Chemotherapie-assoziierte Anämie

Jeder zweite Krebspatient entwickelt infolge der Tumorerkrankung und/oder der Tumorbehandlung eine Anämie [1], deren Häufigkeit und Schweregrad je nach Typ, Dauer und Stadium der Tumorerkrankung sowie Art und Intensität der Tumortherapie variiert. Ein hohes Anämie-Risiko besteht insbesondere bei Patienten mit malignen Lymphomen, multiplem Myelom, Bronchialkarzinom, mit gynäkologischen oder Urogenitaltumoren [1, 2] sowie im Rahmen Platin-haltiger Chemotherapien [2] und bei Radiotherapie [3].

Eine Anämie kann ein weites Spektrum von Symptomen verursachen, das unter anderem Fatigue, Dyspnoe, Schwindel, Tachykardie, depressive Verstimmung, Übelkeit, Schlafstörungen, Anorexie oder kognitive Störungen einschließt [1, 4]. Als eines der häufigsten und subjektiv schwersten Symptome der Anämie gilt die Fatigue, welche die funktionelle Aktivität und Lebensqualität onkologischer Patienten erheblich beeinträchtigen kann [5]. Den Zusammenhang zwischen Anämie und Fatigue bei Krebspatienten bestätigten unter anderem Cella et al. [6] in einer Studie, in der Hämoglobin(Hb)-Spiegel ≤ 12 g/dl mit einer signifikant stärkeren Fatigue und einer geringeren Lebensqualität assoziiert waren als höhere Hb-Spiegel. Zudem führte die Behandlung der Anämie in mehreren Studien zu einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität [7, 8]. Einer Analyse der Daten von Glaspy et al. [7] und Demetri et al. [8] zufolge ist bei einer Steigerung des Hb-Spiegels von 11 g/dl auf 12 g/dl mit der größten inkrementellen Verbesserung der Lebensqualität zu rechnen [9]. Dieses Ergebnis lässt sich als Hinweis interpretieren, wie wichtig es ist, auch geringgradig ausgeprägte leichte Anämien zu diagnostizieren und zu behandeln [10].

Die Bedeutung der Tumor- und Tumortherapie-assoziierten Anämie für die Prognose von Patienten mit malignen Erkrankungen wird zunehmend durch verschiedene Studien bestätigt. Bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren wurde in mehreren Untersuchungen ein Zusammenhang zwischen Anämie und einer verminderten lokoregionären Kontrolle beobachtet [11–14]. Darüber hinaus erwies sich die Anämie bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren und Strahlenbehandlung als unabhängiger prognostischer Faktor [11, 12]. Vergleichbare Hinweise ergaben sich bei anderen Tumorerkrankungen, wie zum Beispiel Rektum- [15], Ovarial- [16] oder Zervixkarzinom [17]. Caro et al. zeigten in einer retrospektiven Analyse der Daten zur Anämie aus 60 Studien, dass das relative Todesrisiko bei anämischen Patienten um 65 % höher lag als bei nicht-anämischen Studienpatienten [18]. Besonders stark war diese Erhöhung bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren (75 %), mit Lymphomen (67 %) und bei Patienten mit Prostatakarzinom (47 %). Auch bei Patienten mit Keimzelltumoren gibt es vergleichbare Hinweise [19].

Die Wertigkeit der Anämie als prädiktiver Faktor, das heißt für das Ansprechen auf Chemo- oder Strahlentherapie ist im Gegensatz zum prognostischen Aspekt weniger gut etabliert. Nach Erkenntnis von Feldmann et al. [20] sprechen hypoxische Tumoren schlechter als gut oxygenierte Tumoren auf Radio- und/oder Chemotherapie an.

Klinisch ergab sich unter anderem in einer Studie von Littlewood et al. [21] der Hinweis, dass eine Anämie-Korrektur mit Erythropoetin die Überlebensdauer von Patienten mit soliden oder hämatologischen Tumoren verlängert. Patienten, die zusätzlich zu einer Chemotherapie mit Erythropoetin behandelt worden waren, hatten im Vergleich zur Plazebo-Gruppe nach median 26 Monaten einen Überlebensvorteil von durchschnittlich sechs Monaten. Die Aussagekraft dieses Befunds ist jedoch noch begrenzt, da die Überlebensdauer erst nachträglich durch Protokolländerung als Endpunkt dieser Studie definiert worden war. Der Einfluss von Erythropoetin auf das Überleben wird derzeit in verschiedenen Studien prospektiv geprüft.

Aus der Bedeutung der Anämie für die Lebensqualität oder als möglicher ungünstiger Prognosefaktor ergibt sich die Notwendigkeit einer adäquaten Behandlung. Bisher standen mit Bluttransfusionen und rekombinantem Erythropoetin im Wesentlichen zwei Optionen zur Verfügung (Tab. 1).

Die Bluttransfusion führt unmittelbar zur Korrektur der Anämie und ist daher bei lebensbedrohlichen Anämien von Vorteil. Auf der anderen Seite ist der Nutzen der Bluttransfusion lediglich temporär und mit Risiken belastet, wie beispielsweise Infektionen, allergische Reaktionen, Eisenüberladung oder Volumenbelastung.

Verglichen mit Bluttransfusionen repräsentiert Erythropoetin in mehrfacher Hinsicht einen wesentlichen Fortschritt. Erythropoetin ist ein primär in den Nieren gebildeter Wachstumsfaktor, der das Wachstum von Vorläuferzellen und deren Differenzierung in Erythrozyten stimuliert. Erythropoetin erwies sich in einer Reihe von Studien bei Patienten mit Tumoren der Lunge, der Mamma, des Ovars oder der Zervix sowie bei lymphoproliferativen Malignomen als eine wirksame Behandlung der Tumor- und Tumortherapie-assoziierten Anämie [7, 8, 22, 23] und führte in mehreren Studien zu einer Verbesserung der Lebensqualität [7, 8, 24].

Als einer der Nachteile von Erythropoetin gilt die dreimalige s. c. Gabe von 150 I. E./kg pro Woche. Diese ist nötig, da Erythropoetin eine relativ kurze Serumhalbwertszeit aufweist (4–12 Stunden nach i. v. Applikation [25]). Obwohl sich einer neueren Studie zufolge [26] mit einer einmaligen Gabe von 40 000 I. E. pro Woche (d. h. bei einer um ein Drittel erhöhten Gesamtdosis) ebenso hohe Ansprechraten erzielen lassen, ist die dreimalige Gabe pro Woche in Europa nach wie vor das übliche Schema [27]. In einer aktuellen Studie wurde zudem bei Patienten mit lymphoproliferativen Erkrankungen die einmal wöchentliche Gabe von 30 000 I. E. Erythropoetin untersucht. Dabei wurde allerdings die mittlere Wochendosis von Erythropoetin bei wöchentlicher Applikation um 21 % erhöht gegenüber der Gabe von dreimal 10 000 I. E. pro Woche [28].

Andere Nachteile von Erythropoetin bestehen im hohen Anteil der Therapieversager, der 40 bis 50 % betragen kann, sowie der langen Dauer bis zum Ansprechen (≥ 4 bis 6 Wochen).

Darbepoetin alfa (Aranesp®), in der Literatur auch als NESP (novel erythropoiesis stimulating protein) bezeichnet, ist ein gentechnisch unter Verwendung einer modifizierten Ovarialzelllinie des chinesischen Hamsters hergestelltes Glykoprotein. Chemisch unterscheidet sich Darbepoetin alfa von Erythropoetin unter anderem in der Aminosäuren-Sequenz sowie durch einen höheren Kohlenhydratanteil von bis zu 52 % gegenüber bis zu 40 % bei Erythropoetin.

Die gezielte Entwicklung von Darbepoetin alfa basiert auf dem Verständnis der biologischen Wirksamkeit von Erythropoetin. Egrie et al. [29] wiesen anhand von Untersuchungen an Isoformen des Erythropoetins nach, dass die terminale Halbwertszeit sowie die In-vivo-Aktivität dieser Glykoproteine mit der Zahl der Sialinsäurereste korreliert. Sialinsäuren sind die endständigen Zucker der Kohlenhydratseitenketten von Erythropoetin. Bei der Entwicklung von Darbepoetin alfa gelang es, die Anzahl der stickstoffgebundenen Kohlenhydrat-Seitenketten von drei auf fünf und die maximale Zahl der Sialinsäure-Reste von 14 auf 22 zu steigern. Diese Modifikationen spiegeln sich in einer im Tierexperiment [30, 31] und bei anämischen Patienten gemessenen Verlängerung der Serumhalbwertszeit im Vergleich zu Erythropoetin um den Faktor 2 bis 3 wider. So betrug die Halbwertszeit nach s. c. Gabe von 2,25 µg/kg Darbepoetin alfa bei anämischen Tumorpatienten 48,5 Stunden, die Halbwertszeit von Erythropoetin bei gesunden Probanden nach einmaliger Gabe von 40 000 I. E. 15 bis 20 Stunden [32, 33]. Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen wurde nach i. v. Gabe von Darbepoetin alfa bzw. rHuEPO eine Halbwertszeit von 25,3 vs. 8,5 Stunden gemessen [34]. Die Konzentration von Darbepoetin alfa im Blutkreislauf bleibt daher im Vergleich zu Erythropoetin bei äquimolarer Dosierung länger über der minimalen, die Erythropoese stimulierenden Konzentration.

Bedingt durch die räumlichen Veränderungen, die mit dem Einbau der zusätzlichen Sialinsäure-Reste einhergehen, besitzt Darbepoetin alfa eine etwas geringere Affinität zum Erythropoetin-Rezeptor als Erythropoetin. Die Wirkungsstärke dieser Substanz wird jedoch wesentlich stärker von der Serumhalbwertszeit als von der Affinität zum Rezeptor bestimmt [29].

Aufgrund der langen Halbwertszeit ist es möglich, bei vergleichbarer biologischer Wirkung die Applikationsfrequenz von Darbepoetin alfa im Vergleich zu Erythropoetin zu reduzieren [35, 36]. Darüber hinaus lassen präklinische Ergebnisse den Schluss zu, dass Darbepoetin alfa Erythropoetin in der biologischen Aktivität überlegen sein könnte [30, 31].

Darbepoetin alfa wurde 2001 zur Behandlung der Anämie bei Erwachsenen und Kindern ≥ 11 Jahren mit chronischer Niereninsuffizienz zugelassen. 2002 folgte die Zulassung zur Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren, die eine Chemotherapie erhalten. Seit 2003 ist Darbepoetin alfa zur Behandlung der Anämie bei erwachsenen Krebspatienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen, die eine Chemotherapie erhalten, zugelassen.

Die klinische Wirkung von Darbepoetin alfa bei chemotherapeutisch behandelten anämischen Patienten mit soliden Tumoren und lymphoproliferativen Malignomen wurde intensiv untersucht [35–41]. Darbepoetin alfa erwies sich bei Applikation in Intervallen von einer Woche bis zu vier Wochen als wirksam. In allen Studien war als Einschlusskriterium neben dem Nachweis einer Tumorerkrankung und einer Anämie (definiert durch Hb-Spiegel ≤ 11 g/dl) unter anderem die Planung einer mindestens noch 12-wöchigen Chemotherapie gefordert. Die Anämie sollte primär auf die Tumorerkrankung und/oder die Chemotherapie zurückzuführen sein (adäquate Folsäure-, Vitamin-B12- und Ferritin-Serumspiegel, gesättigte Transferrin-Spiegel, adäquate renale und Leberfunktion).

In einer multizentrischen, offenen Phase-I/II-Dosisfindungsstudie behandelten Glaspy et al. [35, 36] 269 Patienten zwölf Wochen lang mit 0,5 bis 8 µg/kg Darbepoetin alfa pro Woche oder dreimal wöchentlich mit 150 I. E./kg Erythropoetin. In der Erythropoetin-Gruppe, nicht aber in den Darbepoetin-alfa-Gruppen, bestand die Möglichkeit, im Falle eines inadäquaten Ansprechens die Dosis zu erhöhen.

Die Hb-Ansprechrate (Anteil der Patienten mit Zunahme des Hb-Spiegels um ≥ 2,0 g/dl) stieg im Bereich von 0,5 µg/kg bis 4,5 µg/kg Darbepoetin alfa von 23 % auf 76 %. Noch höhere Dosierungen führten zu keiner zusätzlichen Verbesserung der Wirksamkeit. 1,5 µg/kg Darbepoetin alfa und dreimal 150 I. E./kg Erythropoetin waren im Einfluss auf den Hb-Spiegel und die Transfusionshäufigkeit vergleichbar. Mit 2,25 µg/kg bzw. 4,5 µg/kg Darbepoetin alfa konnten bessere Therapieergebnisse erzielt werden (Tab. 2). Als dosisabhängig erwies sich auch die Geschwindigkeit des Ansprechens.

So stiegen die Hb-Spiegel in den Gruppen mit 1,5 µg/kg Darbepoetin alfa pro Woche bzw. Erythropoetin in der Standarddosierung dreimal 150 I. E./kg/Woche innerhalb von vier Wochen um jeweils 0,3 g/dl, in den Gruppen mit 2,25 µg/kg bzw. 4,5 µg/kg Darbepoetin alfa pro Woche hingegen um 0,7 g/dl bzw. 0,9 g/dl.

Der zweite Teil der Studie lässt darauf schließen, dass Darbepoetin alfa bei vergleichbarer Wirksamkeit auch im Intervall von zwei Wochen verabreicht werden kann. 160 Patienten erhielten 3, 5, 7 oder 9 µg/kg Darbepoetin alfa im Abstand von zwei Wochen (q2w) oder wöchentlich 40 000 I. E. Erythropoetin. 3 µg/kg Darbepoetin alfa q2w und Erythropoetin erwiesen sich mit Hb-Ansprechraten von jeweils 60 % als äquieffektiv. Wirksamer waren 5 µg/kg Darbepoetin alfa q2w mit einer Hb-Ansprechrate von 79 %, während noch höhere Dosierungen keinen weiteren Vorteil erbrachten. 5 µg/kg Darbepoetin alfa q2w übertrafen 3 µg/kg Darbepoetin alfa q2w bzw. Erythropoetin auch in der hämatopoetischen Ansprechrate (Anteil der Patienten mit Anstieg des Hb-Spiegels um ≥ 2 g/dl gegenüber dem Ausgangswert oder über die Marke von 12 g/dl: 84 % vs. 66 % vs. 63 %). Diese Ergebnisse zeigen, dass die Gesamtdosis an Darbepoetin alfa bei einer Verlängerung der Applikationsintervalle von ein auf zwei Wochen nicht erhöht werden muss, um einen äquivalenten Anstieg des Hb-Spiegels zu erreichen. Außerdem gibt es Hinweise, dass die Gabe von 2,25 µg/kg Darbepoetin alfa einmal pro Woche bzw. 5 µg/kg q2w der Gabe von dreimal 150 I. E./kg rHuEPO bzw. einmal 40 000 I. E. pro Woche in der Ansprechrate und der Zeit bis zum Ansprechen überlegen ist.

Die Ergebnisse einer weiteren randomisierten Dosisfindungsstudie [37, 38] implizieren die Möglichkeit, Darbepoetin alfa im Abstand von drei (q3w) oder vier Wochen (q4w), das heißt idealerweise einmal pro Chemotherapiezyklus, zu verabreichen. Die Autoren behandelten 414 Patienten mit soliden Tumoren doppelblind mit Darbepoetin alfa (4,5–15 µg/kg q3w bzw. 9–18 µg/kg q4w) oder Plazebo. Die Dosissteigerung war bei Gabe alle drei Wochen im Dosisbereich von 4,5 bis 12 µg/kg mit einer Zunahme der hämatopoetischen Ansprechrate assoziiert (von 51 % auf 71 %), desgleichen bei 4-wöchiger Applikation im Bereich von 9–15 µg/kg (von 65 % auf 73 %). Noch höhere Dosierungen erwiesen sich nicht als sinnvoll.

Die Zulassung von Darbepoetin alfa zur Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren, die eine Chemotherapie erhalten, basiert unter anderem auf der multizentrischen, doppelblinden Phase-III-Studie von Vansteenkiste et al. [39]. 320 Patienten, die aufgrund eines kleinzelligen oder nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms noch mindestens zwölf Wochen mit einem Platin-haltigen Regime behandelt werden sollten, wurden zwischen einer Behandlung mit 2,25 µg/kg Darbepoetin alfa pro Woche oder Plazebo randomisiert. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die zwischen der fünften Woche und dem Ende der Behandlungsphase eine Bluttransfusion benötigten. In diesem Zeitraum erhielten die Patienten der Darbepoetin-alfa-Gruppe signifikant seltener eine Bluttransfusion als die Patienten der Plazebo-Gruppe (27 % vs. 52 %, p < 0,001). Darbepoetin alfa reduzierte darüber hinaus die Wahrscheinlichkeit einer Bluttransfusion bzw. eines Hb-Spiegels ≤ 8,0 g/dl (32 % vs. 62 %, p < 0,001) wie auch die Anzahl der Standardeinheiten Erythrozytenkonzentrat, die verabreicht werden mussten, signifikant (0,67 vs. 1,92, p < 0,001; Abb. 1). Diese signifikanten Unterschiede blieben auch bestehen, wenn man den gesamten Studienzeitraum betrachtet, was als weiterer Hinweis dafür gewertet werden kann, dass die Patienten rasch von einer Darbepoetin-alfa-Therapie profitieren.

Des Weiteren war die hämatopoetische Ansprechrate unter Darbepoetin alfa signifikant erhöht gegenüber Plazebo (66 % vs. 24 %, p < 0,001).

Laut Eigenbewertung anhand der FACT-Fatigue-Skala erreichten in der Darbepoetin-alfa-Gruppe 56 %, in der Plazebo-Gruppe 44 % der Patienten eine Verbesserung der Fatigue. Bei 32 % vs. 19 % verbesserte sich der Score gegenüber dem Ausgangswert um mindestens 25 %.

Im Verlauf der Behandlung bzw. der 6-monatigen Nachbeobachtungsphase hatten die Patienten der Darbepoetin-alfa-Gruppe ein geringeres Letalitätsrisiko als die Patienten der Plazebo-Gruppe (59 % vs. 69 %). Auch in der Überlebensdauer zeichnete sich für die mit Darbepoetin alfa behandelten Patienten ein Vorteil ab (46 vs. 34 Wochen; Abb. 2). Obwohl beide Gruppen in den wichtigsten prognostischen Faktoren (und wahrscheinlich der Dosisintensitäten der Chemotherapie) vergleichbar waren, sind diese nicht prospektiv erhobenen Daten mit Vorsicht zu bewerten und sollten in einer prospektiven Studie verifiziert werden. Auf der anderen Seite bestätigen diese Daten das Ergebnis von Littlewood et al. [21], die in einer Plazebo-kontrollierten Studie mit Erythropoetin einen Trend für einen Überlebensvorteil beobachtet hatten.

In einer Phase-II-Dosisfindungsstudie wiesen Hedenus et al. [40] auch bei Patienten mit lymphoproliferativen Malignomen für Darbepoetin alfa eine Dosis-Wirkungs-Beziehung nach. 66 Patienten mit malignen Lymphomen oder multiplem Myelom erhielten randomisiert und doppelblind 1, 2,25 bzw. 4,5 µg/kg Darbepoetin alfa oder Plazebo. Die Hb-Ansprechrate verbesserte sich mit zunehmender Darbepoetin-alfa-Dosierung (45 % vs. 55 % vs. 62 %); in der Plazebo-Gruppe betrug die Hb-Ansprechrate lediglich 10 % (p < 0,01). Diese Dosis-Wirkungs-Beziehung zeigte sich auch in der Zunahme der Hb-Spiegel nach 13 Wochen Therapie (1,56 g/dl vs. 1,64 g/dl vs. 2,46 g/dl) sowie im Anteil der Patienten, die eine Bluttransfusion benötigten (je 27 % in den Gruppen mit 1 bzw. 2,25 µg/kg, 15 % in der Gruppe mit 4,5 µg/kg Darbepoetin alfa; zum Vergleich: 45 % in der Plazebo-Gruppe).

Ausgehend von diesen Daten initiierten Hedenus et al. [41] eine Phase-III-Studie, in der sie 2,25 µg/kg Darbepoetin s. c. pro Woche bei 349 Patienten mit Hodgkin- bzw. Non-Hodgkin-Lymphom, chronisch-lymphatischer Leukämie (CLL) oder multiplem Myelom randomisiert und doppelblind mit Plazebo verglichen. Bei unzureichendem Anstieg des Hb-Spiegels im Verlauf der ersten vier Wochen (≤ 1,0 g/dl gegenüber dem Ausgangswert) war es erlaubt, die Dosierung von Darbepoetin alfa zu verdoppeln. Als primärer Endpunkt wurde die Hb-Ansprechrate, als wichtigster sekundärer Endpunkt die Häufigkeit von Bluttransfusionen zwischen der fünften Woche und dem Ende der Behandlungsphase nach zwölf Wochen untersucht.

Die Ergebnisse dieser multizentrischen Studie bestätigen Darbepoetin alfa als effektive und gut verträgliche Therapie der Chemotherapie-induzierten Anämie bei Patienten mit lymphoproliferativen Malignomen. Unter der Behandlung mit Darbepoetin nahm die Hb-Ansprechrate im Vergleich zur Plazebo-Gruppe signifikant von 18 % auf 60 % zu (p < 0,001), wobei Lymphompatienten (64 % vs. 13 %, p < 0,001) und Patienten mit multiplem Myelom (56 % vs. 23 %, p < 0,001) von Darbepoetin alfa in vergleichbarer Weise profitierten (Abb. 3). Weiterhin beobachteten die Autoren in der Verum-Gruppe eine signifikant stärkere Zunahme des Hb-Spiegels (1,8 g/dl vs. 0,19 g/dl, p < 0,001), eine signifikant höhere hämatopoetische Ansprechrate (65 % vs. 24 %, p < 0,001) sowie zwischen der fünften Woche und dem Behandlungsende eine signifikant verminderte Häufigkeit von Bluttransfusionen (31 % vs. 48 %, p < 0,001).

Mit Darbepoetin alfa behandelte Patienten erreichten gemäß FACT-Fatigue-Skala eine stärkere Verbesserung der Fatigue als die Patienten der Plazebo-Gruppe, wobei die Patienten mit den initial niedrigsten Scores am meisten von Darbepoetin alfa profitierten. Zwischen der Veränderung des Hb-Spiegels und der FACT-Fatigue-Skala bestand ein signifikanter Zusammenhang (p < 0,001).

Darbepoetin alfa erwies sich in allen Studien [35–41] als eine sichere und gut verträgliche Therapie der Tumor- und Tumortherapie-assoziierten Anämie. Bisher liegen weder Berichte über dosislimitierende Toxizitäten vor noch Hinweise auf Antikörper, die die Wirksamkeit von Darbepoetin alfa oder anderen erythropoetischen Substanzen zunichte machen können.

In den Studien wurde Darbepoetin alfa in Intervallen von ein bis vier Wochen bzw. in Dosen von 0,5 bis 18 µg/kg eingesetzt. Selbst nach Gabe sehr hoher Dosen bis 18 µg/kg war Darbepoetin alfa gut verträglich [38]. Insgesamt war Darbepoetin alfa im Nebenwirkungsprofil nicht von Plazebo oder Erythropoetin zu unterscheiden.

Erythropoetische Wachstumsfaktoren verringern bei Krebspatienten die durch den Tumor oder die Chemotherapie ausgelöste Anämie und die damit assoziierte Erschöpfung. Auf diese Weise können erythropoetische Wachstumsfaktoren

• den Allgemeinzustand,
• die Compliance
• und die zeitgerechte Applizierbarkeit intensiver, multimodaler onkologischer Therapieverfahren

verbessern.

Darbepoetin alfa ist der erste einer neuen Generation von Erythropoese-stimulierenden Wachstumsfaktoren. Die im Vergleich zu Erythropoetin etwa dreifach längere Serumhalbwertszeit erlaubt es, Darbepoetin alfa in längeren Intervallen zu applizieren. Bestätigt sich die Wirksamkeit von Darbepoetin alfa bei drei- bis vierwöchiger Gabe, so wird es möglich, die Behandlung mit Darbepoetin alfa mit der jeweiligen Chemotherapie-Applikation zu koordinieren.

In einem intensiven Studienprogramm erwies sich Darbepoetin alfa als eine effektive und gut verträgliche Behandlung der Tumor- und Chemotherapie-assoziierten Anämie bei Patienten mit soliden oder lymphoproliferativen Tumoren. Darbepoetin alfa reduzierte den Anteil der Patienten, die eine Bluttransfusion benötigen, und verbesserte die Lebensqualität. Ob Darbepoetin alfa das Überleben von Tumorpatienten positiv beeinflussen kann, wie eine Zulassungsstudie [39] impliziert, muss prospektiv geprüft werden. Nur bei Vorliegen der Daten entsprechender Studien sollten erythropoetische Wachstumsfaktoren mit dem Ziel das Überleben der Tumorpatienten zu verlängern, außerhalb von klinischen Studien eingesetzt werden. Eine kürzlich publizierte Studie zum Einsatz von Erythropoetin beta zur Vermeidung einer Tumoranämie bei der Bestrahlung im Kopf/Hals-Bereich hatte sogar schlechtere Ergebnisse für die Patientengruppe mit Erythropoetin-Gabe erzielt, sodass diese Fragestellung nur innerhalb von klar konzipierten Studien weiter untersucht werden darf [42]. Klinisch eindeutig belegt ist jedoch die wirksame Anämie-Korrektur unter erythropoetischen Wachstumsfaktoren, die zu einer signifikanten Reduktion des Transfusionsbedarfs und einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität führt.

Als interessant für die Zukunft erscheint das so genannte Frontloading-Konzept, welches vorsieht, die Anämie mit einer hoch dosierten Induktionstherapie mit Darbepoetin alfa rasch zu korrigieren und die Behandlung nach der vierten Woche auf eine niedrig dosierte Erhaltungstherapie mit längeren Applikationsintervallen umzustellen.

Möglicherweise ist Darbepoetin alfa auch für Patienten mit Tumor-assoziierter Anämie geeignet, die keine Chemotherapie bekommen. Die Ergebnisse einer Phase-I/II-Studie in dieser Indikation lassen hohe Ansprechraten einer Darbepoetin-alfa-Therapie bei diesen Patienten erwarten. So stieg der Hb-Wert unter der wöchentlichen Gabe von 2,25 µg/kg bei 70 % der Patienten um mindestens 2 g/dl, und bei Gabe von 4,5 µg/kg konnte dieses Ziel sogar bei allen Patienten erreicht werden (100 % Ansprechen) [43]. Auch die Gabe alle drei bis vier Wochen erwies sich mit Ansprechraten über 60 % als sehr wirksam.

Die fundamentale Bedeutung der Anämie für die Lebensqualität von Tumorpatienten wurde in den letzten Jahren zunehmend erkannt; an der Notwendigkeit einer effektiven Behandlung besteht daher kein Zweifel. Zu klären bleibt der optimale Zeitpunkt für den Beginn dieser kostenintensiven Intervention. Trotz der Hinweise auf den Nutzen einer frühen Behandlung der Anämie [6, 10] reichen die gegenwärtig verfügbaren Daten wahrscheinlich nicht aus, den Einsatz erythropoetischer Wachstumsfaktoren bei Hb-Spiegeln < 12 g/dl generell zu empfehlen. Sollte es sich bestätigen, dass die Korrektur der Tumoranämie die Ergebnisse der Chemo- und Strahlentherapie sowie die Prognose verbessert, so wäre das Verhältnis von Nutzen und Kosten erythropoetischer Wachstumsfaktoren in der Tumortherapie neu zu diskutieren. Diese Fragestellung kann allerdings basierend auf der heutigen Datenlage nicht einfach mit „ja“ oder „nein“ beantwortet werden. Das Ergebnis hängt möglicherweise von der Tumorart, der Art der Therapie und dem Ziel-Hb-Wert unter der Therapie ab.

Literatur

1. Mercadante S, Gebbia V, Marrazzo A, et al. Anaemia in cancer: pathophysiology and treatment. Cancer Treat Rev 2000;26:303–11.

2. Groopman JE, Itri LM. Chemotherapy-induced anemia in adults: incidence and treatment. J Natl Cancer Inst 1999;91:1616–34.

3. Harrison LB, Shasha D, White C, Ramdeen B. Radiotherapy-associated anemia: the scope of the problem. Oncologist 2000;5(Suppl 2):1–7.

4. Ludwig H, Fritz E. Anemia in cancer patients. Semin Oncol 1998;25(Suppl 7):2–6.

5. Vogelzang NJ, Breitbart W, Cella D, et al. Patients, caregiver, and oncologist perceptions of cancer-related fatigue: results of a tripart assessment survey. The Fatigue Coalition. Semin Hematol 1997;34(Suppl 2):4–12.

6. Cella D. The functional assessment of cancer therapy-anemia (FACT-An) scale: a new tool for the assessment of outcomes in cancer anemia and fatigue. Semin Hematol 1997;34(Suppl 2):13–9.

7. Glaspy J, Bukowski R, Steinberg D, et al. Impact of therapy with epoetin alfa on clinical outcomes in patients with nonmyeloid malignancies during cancer chemotherapy in community oncology practice. J Clin Oncol 1997;15:1218–34.

8. Demetri GD, Kris M, Wade J, et al. Quality-of-life benefit in chemotherapy patients treated with epoetin alfa is independent of disease response or tumor type: results from a prospective community oncology study. J Clin Oncol 1998;16:3412–25.

9. Crawford J, Cella D, Cleeland CS, et al. Relationship between changes in hemoglobin level and quality of life during chemotherapy in anemic cancer patients receiving epoetin alfa therapy. Cancer 2002;95:888–95.

10. Gordon MS. Managing anemia in the cancer patient: old problems, future solutions. Oncologist 2002;7:331–41.

11. Lee WR, Berkey B, Marcial V, et al. Anemia is associated with decreased survival and increased locoregional failure in patients with locally advanced head and neck carcinoma: a secondary analysis of RTOG 85-27. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:1069–75.

12. Dubray B, Mosseri V, Brunin F, et al. Anemia is associated with lower local-regional control and survival after radiation therapy for head and neck cancer: a prospective study. Radiology 1996;201:553–8.

13. Tarnawski R, Skladowski K, Maciejewski B. Prognostic value of hemoglobin concentration in radiotherapy for cancer of supraglottic larynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38:1007–11.

14. Kumar P. Impact of anemia in patients with head and neck cancer. Oncologist 2000;5(Suppl 2):13–8.

15. Phan T, Crane C, Mendoza T, et al. Low hemoglobin levels after preoperative chemotherapy for locally advanced rectal cancer are associated with a worse survival. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:151a.

16. Obermair A, Petru E, Windbichler G, et al. Significance of pretreatment serum hemoglobin and survival in epithelial ovarian cancer. Oncol Rep 2000;7:639–44.

17. Grogan M, Thomas GM, Melamed I, et al. The importance of hemoglobin levels during radiotherapy for carcinoma of the cervix. Cancer 1999;86:1528–36.

18. Caro JJ, Salas M, Ward A, et al. Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with cancer. Cancer 2001;91:2214–21.

19. Bokemeyer C, Oechsle K, Hartmann JT, et al. Treatment-induced anaemia and its potential clinical impact in patients receiving sequential high dose chemotherapy for metastatic testicular cancer. Br J Cancer 2002;87:1066–71.

20. Feldmann H, Molls M, Vaupel P. Blood flow and oxygenation status of human tumors. Strahlenther Onkol 1999;175:1–6.

21. Littlewood TJ, Bajetta E, Nortier JWR, et al. Effects of epoetin alfa on hematologic parameters and quality of life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 2001;19:2865–74.

22. Oberhoff C, Neri B, Amadori D, et al. Recombinant human erythropoietin in the treatment of chemotherapy-induced anemia and prevention of transfusion requirement associated with solid tumors: a randomized, controlled study. Ann Oncol 1998;9:255–60.

23. Ludwig H, Sundal E, Pecherstorfer M, et al. Recombinant human erythropoietin for the correction of cancer associated anemia with and without cytotoxic chemotherapy. Cancer 1995;76:2319–29.

24. Quirt I, Robeson C, Lau CY, et al. Epoetin-α therapy increases hemoglobin levels and improves quality of life in patients with cancer-related anemia who are not receiving chemotherapy and patients with anemia who are receiving chemotherapy. J Clin Oncol 2001;19:4126–34.

25. Macdougall IC, Roberts DE, Coles GA, Williams JD. Clinical pharmacokinetics of epoetin (recombinant human erythropoietin). Clin Pharmacokinet 1991;20:99–113.

26. Gabrilove JL, Cleeland C, Livingston RB, et al. Clinical evaluation of once-weekly dosing of epoetin alfa in chemotherapy patients: improvements in hemoglobin and quality of life are similar to three-times weekly dosing. J Clin Oncol 2001;19:2875–82.

27. Pirker R, Smith R. Darbepoetin alfa: potential role in managing anemia in cancer patients. Expert Rev Anticancer Ther 2002;2:377–84.

28. Cazzola M, Beguin Y, Kloczko J, et al. Once-weekly epoetin beta is highly effective in treating anaemic patients with lymphoproliferative malignancy and defective endogenous erythropoietin production. Br J Haem 2003;122:386–93.

29. Egrie JC, Browne JK. Development and characterization of a novel erythropoiesis stimulating protein (NESP). Br J Cancer 2001;84(suppl. 1):3–10.

30. Egrie JC, Dwyer E, Browne JK, Hitz A. Darbepoetin alfa has a longer circulating half-life and greater in vivo potency than recombinant human erythropoietin. Exp Hematol 2003;31:290–9.

31. Elliott S, Lorenzini T, Asher S, et al. Enhancement of therapeutic protein in vivo activities through glycoengineering. Nat Biotechnol 2003;21:414–21.

32. Tseng L, Schüller J, Mercer J, et al. The pharmacokinetics of Aranesp in oncology patients undergoing multicycle chemotherapy. Blood 2000;96:156b(abstr 4379).

33. Cheung W, Minton N, Gunawardena K, Frey K. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of epoietin alfa once weekly versus epoietin alfa three times weekly. Blood 2000;96:295a(abstr 1270).

34. Macdougall IC, Gray SJ, Elston O, et al. Pharmacokinetics of novel erythropoiesis stimulating protein compared with epoetin alfa in dialysis patients. J Am Soc Nephrol 1999;10:2392–5.

35. Glaspy JA, Jadeja JS, Justice G, et al. Darbepoetin alfa given every 1 or 2 weeks alleviates anaemia associated with cancer chemotherapy. Br J Cancer 2002;87:268–76.

36. Glaspy JA, Tchekmedyian NS. Darbepoetin alfa administered every 2 weeks alleviates anemia in cancer patients receiving chemotherapy. Oncology 2002;16:23–9.

37. Kotasek D, Steger G, Faught W, et al. Darbepoetin alfa administered every 3 weeks alleviates anaemia in patients with solid tumours; results of a double-blind, placebo-controlled, randomised study. Eur J Cancer 2003;39:2026–34.

38. Kotasek D, Albertsson M, Mackey J, et al. Darbepoetin alfa administered every 3 weeks alleviates anaemia in patients with solid tumours; results of a double-blind, placebo-controlled, randomised study of darbepoetin alfa administered once every 3 (Q3W) or 4 (Q4W) weeks in patients with solid tumors. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:A1421.

39. Vansteenkiste J, Pirker R, Massuti B, et al. Double-blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of darbepoetin alfa in lung cancer patients receiving chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2002;94:1211–20.

40. Hedenus M, Hansen S, Taylor K, et al. Randomized, dose-finding study of darbepoetin alfa in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies. Br J Haematol 2002;119:79–86.

41. Hedenus M, Adriansson M, San Miguel J, et al. Efficacy and safety of darbepoetin alfa in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Br J Haematol 2003;122:394–403.

42. Henke M, Laszig R, Rube C, et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2003;362:1255–60.

43. Smith RE, Tchekmedyian NS, Chan D, et al. A dose- and schedule-finding study of darbepoetin alfa for the treatment of chronic anemia of cancer. Br J Cancer 2003;888:1851–8.

Für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Carsten Bokemeyer, Universitätsklinik Tübingen, Abt. Hämatologie, Onkologie, Immunologie und Rheumatologie, Otfried-Müller Str. 10, 72076 Tübingen

Abb. 1. Anteil [%] der anämischen Patienten mit Bronchialkarzinom, die
a) zwischen der 5. Woche und dem Ende der Behandlung mit Darbepoetin alfa oder Plazebo eine Bluttransfusion erhielten,
b) eine Bluttransfusion erhielten oder einen Hb-Spiegel ≤ 8 g/dl erreichten.
c) Vergleich der Standardeinheiten Erythrozytenkonzentrat, die unter Behandlung mit Darbepoetin alfa oder Plazebo verabreicht werden mussten [39].

Abb. 2. Kaplan-Meier-Kurve der Überlebensdauer von anämischen Patienten mit Bronchialkarzinom, die eine Behandlung mit Darbepoetin alfa oder Plazebo erhielten. Die Überlebensdauer betrug in der Darbepoetin-alfa-Gruppe median 46 Wochen, in der Plazebo-Gruppe 34 Wochen [39].

Abb. 3. Anteil [%] der anämischen Patienten, bei denen in Abhängigkeit von der Art der lymphoproliferativen Tumorerkrankung unter Behandlung mit Darbepoetin alfa oder Plazebo ein Hb-Ansprechen (Anstieg des Hb-Spiegels um ≥ 2 g/dl) eintrat [41].