Plasmapherese-Therapie in der Neurologie


Helmar C. Lehmann, Bernd C. Kieseier, Gerd R. Hetzel, Bernd Grabensee und Hans-Peter Hartung, Düsseldorf

Die Plasmapherese ist ein Behandlungsprinzip, das in der Neurologie schon seit Jahren mit Erfolg eingesetzt wird. Das Spektrum neurologischer Störungen, die effektiv und sicher mit einer Plasmapherese behandelt werden können, besteht im Wesentlichen aus autoimmunvermittelten, oft mit pathologischen Autoantikörpern assoziierten Erkrankungen, wie beispielsweise dem Guillain-Barré-Syndrom, der chronisch inflammatorischen Polyneuropathie oder der Myasthenia gravis. Als therapeutisches Prinzip wird dabei eine relevante Reduktion pathogenetischer Faktoren im Plasma angenommen. Mehrere große randomisierte Therapiestudien konnten dabei eine therapeutische Wirksamkeit der Plasmapherese bei diesen Erkrankungen belegen. Der vorliegende Artikel gibt eine Übersicht über den Stellenwert der therapeutischen Plasmapherese in der Neurologie unter besonderer Berücksichtigung aktueller Studien.
Arzneimitteltherapie 2004;22:82-90.

Abb. 1. Pathogenetische Angriffspunkte immunvermittelter neurologischer Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems sowie der neuromuskulären Endplatte und der Muskulatur

Neben immunologischen und hämatologischen Krankheiten stellt die Plasmapherese auch bei einigen neurologischen Erkrankungen eine Therapieoption dar. Dabei handelt es sich insbesondere um Krankheitsbilder, bei denen autoreaktive Antikörper an der Pathogenese ursächlich beteiligt sind, wie beispielsweise Myasthenia gravis, Guillain-Barré-Syndrom und chronisch entzündliche Polyneuropathie (CIDP) (Abb. 1). Während bei einigen dieser immunvermittelten Erkrankungen randomisierte kontrollierte Therapiestudien vorliegen, in denen eine Wirksamkeit der Plasmapherese nachgewiesen werden konnte, ist der Nachweis der Wirksamkeit dieser Therapieform bei Erkrankungen wie beispielsweise der Myasthenia gravis trotz des häufigen Einsatzes weniger klar.

In diesem Artikel wird eine Übersicht über den Einsatz und Stellenwert der therapeutischen Plasmapherese in der Neurologie unter Berücksichtigung der aktuellen Studienlage (Tab. 1) und der Einschätzungen der American Association of Neurology von 1996 [1] gegeben.

Definition und Grundlagen der Plasmapherese

Unter dem Begriff der Apherese werden verschiedene Verfahren bezeichnet, bei denen Blutbestandteile wie zelluläre Elemente (Zytapherese), Plasma (Plasmapherese) oder Einzelfraktionen des Plasmas wie Lipoproteine (Lipidapherese) gezielt entfernt werden. Die therapeutische Plasmapherese kann dabei unter unterschiedlichen pathophysiologischen Vorstellungen angewendet werden. Das häufigste Ziel ist die Entfernung von Autoantikörpern, aber auch von anderen humoralen Faktoren, wie beispielsweise Zytokinen und Komplementfaktoren, bei Erkrankungen mit gesicherter oder vermuteter autoimmunologischer Ursache. Auch eine Änderung der Rheologie (z. B. bei Hyperviskositätssyndrom, Hörsturz, Makuladegeneration) oder die Möglichkeit zur Zufuhr fehlender Plasmabestandteile durch Gabe größerer Mengen von Fremdplasma (z. B. bei hämolytisch-urämischem-Syndrom oder thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura) können die Grundlage einer Plasmatherapie sein.

Eine Plasmapherese wird dann zum therapeutischen Verfahren, wenn das im extrakorporalen Kreislauf gewonnene Plasma dem Patienten nicht unverändert reinfundiert wird. Grundsätzlich kann das gesamte Plasma verworfen und durch eine kolloidale Lösung (Albuminlösung einer definierten Konzentration oder selten Plasmaexpander) ersetzt werden. Der Vorteil dieses unselektiven Plasmaaustauschs liegt im einfachen technischen Aufbau und der Anwendbarkeit auch bei nicht sicher definiertem Pathogen (z. B. Acetylcholinrezeptor-Antikörper-negativer Myasthenia gravis). Nachteile sind vor allem die Depletion von nicht pathogenen Immunglobulinen oder Gerinnungsfaktoren sowie mögliche Verschiebungen des onkotischen Drucks. Diese Nachteile können teilweise durch die Gabe von Spenderfrischplasmen bei dann allerdings eigenen Risiken (Infektion, Allergie, Citratgabe) ausgeglichen werden.

Bei den selektiven Verfahren wird das gewonnene Plasma in einen Sekundärkreislauf überführt. Dort erfolgt entweder eine weitere Filtration mit Abtrennung und Reinfusion kleinmolekularer Proteine wie Albumin und Gerinnungsfaktoren (so genannte Kaskadenfiltration oder Doppelmembranfiltration) oder die Entfernung der Zielpathogene durch Adsorption oder Präzipitation. Diese selektiven Therapieverfahren sind wesentlich aufwendiger und teurer, bieten aber den Vorteil, dass dem Patienten der Großteil des entnommenen Plasmas letztlich wieder reinfundiert wird.

Technische Aspekte und Eliminationskinetik

Zur extrakorporalen Abtrennung größerer Plasmamengen von den zellulären Bestandteilen des Bluts werden heute im Wesentlichen zwei Techniken eingesetzt, die der Blutzellzentrifuge und die der Plasmamembran. Das aus peripheren oder zentralen Venen entnommene Blut wird mit Pumpen in einen extrakorporalen Kreislauf geleitet, was grundsätzlich eine Antikoagulation notwendig macht. Diese erfolgt entweder systemisch, meist durch Gabe von Heparin, oder lokal durch Zufuhr von Citrat, gegebenenfalls mit Substitution von Calciumsalzen.

Bei der in den 60er Jahren entwickelten Zentrifugentechnik erfolgt die Trennung von Plasma und Blutzellen aufgrund der Zentrifugalkraft ähnlich wie in einer Laborzentrifuge. Moderne Geräte erlauben die Entnahme des gewonnenen Plasmas. Bei diesem Verfahren sind sehr niedrige Blutflüsse im extrakorporalen Kreislauf ab 40 ml/min möglich, sodass die Blutentnahme und -rückgabe beim Patienten meist über periphere Venen möglich ist. Nachteil ist die meist nicht ganz vollständige Abtrennung und damit der Verlust zellulärer Elemente, vor allem von Thrombozyten.

Bei der in den 70er Jahren entwickelten Membran-Plasmapherese wird das Vollblut durch künstliche Membranen (z. B. Polypropylen, Polysulfon) geleitet, deren Porengröße zelluläre Bestandteile sicher und vollständig zurückhält. Für dieses heutzutage insbesondere in der Akuttherapie am meisten angewendete Verfahren sind allerdings höhere Blutflüsse im extrakorporalen Kreislauf notwendig, sodass häufiger die Anlage eines zentralen Venenkatheters erforderlich wird. Kombinationen aus Zentrifugen- und Membrantechnik werden heute ebenfalls eingesetzt.

Die vollständige Entfernung von Zielpathogenen wie zum Beispiel Autoantikörpern durch ein Plasmaphereseverfahren ist niemals möglich. Die Elimination folgt immer einer exponentiellen Kinetik, mit zunehmender Therapiedauer und sinkenden Plasmakonzentrationen wird also die eliminierte Menge des Pathogens immer geringer. Als Beispiel für die Eliminationskapazität der Plasmapherese kann angeführt werden, dass bei einem unselektiven Plasmaaustausch eines Plasmavolumens (etwa 3,5 l) mit Ersatz durch eine Albuminlösung die Konzentration von Immunglobulinen, Komplementfaktoren und Fibrinogen auf 45 bis 52 % des Ausgangswerts fällt [2]. Mit Beendigung der Plasmapherese kommt es dann zu einer Rückverteilung der Proteine aus dem intrazellulären und interstitiellen Raum.

Zur Verbesserung der Nettoelimination sind die Verlängerung der Behandlung (Austausch mehrerer Plasmavolumina) oder die kurzfristige Wiederholung an aufeinander folgenden Tagen möglich, wobei der Effekt einer reinen Therapieverlängerung aufgrund der oben genannten Eliminationskinetik begrenzt ist. In der Praxis wird der unselektive Plasmaaustausch beispielsweise mit 1 bis 1,5 Plasmavolumina täglich über drei bis fünf Tage und dann in größeren Abständen je nach Erkrankung durchgeführt. Bei selektiven Plasmatherapieverfahren wie der spezifischen IgG-Adsorption sind die Empfehlungen zur Therapieintensität unterschiedlich.

Wichtig bei der Beurteilung der Eliminationskapazität ist, dass der Therapieeffekt ganz entscheidend durch die Neusynthese des entfernten Pathogens bestimmt wird. Die Effektivität der Plasmatherapie kann daher vor allem bei immunologischen Erkrankungen durch eine begleitende Immunsuppression deutlich erhöht werden. Die Kombination aus Plasmatherapie und medikamentöser Therapie ist daher bei immunologischen Erkrankungen immer zu fordern.

Im Folgenden soll auf die Möglichkeiten der Plasmatherapie bei einzelnen neurologischen Erkrankungsbildern eingegangen werden.

Guillain-Barré-Syndrom

Das Guillain-Barré-Syndrom (GBS) stellt eine in unseren Breiten in der Regel akute, immunvermittelte demyelinisierende Polyradikuloneuritis dar, die klinisch durch eine progrediente schlaffe Lähmung der Muskulatur gekennzeichnet ist [3–5]. Ein Drittel der Patienten wird beatmungspflichtig, viele Patienten haben autonome Funktionsstörungen und die Letalität beträgt 3 bis 10 %. Pathogenetisch sind offenbar multiple Mechanismen beteiligt. Bei einem Teil der Patienten kommt es wahrscheinlich durch autoreaktive T-Zellen zu einer Initiierung einer inflammatorischen Kaskade, die zu einer Destruktion der Myelinscheiden der peripheren Nerven führt [6–8]. Bei etwa 60 % der Fälle kommt es im Vorfeld zu einer Infektion, wobei am häufigsten Campylobacter jejuni nachgewiesen werden kann [9, 10]. Es gibt zahlreiche Hinweise darauf, dass es aufgrund gemeinschaftlich von Erreger und peripherem Nerv exprimierter Antigene (Ganglioside) zu einer humoralen Kreuzreaktion kommt, ein Mechanismus, der „molekulare Mimikry“ genannt wird [11]. Im Serum von GBS-Patienten können eine Vielzahl, gegen verschiedene Glykolipide gerichtete Antikörper nachgewiesen werden, denen eine pathogene Bedeutung beigemessen wird.

In zwei kontrollierten, randomisierten Multicenter-Studien konnte ein positiver Effekt der Plasmapherese belegt werden [12, 13]. In beiden Studien wurden insgesamt 445 Patienten eingeschlossen, die so schwer betroffen waren, dass sie nicht mehr ohne Unterstützung gehen konnten. Sie erhielten entweder wiederholte Plasmapheresen oder rein supportive Therapie. Dabei zeigte sich in beiden Studien eine Überlegenheit der Plasmapherese hinsichtlich der Zeit der Regredienz der klinischen Symptomatik, des Anteils der Patienten, die intermittierend beatmet werden mussten und der Prognose nach einem Zeitraum von sechs Monaten und einem Jahr [14] gegenüber einer rein symptomatischen Therapie.

1997 wurde eine große, randomisierte Studie veröffentlicht, bei der die Anzahl von Plasmapherese-Behandlungen in Abhängigkeit vom Schweregrad der Symptomatik untersucht wurde [15]. 556 Patienten mit GBS wurden in drei Gruppen je nach Schweregrad der neurologischen Symptomatik eingeteilt und erhielten entweder keine oder zwei Plasmapherese-Behandlungen in der Gruppe mit leichter Symptomatik, zwei oder vier Plasmapherese-Behandlungen in der Gruppe mit mittelschwerer klinischer Ausprägung und vier oder sechs Plasmapherese-Behandlungen in der Gruppe der schwer betroffenen, intubationspflichtigen Patienten. Dabei zeigte sich, dass auch Patienten mit leichteren Verlaufsformen von einer Plasmapherese profitierten, bei den mittelschwer betroffenen Patienten ergab sich eine Verbesserung nach vier Behandlungen. Mehr als vier Behandlungen durch Plasmapherese erbrachten keinen weiteren Behandlungsvorteil in der Gruppe der schwer betroffenen Patienten.

Die intravenöse Immunglobulin-Therapie (IVIG) ist in etwa gleich effizient wie die Plasmapherese. Eine niederländische Arbeitsgruppe verglich in einer randomisierten Multicenter-Studie an 150 Patienten IVIG (0,4 g/kg KG über 5 Tage) mit Plasmapheresen (200–250 ml/kg KG), wobei sich beide Therapieformen als zumindest gleichwertig erwiesen [16]. Die bislang größte randomisierte multizentrische Vergleichsstudie, 1997 publiziert [17], ergab keine signifikanten Unterschiede. Bei der Studie wurde in einem dritten Arm ein potentiell additiver Effekt einer sequentiellen Therapie mit Plasmapherese und IVIG untersucht; allerdings ergab sich nur ein nicht signifikanter Trend für die Kombination.
Im klinischen Alltag wird oftmals die intravenöse Immunglobulin-Gabe aufgrund der geringeren Nebenwirkungen und Kosten gegenüber der technisch aufwendigeren Plasmapherese bevorzugt.

In Kasuistiken und kleineren Fallserien [18, 19] wurde auch über einen positiven Effekt einer Liquorapherese bei Patienten mit GBS berichtet. In einer kürzlich veröffentlichten Studie wurde die Plasmapherese mit der Liquorfiltration bei 37 Patienten mit GBS verglichen, wobei die Autoren die Liquorfiltration als zumindest gleichwertig effektiv sahen [20]. Aufgrund der geringen Fallzahl und der relativen Heterogenität der Patientengruppe der Studie ist es schwierig, zum jetzigen Zeitpunkt eine mögliche Effektivität dieses Therapieprinzips ausreichend zu beurteilen [21]. Alternative Therapieverfahren, die in Studien getestet werden, sind Immunadsorptions-, selektive Adsorptionsverfahren oder Kombinationen von Plasmapherese mit Immunglobulinen [22–24].

Chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)

Unter dem Begriff der chronisch entzündlichen demyelinisierenden Polyneuropathie (CIDP) wird eine Gruppe chronisch verlaufender autoimmunvermittelter Neuritiden zusammengefasst, die sich klinisch vom Guillain-Barré-Syndrom in ihrem Verlauf und ihrem Ansprechen auf immunsuppressive Medikamente unterscheiden [25–27]. Es wird angenommen, dass der CIDP eine autoimmune Pathogenese zu Grunde liegt. So konnten beispielsweise Antikörper gegen verschiedene Autoantigene von Myelinscheiden peripherer Nerven in Serum und Liquor bei Patienten nachgewiesen werden [28–30]. Die Behandlung erfolgt in der Regel entweder mit Glucocorticoiden, intravenösen Immunglobulinen und/oder Plasmapherese sowie einer langfristigen Immunsuppression mit Azathioprin oder Ciclosporin [31, 32].

Die Wirksamkeit einer Plasmapherese gegenüber einer rein symptomatischen Behandlung ist in mehreren Studien belegt [33, 34]. In zwei weiteren Studien wurde die Wirkung von Immunglobulinen mit Plasmapherese-Behandlungen verglichen. In einer retrospektiven Analyse zeigte sich kein signifikanter Behandlungsvorteil für eine der beiden Therapien, wobei die Rate an Nebenwirkungen bei der Plasmapherese-Gruppe erhöht war [35]. In einer prospektiven, einfach-geblindeten Cross-over-Studie erhielten 20 Patienten mit CIDP alternierend entweder Immunglobuline oder Plasmapherese-Behandlungen [36]. Beide Therapien zeigten eine Verbesserung klinischer und elektrophysiologischer Parameter, wobei sich jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Therapieformen zeigte.

Die Behandlung der CIDP sollte bei jedem Patienten individuell erwogen werden, das heißt nach Ausprägung der Symptomatik, Progredienz, Begleiterkrankungen und Akzeptanz der Therapie [31].

Paraprotein-assoziierte Polyneuropathien

Bei etwa 10 % aller idiopathischen Polyneuropathien lässt sich ein monoklonales Immunglobulin nachweisen [37]. Als Ursache kommen lymphoproliferative Erkrankungen in Betracht, wobei jedoch die meisten paraproteinämischen Polyneuropathien mit einer monoklonalen Gammopathie unklarer klinischer Signifikanz (MGUS) assoziiert sind [38]. Paraproteine reagieren dabei vermutlich mit verschiedenen Autoantigenen peripherer Nervenhüllen [39, 40] und führen darüber zu einer Destruktion von Myelinstrukturen.

In einer doppelt geblindeten Studie von Dyck et al. [41] wurde die Plasmapherese mit Plazebo verglichen. 39 Patienten erhielten entweder zweimal die Woche über einen Zeitraum von drei Wochen eine Plasmapherese oder eine Scheinbehandlung. Dabei zeigte sich, dass es vor allem bei Patienten mit einer IgG- oder IgA-MGUS-assoziierten Polyneuropathie zu einer Verbesserung der klinischen und elektrophysiologischen Parameter kam. Patienten mit einer IgM-MGUS-Polyneuropathie schienen hierbei nicht von der Behandlung zu profitieren [41]. Zu den Paraprotein-assoziierten Polyneuropathien bei lymphoproliferativen Erkrankungen ist die Datenlage widersprüchlich [42].

Beim POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, endokrinologische Veränderungen, M-Gradient und Hautveränderungen, engl. skin) [43] und beim multiplen Myelom zeigt sich keine Verbesserung [38, 42], bei Morbus Waldenström hingegen kann es zu einer Verbesserung der klinischen Symptomatik kommen [44].

Myasthenia gravis

Die Myasthenia gravis ist eine autoimmun vermittelte Störung der Erregungsübertragung an der neuromuskulären Endplatte, die sich klinisch in einer abnormen, belastungsabhängigen Muskelschwäche zeigt [45, 46]. Bei krisenhafter Verschlechterung werden Patienten durch Schwäche der bulbären Muskulatur, des Zwerchfells und der Hilfsmuskulatur intermittierend beatmungspflichtig. Die häufigste Variante der Myasthenie wird durch eine Antikörperbildung gegen den nicotinergen Acetycholin-Rezeptor (AChR) hervorgerufen [47–51]. AChR-Autoantikörper führen über eine Störung der Neurotransmitterbindung [52], eine Herunterregulierung des AChR [53] und über eine Komplement-vermittelte Lyse oder Destruktion des AChR [54] zum klinischen Bild der Myasthenie. Obwohl der direkte Schaden über humorale Immunfaktoren vermittelt wird, sind auch autoreaktive T-Zellen unmittelbar an der Krankheitsentstehung beteiligt. Als Hinweis für die pathogenetische Relevanz der T-Zell-Immunität bestehen bei vielen Patienten pathologische Veränderungen im Thymus [55, 56]. Die Behandlung der Myasthenie erfolgt durch Cholinesterase-Inhibitoren, Thymektomie, immunsuppressive Substanzen und durch Plasmapherese. Nachdem zunächst nur kleinere Serien und Fallberichte über Plasmapherese bei Myasthenie-Patienten veröffentlicht wurden, besteht seit 1986 eine Empfehlung der „National Institutes of Health Consensus Development“ für eine Plasmapherese-Therapie in der myasthenen Krise, in der postoperativen Phase und bei schweren Verlaufsformen der Myasthenie [57]. Der Wirkmechanismus beruht wahrscheinlich auf einer Reduktion der Serumkonzentrationen von Immunglobulinen, Antikörpern und Komplementfaktoren [58].

Obwohl der pathophysiologische Hintergrund und die langjährigen Erfahrungen mit der Plasmapherese-Therapie bei der Myasthenie eine Wirksamkeit nahe legen, gibt es bisher noch keine größere randomisierte doppelblinde Studie, die eindeutig die Langzeiteffektivität dieser Therapieform nachgewiesen hat [59].

In einer 1991 veröffentlichten Studie wurden 70 Patienten mit einer leichten Plasmapherese (zweimaliger Austausch von 0,8–1,0 l Plasmavolumen an zwei Tagen) behandelt, wobei 70 % der Patienten eine klinische Verbesserung zeigten [60]. Eine weitere randomisierte dreiarmige Studie verglich die intravenöse Immunglobulingabe mit der Plasmapherese. 87 Patienten wurden randomisiert, wobei 41 Patienten insgesamt drei Plasmapheresen von 1,5 l Plasma erhielten, je 23 Patienten erhielten 0,4 g/kg/Tag IVIG für drei oder fünf Tage. Insgesamt zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der klinischen Symptomatik nach 15 Tagen [61].

Lambert-Eaton-Syndrom

Das Lambert-Eaton-Syndrom ist eine neuromuskuläre Erkrankung, die durch Autoantikörper gegen spannungsabhängige Calcium-Kanäle vom P/Q-Typ (voltage-gated calcium channels, VGCC) an der neuromuskulären Endplatte ausgelöst wird [62–64]. In 60 % der Fälle ist das Lambert-Eaton-Syndrom ein paraneoplastisches Syndrom eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms, kann aber auch isoliert auftreten [62]. Die Plasmapherese-Behandlung zeigte in mehreren kleineren Fallserien bei Patienten mit und ohne Malignom eine intermittierende Besserung der klinischen und elektrophysiologischen Parameter [65–67]. Durch die Plasmapherese wird der Antikörper-Titer suffizient gesenkt, was mit der klinischen Besserung korreliert. Nach Absetzen der Behandlung kommt es jedoch häufig zu einem Wiederanstieg des Titers [68]. Die Plasmapherese bleibt schweren und rasch progredienten Fällen des Lambert-Eaton-Syndroms als adjuvante Therapie vorbehalten.

Multiple Sklerose

Die multiple Sklerose (MS) ist eine multifokale Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch chronische Entzündung, Demyelinisierung, axonale Schädigung und gliöse Vernarbung gekennzeichnet ist [69–71]. Bei einer gewissen genetischen Prädisposition kommt es zu einer Aktivierung autoreaktiver T-Zellen, die im ZNS durch Sekretion inflammatorischer Zytokine, Stimulation von B-Zellen und Makrophagen und Aktivierung von Komplementfaktoren eine Entzündungsreaktion initiieren [72–74]. Die Plasmapherese hat neben einer massiven Reduktion humoraler immunogener Faktoren auch regulatorische und kompensatorische Effekte auf das Netzwerk der gestörten T- und B-Zell-Autoimmunität, wie beispielsweise eine kompensatorisch gesteigerte Antikörperproduktion nach Plasmapherese [75].

Plasmapherese bei chronisch progredienter MS

Die Datenlage zum Einsatz der Plasmapherese bei chronisch progredienten Verlaufsformen der MS ist uneinheitlich. Nachdem erste Fallserien und kleinere ungeblindete Studien [76–79] zunächst einen möglichen therapeutischen Effekt einer Plasmapherese nahelegten, wurde 1985 eine randomisierte kontrollierte Studie an 55 Patienten mit chronisch progredienter MS (CPMS) [80] durchgeführt, bei der sich eine signifikante Besserung in der Plasmapherese-Gruppe zeigte. Eine weitere randomisierte, geblindete Studie an 168 Patienten mit progressiven Verlaufsformen von MS konnte jedoch keinen Behandlungsvorteil von wiederholten Plasmapheresen gegenüber Scheinbehandlungen nach zwölf Monaten nachweisen [81]. Das Studienprotokoll wies allerdings einige Mängel auf, so wurde die gleichzeitige Gabe von Glucocorticoiden nicht berücksichtigt, die in der Plazebo-Gruppe deutlich haufiger war [42, 82].

Eine Metaanalyse von sechs Studien zur Plasmapherese konnte zwar einen signifikanten Vorteil für die Plasmapherese zeigen, der jedoch nicht vorhanden war, wenn nur die Studien mit geblindeten Auswertern berücksichtigt wurden [83]. Der Langzeiteffekt von Plasmapheresen wurde bei 200 Patienten mit CPMS in einer Follow-up-Studie untersucht, in der die Autoren eine Verbesserung klinischer Parameter bei Patienten mit Plasmapherese und immunsuppressiver Medikation sahen [84]. Aufgrund der widersprüchlichen Datenlage wird die Plasmapherese momentan nicht als Therapie chronisch progredienter Verlaufsformen der MS empfohlen.

Akute Verlaufsformen der MS

Patienten mit akuten Exazerbationen der MS können unter Umständen von einer Plasmapherese profitieren. In zwei kontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studien wurde die Wirkung einer Plasmapherese in der Akutphase von MS untersucht. 116 Patienten wurden eingeschlossen und erhielten entweder elf Plasmapheresen oder Scheinbehandlung. Zusätzlich erhielten alle Patienten ACTH und Cyclophosphamid. Nach einem Monat zeigte sich ein signifikanter Behandlungsvorteil, der jedoch nach zwölf Monaten nicht mehr eindeutig nachzuweisen war [85].

Eine 1999 veröffentlichte, doppelblinde Studie verglich Plasmapherese mit Scheinbehandlung bei 22 Patienten mit akuten Exazerbationen einer MS, wobei sich ein Behandlungsvorteil in Form einer intermittierenden Verbesserung der klinischen Symptomatik zeigte [86]. Somit kann die Plasmapherese unter Umständen in akuten, fulminant verlaufenden Schüben der MS indiziert sein, wenn eine konventionelle Therapie mit intravenöser Steroidpuls-Therapie ineffektiv oder kontraindiziert ist [87, 88]. Es gibt Hinweise, dass insbesondere Patienten mit Antikörpern gegen das Myelinantigen MOG und einen vorwiegend über humorale Mechanismen (Antikörper und Komplement) vermittelten Subtyp von der Behandlung profitieren [89].

Neben der Plasmapherese wurde auch der Effekt einer Lymphozyten-Apherese bei MS untersucht. In den veröffentlichten Fallserien wurde jedoch überwiegend kein Effekt in Form einer Verbesserung klinischer Parameter beobachtet [90–93], sodass für diesen Therapieansatz zurzeit keine Empfehlung ausgesprochen werden kann.

Rasmussen-Enzephalitis, Stiff-Person-Syndrom und Neuromyotonie

Die Rasmussen-Enzephalitis ist eine progrediente ZNS-Erkrankung des Kindesalters, die durch epileptische Anfälle, Paresen und ein dementielles Syndrom gekennzeichnet ist [94]. Pathophysiologische Befunde legen eine Autoimmungenese der Erkrankung nahe. [94, 95]. So konnte beispielsweise bei Patienten ein Antikörper gegen den Glutamatrezeptor GluR3 identifiziert werden. In Kasuistiken und kleineren Fallserien [96, 97] wurde über eine vorübergehende Verbesserung der Anfallsfrequenz und neurologischen Ausfälle durch wiederholte Plasmapheresen berichtet, sodass die Plasmapherese von einigen Autoren neben Immunglobulinen als Therapie empfohlen wird [98].

Neben den beschriebenen Krankheitsbildern existieren zahlreiche Fallberichte bei weiteren selteneren neurologischen Erkrankungen, die zum Teil erfolgreich mit Plasmapheresen behandelt worden sind, wie zum Beispiel dem mit Antikörpern gegen GAD assoziierten Stiff-Person-Syndrom [99] und der erworbenen Neuromyotonie, an der Antikörper gegen Ionenkanäle (VGKC) beteiligt sind [100].

Neurologische Krankheitsbilder ohne nachgewiesenen Nutzen einer Apherese

Dermatomyositis und Polymyositis

Die Dermatomyositis (DM) und die Polymyositis (PM) gehören zu der Gruppe der inflammatorischen Myopathien, bei denen es unter Beteiligung von Antikörpern und Komplement (DM) oder autoreaktiver CD8-T-Zellen (PM) zu einer progredienten Zerstörung von Muskelfasern kommt [101, 102]. Nachdem Kasuistiken [103, 104] und eine kleine Fallserie an 35 Patienten [105] mit inflammatorischer Myopathie eine Wirkung nahe legten, wurde 1992 eine Studie an 39 Patienten mit Dermatomyositis oder Polymyositis veröffentlicht [106], die entweder Plasmapheresen, Leukapheresen oder Scheinbehandlung erhielten. Unterschiede zwischen den einzelnen Therapiegruppen wurden dabei nicht beobachtet.

Amyotrophe Lateralsklerose

Experimentelle Befunde eines möglicherweise pathogenetischen Serumfaktors haben zur Initiierung kleinerer Studien zur Plasmapherese bei amyotropher Lateralsklerose geführt, die aber keine Verbesserung der klinischen Symptomatik ergaben [107, 108].

Paraneoplastische Syndrome des Nervensystems

Paraneoplastische Syndrome des Nervensystems sind autoimmunvermittelte, Malignom-assoziierte Erkrankungen, die häufig mit antineuronalen Antikörpern vergesellschaftet sind [109–111]. Therapiestudien bei Patienten mit paraneoplastischer zerebellärer Degeneration und paraneoplastischer Enzephalomyelitis zeigten jedoch trotz Abfall des Autoantikörpertiters im Serum keinen Hinweis auf eine dauerhafte klinische Besserung [112, 113].

Schlussfolgerung

Die Daten, die in den letzten Jahren aus kontrollierten Therapiestudien gewonnen wurden, zeigen, dass die Plasmapherese für einige wichtige neurologische Erkrankungen, gerade bei krisenhafter Verschlechterung, ein effektives und sicheres Therapieprinzip darstellt. Dies führte dazu, dass neurologische Erkrankungen wie das Guillain-Barré-Syndrom oder die Myasthenie in der Vergangenheit zu den häufigsten Indikationen für eine Plasmapherese zählten [114]. Der enorme Fortschritt im Verständnis der Pathogenese neurologischer Erkrankungen haben zur Entwicklung neuer Therapieansätze geführt. Es bleibt daher abzuwarten, inwieweit der zukünftige Stellenwert der Plasmapherese in der Neurologie von dieser Entwicklung beeinflusst werden wird. Dabei sind weitere Therapiestudien notwendig, um geeignete Subgruppen von Patienten zu identifizieren, die besonders von einer Plasmapherese profitieren können.

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1Neurologische Klinik, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
2Klinik für Nephrologie und Rheumatologie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

Für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Hans-Peter Hartung, Neurologische Klinik, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Moorenstraße 5, 40225 Düsseldorf, E-Mail: hans-peter.hartung@uni-duesseldorf.de

Tab. 1. Ausgesuchte Therapiestudien zum Einsatz der Plasmapherese bei neurologischen Erkrankungen

Studie [Literatur]

Studiendesign

Patienten

[n]

Ergebnis

GBS

French Cooperative Group on Plasma Exchange in Guillain-Barré syndrome [12]

Plasmapherese vs. symptom. Therapie, randomisiert, kontrolliert

220

Geringerer Patientenanteil mit künstlicher Beatmung, Abnahme der Beatmungsdauer und schnellere Erholung motorischer Funktionen in Plasmapherese-Gruppe

The Guillain-Barré syndrome Study Group [13]

Plasmapherese vs. konventionelle Therapie, randomisiert, kontrolliert, ungeblindet

245

Verbesserung klinischer Parameter (Zeit bis zur Gehfähigkeit ohne Hilfe) nach 4 Wochen und 6 Monaten signifikant besser in Plasmapherese-Gruppe

The French Cooperative Group on Plasma Exchange in Guillain-Barré Syndrome [15]

Dreiarmig 0 vs. 2, 2 vs. 4, 4 vs. 6 Plasmapheresen je nach klin. Schweregrad, randomisiert, parallel, kontrolliert, ungeblindet

556

Wiedererlangung mot. Funktionen, Gehfähigkeit und Muskelkraft nach 1 Jahr

The Dutch Guillain-Barre Study Group [16]

Plasmapherese vs. IVIG, parallel, randomisiert, kontrolliert

150

Beide Therapieformen zumindest gleichwertig

Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrome Trial Group [17]

Plasmapherese vs. IVIG vs. Plasmapherese + IVIG, randomisiert, kontrolliert, einfach geblindet

379

Kein Unterschied in den einzelnen Behandlungsgruppen in den klinischen Parametern

CIDP

Dyck et al. [34]

Plasmapherese vs. Plazebo, parallel, randomisiert, doppelgeblindet

29

Eletrophysiologische Parameter signifikant besser in Plasmapherese-Gruppe

Hahn et al. [33]

Plasmapherese vs. Plazebo, kontrolliert, randomisert, cross-over, doppelgeblindet

18

Verbesserte klinische und elekrophysiologische Parameter in Plasmapherese-Gruppe

Dyck et al. [36]

Plasmapherese vs. IVIG, kontrolliert, randomisiert, cross-over, einfach geblindet

20

Kein Unterschied klinischer und elektrophysiologischer Parameter

Paraprotein-assoziierte Polyneuropathien

Dyck et al. [41]

Plasmapherese vs. Plazebo, kontrolliert, randomisiert, doppelgeblindet

39

Verbesserung klinischer und elektrophysiologischer Parameter in Plasmapherese-Gruppe

Myasthenia gravis

Myasthenia Gravis Clinical Study Group [61]

Plasmapherese vs. IVIG (über 3 bzw. 5 Tage), kontrolliert, randomisiert, nicht geblindet

87

Kein Unterschied klinischer Parameter (MMS)

Multiple Sklerose (chronisch progredient)

Khatri et al. [80]

Plasmapherese + Immunsuppressiva vs. Plazebo + Immunsuppressiva, randomisiert, kontrolliert, doppelgeblindet

55

Signifikant besserer EDSS gegenüber Plazebo

The Canadian Cooperative Multiple Sclerosis Study Group [81]

Cyclophosphamid + Prednison tgl. vs. Cyclophosphamid tgl. + Prednison jeden 2. Tag vs. Plasmapherese vs. Plazebo, randomisiert, kontrolliert, doppelgeblindet

168

Kein signifikanter Unterschied des EDSS zwischen den einzelnen Gruppen

Multiple Sklerose (akute Verlaufsformen)

Weiner et al. [85]

Plasmapherese + ACTH + Cyclophosphamid vs. Plazebo + ACTH + Cyclophosphamid, randomisiert, doppelgeblindet, kontrolliert

116

Mäßige Verbesserung klinischer Parameter ohne klaren Langzeiteffekt

Weinshenker et al. [86]

Plasmapherese + Immunsuppressiva vs. Plazebo + Immunsuppressiva, randomisierte, kontrollierte, doppelgeblindete, Cross-over-Studie

22

Höherer Patientenanteil mit mäßiger bis guter Verbesserung des Behinderungsgrades in Verum-Gruppe

Arzneimitteltherapie 2004; 22(03)