Lutz Frölich, Abteilung für Gerontopsychiatrie, Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, J5, 68159 Mannheim

Abb. 1. Demenz-Therapie als integratives Gesamtkonzept unter den Aspekten der Pharmakotherapie, der psychologischen Therapieansätze, der (Angehörigen)- Beratung und der Soziotherapie
Tab. 1. Beispiele für Beurteilungsinstrumente zur Erfassung kognitiver Beeinträchtigungen, zusätzlicher psychopathologischer Symptome und des globalen klinischen Funktionsniveaus (* in der Praxis verbreitet und leicht anwendbar)
Instrumente zur Beurteilung der kognitiven Leistungsfähigkeit
- Mini-Mental-State-Examination (MMSE)*
- Syndromkurztest (SKT)
- Strukturiertes Interview zur Diagnose von Demenzen vom Alzheimer-Typ (SIDAM)
- Uhrentest [64]*
- Consortium to Establish a Registry for Alzheimer´s Disease (CERAD) Neuropsychological Battery [71]
- Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS)
Skalen zur Beurteilung zusätzlicher
psychopathologischer Symptome
- Neuropsychiatric Inventory (NPI)
- Behavioral pathology in Alzheimer´s Disease rating scale (BEHAVE-AD)
Skalen zur Beurteilung des globalen Funktionsniveaus
Schweregradbeurteilung:
- Global Deterioration Scale (GDS)
Globale Veränderungsmessung:
- Clinical Global Impression of Change (CGIC)
Alltagsaktivitäten:
- Instrumental Activities of Daily Living (IADL)
Tab. 2. Antidementiva zur Behandlung der Alzheimer-Demenz (AChE: Acetylcholinesterase, BuChE: Butyrylcholinesterase, NMDA:
N-Methyl-d-Aspartat)
INN |
Handels-name® |
Wirkungsmechanismus |
Dosierung |
Halbwertszeit |
Dosierungs- |
Tacrin |
Cognex |
Hemmung der AChE und BuChE |
120–160 mg/Tag (initial 40 mg/Tag) |
3–5 Stunden |
4-mal täglich |
Donepezil |
Aricept |
Hemmung der AChE |
5–10 mg/Tag |
70 Stunden |
1-mal täglich |
Rivastigmin |
Exelon |
Hemmung der AChE und BuChE |
6–12 mg/Tag |
1,5 Stunden, jedoch Enzymhemmung für 9 Std. |
2-mal täglich |
Galantamin |
Reminyl |
Hemmung der AChE, allosterische Modulation der Nicotinrezeptoren |
16–24 mg/Tag |
7 Stunden |
2-mal täglich |
Memantin |
Axura Ebixa |
Niedrigaffiner NMDA-Rezeptor- |
20 mg/Tag |
60 bis 100 Stunden |
2-mal täglich |
Tab. 3. Zulassungsrelevante und ergänzende Studien zur antidemenziellen medikamentösen Therapie der Alzheimer-Demenz (ohne Anspruch auf Vollständigkeit)
Alzheimer-Demenz |
Donepezil |
Rivastigmin |
Galantamin |
Memantin |
Zulassungs- |
[57] 15 Wochen, n = 468, primäre Wirksamkeitsparameter: ADAS-cog, CIBIC+, signifikant überlegen gegen Plazebo [58] 24 Wochen, n = 473, primäre Wirksamkeitsparameter: ADAS-cog, CIBIC+, signifikant überlegen gegen Plazebo
|
[56] 26 Wochen, n= 725, primäre Wirksamkeitsparameter: ADAS-cog, CIBIC+ in Dosierung 6 bis 12 mg/Tag signifikant überlegen gegen Plazebo, PDS unter Verum signifikant unterschiedlich zur Baseline [8] 26 Wochen, n = 699, primäre Wirksamkeitsparameter: ADAS-cog, CIBIC+, ADL, PDS signifikant überlegen gegen Plazebo |
[73] 26 Wochen, n = 653, primäre Wirksamkeitsparameter: ADAS-cog, CIBIC+ signifikant überlegen gegen Plazebo, DAD nur in der Dosierung von 32 mg/Tag Verum signifikant überlegen gegen Plazebo [65] 5 Monate, n = 978, primäre Wirksamkeitsparameter: ADAS-cog, CIBIC+, ADL, NPI, signifikant überlegen gegen Plazebo [55] 12 Wochen, n = 386, primäre Wirksamkeitsparameter: ADAS-cog, CIBIC+, signifikant überlegen gegen Plazebo [49] 26 Wochen, n = 636, primäre Wirksamkeitsparameter: ADAS-cog, CIBIC+, signifikant überlegen gegen Plazebo |
[76] 26 Wochen, n = 79, primäre Wirksamkeitsparameter: CGI-C, BGP-Pflegebedürftigkeit, signifikant überlegen gegen Plazebo [53] 28 Wochen, n = 252, primäre Wirksamkeitsparameter: CIBIC+, ADL(sev), signifikant überlegen gegen Plazebo |
Ergänzende Studien |
[77] 1 Jahr, n = 286, primäre Wirksamkeitsparameter: GBS-Score, ADL, MMSE signifikant überlegen gegen Plazebo [43] 1 Jahr, n = 431, primärer Wirksamkeitsparameter: ADFACs, 38 % Reduktion des Risikos des Alltagskompetenzenverlusts gegen Plazebo [60] 254 Wochen, Open-Label-Extension Studie, n = 133 [13] 144 Wochen, Open-Label-Extension Studie, n = 763 |
[14] 52 Wochen, Open-Label-Extension einer 24 Wochen doppelblind, Plazebo-kontrollierten Studie, primäre Wirksamkeitsparameter: ADAS-cog, signifikant bessere kognitive Funktion bei Patienten, die bereits in den 26 Wochen vorher mit 6 bis 12 mg Verum behandelt wurden, als die Patienten, die ursprünglich mit Plazebo behandelt wurden. |
[49] 12 Monate, Open-Label-Extension Studie, n = 636, primäre Wirksamkeitsparameter: ADAS-cog, CIBIC+, signifikant überlegen gegen Plazebo |
ADAS-cog (J): Cognitive subscale of the Alzheimer’s disease assessment scale (Japanese version) CIBIC+: Clinician’s interview-based impression of change plus caregiver input score J-CGIC: Japanese version of the Clinical Global Impression of Change GBS-Score: Gottfries-Brane-Steen-Score (Globales Rating der demenziellen Symptome) ADL(sev): Activities of daily living (modified for more severe dementia) MMSE: Mini Mental State Examination |
ADFACs: Alzheimer Disease Functional Assessment and Change Scale PDS: Progressive Deterioriation Scale DAD: Disability Assessment for Dementia NPI: Neuropsychiatric Interview CGI-C: Clinical Global Impression of Change BGP: Behavioural Rating Scale for Geriatric Patients |
Arzneimitteltherapie 2003; 21(12)