Arzneimittelprüfungen in der Pädiatrie

In der Kinderheilkunde ist die arzneimittelrechtlich nicht zugelassene Pharmakotherapie der Regelfall. Nur etwa 20 % der auf dem Markt befindlichen Arzneimittel sind hinreichend für Kinder und Jugendliche geprüft und für pädiatrische Indikationen zugelassen [13]. Kinder sind keine kleinen Erwachsenen. Mindestens fünf Entwicklungsphasen durchläuft ein Kind, ehe es zum Erwachsenen geworden ist. Die emea (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) unterscheidet deshalb fünf Altersklassen. Kinder unterscheiden sich in diesen Altersklassen untereinander und von Erwachsenen, und zwar in Physiologie, Pathophysiologie sowie pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Besonderheiten [8, 15, 16, 18]. Dadurch ist es notwendig, für die jeweiligen Altersgruppen entsprechende Dosisanpassungen vorzunehmen oder beispielsweise eine altersentsprechende Darreichungsform zu entwickeln (z. B. Saft anstatt Tabletten).

Das Fehlen von verlässlichen Daten bei einer Vielzahl von Medikamenten führt nicht selten dazu, dass Kindern potenziell wirksame Arzneistoffe vorenthalten oder nicht wirksame Medikamente appliziert werden [10]. Die Anwendung eines Arzneimittels bei Kindern ohne entsprechende Daten zur Unbedenklichkeit erhöht ferner das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen [24].

25 bis 90 % aller Arzneimittelverordnungen bei stationär behandelten Kindern und Jugendlichen in den USA und Europa erfolgen außerhalb der Zulassung („off label“) oder ganz ohne Zulassung („unlicensed“) [1, 2, 5, 6, 9, 20, 21, 23]. Die Off-Label-Anwendung ist häufiger als die „Unlicensed“-Anwendung [22]. Im ambulanten Bereich erfolgen in Deutschland etwa 13 % der Verordnungen an Kindern und Jugendlichen „off label“ [3], in einer englischen Studie lag der Anteil bei 10,5 % [12], in einer französischen Studie bei 29 % [4]. In zwei Studien aus den Niederlanden wurde im Jahr 1998 ein Anteil an ambulanten Off-Label-Verordnungen an Kindern und Jugendlichen von 13,6 % [19] ermittelt, für das Jahr 2000 sogar ein Anteil von 22,7 % [14].

Die Gründe für fehlende Daten für die Arzneimittelanwendung und Zulassung von Arzneimitteln für Kinder sind vielfältig: Zum einen gibt es nur einen kleinen Markt für Arzneimittel bei Kindern, so dass Zulassungen für pharmazeutische Hersteller wirtschaftlich uninteressant sind. Ethische Fragen erschweren Studien an Kindern [7, 11, 25]. Kinder haben häufig seltene Erkrankungen. Hier besteht die Schwierigkeit, ausreichende Fallzahlen für aussagefähige Studien zu erzielen. Zum anderen sind Studien mit Kindern auch wesentlich aufwendiger als bei Erwachsenen, da beispielsweise Frühgeborene mit Jugendlichen nicht vergleichbar sind und somit für verschiedene Altersgruppen eigene Studien nötig werden. Darüber hinaus fehlt es an qualifizierten Prüfärzten für die Durchführung klinischer Studien an Kindern.

Um diesem Mangel abzuhelfen, hat das Zentrum für Kinderheilkunde der Philipps-Universität Marburg in Zusammenarbeit mit dem Koordinierungszentrum Klinische Studien des Universitätsklinikums Tübingen (KKS-UKT gGmbH), der Abteilung Klinische Pharmakologie des Universitätsklinikums Tübingen und der Kommission für Arzneimittelsicherheit der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ) ein Curriculum „Prüfarzt/-ärztin für Arzneimittelprüfungen in der Pädiatrie“ erarbeitet. Ziel dieses dreitägigen Kurses, der 2003 zum vierten Mal stattgefunden hat, ist es, Ärzte für die Planung und Durchführung von Arzneimittelstudien bei Kindern zu qualifizieren.

Um dieses Ziel zu erreichen, werden in diesem Kurs folgende Inhalte vermittelt:

• Pharmakologische, pharmakokinetische und pharmakotherapeutische Besonderheiten im Kindes- und Jugendalter (Referent: Prof. Dr. H. Seyberth, Universitäts-Kinderklinik, Philipps-Universität Marburg)
• Pharmakogenetische Aspekte in der Pädiatrie (Referent: Dr. M. Schwab, Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie, Stuttgart)
• Klinische Studien in der Pädiatrie aus der Sicht der pharmazeutischen Industrie (Referent: Priv.-Doz. Dr. Dr. H. Wollmann, Pädiatrische Endokrinologie, Pharmacia GmbH, Tübingen)
• Aufklärung und Einwilligung bei minderjährigen Patienten in klinischen Studien (Referent: Dr. M. Kölch, Universitätsklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie/Psycho-
  therapie, Universitätsklinik Ulm)
• Präparation oraler Darreichungsformen und spezieller Dosierungen für Kinder durch Klinikapotheken in Deutschland (Referent: Dr. C. Brochhausen, Institut für Pathologie der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz)

• Praktische Durchführung und Monitoring klinischer Studien (Referent: Prof. Dr. C. H. Gleiter, Abteilung Klinische Pharmakologie/KKS-UKT gGmbH, Universitätsklinikum Tübingen)
• Prüfplaninhalte (Referent: Priv.-Doz. Dr. K. Mörike, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universitätsklinikum Tübingen)
• Planung der Organisation und Verantwortlichkeiten der klinischen Studie (Referent: Dr. N. Clemens, Paion GmbH, Aachen)
• Unerwünschte Ereignisse bei klinischen Prüfungen (Referent: Dr. R. Ewald, Novartis Pharma GmbH, Nürnberg)
• Biometrische Planung und Auswertung klinischer Studien (Referent: Prof. Dr. H.-K. Selbmann, Institut für Medizinische Informationsverarbeitung, Universitätsklinikum Tübingen; Prof. Dr. H. Schäfer, Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie, Philipps-Universität Marburg)
• Anforderungen an die Studienplanung für pharmakoökonomische Aussagen (Referentin: Dr. I.-M. Thate-Waschke, Bayer Vital GmbH, Leverkusen)
• Ergebnisbewertung, Berichterstellung und Publikation: Die Sicht der Zulassungsbehörde (Referent: Dr. K. Menges, BfArM, Abteilung 6, Bonn)

• Ethische Grundlagen und rechtliche Rahmenbedingungen (Referentin: Prof. Dr. I. Walter-Sack, Abteilung Innere Medizin VI, Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie, Universitätsklinik Heidelberg)

Der Kurs ist zertifiziert durch die Arbeitsgemeinschaft der Koordinierungszentren Klinische Studien (KKS-AG).

Derzeit dürfen Arzneimittelstudien an Kindern nur durchgeführt werden, wenn die klinische Prüfung an Erwachsenen keine ausreichenden Prüfergebnisse erwarten lässt und das Arzneimittel zum Erkennen oder Verhüten von Krankheiten bei Minderjährigen bestimmt ist (§ 40 Abs. 4 Arzneimittelgesetz). Weiterhin sind Studien nur bei Kindern möglich, die an einer Erkrankung leiden, zu deren Behebung das zu prüfende Arzneimittel angewendet werden soll. Die Anwendung des zu prüfenden Arzneimittels muss nach den Erkenntnissen der Wissenschaft angezeigt sein, um das Leben des Kranken zu retten, seine Gesundheit wiederherzustellen oder sein Leiden zu erleichtern (§ 41 Abs. 1 Arzneimittelgesetz). Auf europäischer Ebene gibt es ausführliche Leitlinien zu klinischen Prüfungen an Kindern [8, 17].

Die Entwicklung gemeinsamer internationaler Leitlinien wurde 1991 als EU-Good Clinical Practice (EU-GCP) verabschiedet und 1997 durch die ICH-GCP ersetzt. Ziel dieser „International Conference on Harmonisation (ICH)“ war eine Vereinheitlichung der Qualitätsstandards von Arzneimittelstudien in Europa, Japan und den USA. Diese 1997 inkraftgetretene Leitlinie wurde überarbeitet und im Jahre 2001 als EU-Direktive 2001/20/EG verabschiedet. Diese wird ab Mai 2004 in Deutschland bindendes Recht. Sie bezieht sich, anders als die vorausgegangenen GCP-Richtlinien, ausdrücklich auch auf nicht-kommerzielle Studien, die ohne Beteiligung der pharmazeutischen Industrie durchgeführt werden. Das heißt, damit werden alle bisher für Zulassungsstudien üblichen Vorgaben der Good Clinical Practice zusammen mit den Modifikationen der EU-Direktive 2001/20/EG auch für wissenschaftsgesteuerte Studien gültig. Dies war bisher nicht der Fall. Wissenschaftsgesteuerte Studien zeichnen sich in der Regel dadurch aus, dass die Untersucher mit einem erheblich geringeren Studienbudget als bei Zulassungsstudien üblich zurechtkommen müssen. Durch die neue EU-Direktive 2001/20/EG ergeben sich jedoch deutlich höhere Anforderungen (hinsichtlich Dokumentation, Archivierung, Monitoring, Audit, Computervalidierung, Meldung von unerwünschten Ereignissen) an die Durchführung wissenschaftsgetriebener Studien.

In dieser EU-Direktive 2001/20/EG wird auch die Notwendigkeit von klinischen Studien an Kindern explizit betont, sie geht damit über das bislang geltende Arzneimittelgesetz hinaus: „[…] gerade bei Kindern ist es notwendig, klinische Studien durchzuführen, um die Behandlung dieser Bevölkerungsgruppe zu verbessern. Kinder bilden eine besonders schutzbedürftige Bevölkerungsgruppe. Sie unterscheiden sich in ihrer Entwicklung sowie physiologisch und psychologisch von Erwachsenen, so dass zum Wohle dieser Bevölkerungsgruppe Forschungen wichtig sind, die Alter und Entwicklungsstand berücksichtigen. Arzneimittel für Kinder, einschließlich Impfstoffe, müssen vor einer allgemeinen Anwendung wissenschaftlich getestet werden. Dies kann nur dadurch erreicht werden, dass Arzneimittel, die bei Kindern von erheblichem klinischen Wert sein können, eingehend geprüft werden. Die dafür erforderlichen klinischen Prüfungen sollten unter optimalem Schutz der Prüfungsteilnehmer stattfinden. Daher ist es notwendig, Kriterien zum Schutz von Kindern bei klinischen Prüfungen festzulegen.“ Diese Kriterien sind in dieser EU-Direktive 2001/20/EG Artikel 4 beschrieben:

„Zusätzlich zu allen relevanten Einschränkungen darf eine klinische Prüfung an Minderjährigen nur durchgeführt werden, wenn:

• die nach Aufklärung erteilte Einwilligung der Eltern oder des gesetzlichen Vertreters vorliegt; […]
• der Minderjährige von pädagogisch erfahrenem Personal eine seiner Fähigkeit, dies zu begreifen, entsprechende Aufklärung über die Prüfung, die Risiken und den Nutzen erhalten hat;
• der von einem Minderjährigen, der sich eine eigene Meinung bilden kann […] geäußerte Wunsch, nicht an einer klinischen Prüfung teilzunehmen […], vom Prüfer […] berücksichtigt wird;
• keine Anreize oder finanzielle Vergünstigungen […] gewährt werden;
• die klinische Prüfung für die Patientengruppe mit einem direkten Nutzen verbunden ist und nur dann, wenn derartige Forschungen für die Validierung von Daten […] unbedingt erforderlich sind. Außerdem müssen sich derartige Forschungen unmittelbar auf einen klinischen Zustand beziehen, unter dem der betroffene Minderjährige leidet, oder ihrem Wesen nach nur an Minderjährigen durchgeführt werden können;
• […] die klinischen Prüfungen so geplant sind, dass sie unter Berücksichtigung der Erkrankung und des Entwicklungsstadiums mit möglichst wenig Schmerzen, Beschwerden, Angst und anderen vorhersehbaren Risiken verbunden sind […]
• der Prüfplan von einer Ethikkommission […] befürwortet wurde; und
• die Interessen des Patienten stets über den Interessen der Wissenschaft und der Gesellschaft stehen“

Neu an der Direktive ist, dass künftig neben dem Individualnutzen für das einzelne Kind auch ein Gruppennutzen ausreicht, um Kinderstudien initiieren zu können.

Zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit für Kinder und Jugendliche plant die Bundesregierung darüber hinaus, am Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte eine Kommission für Arzneimittel für Kinder und Jugendliche zu bilden. Die Kommission wird an der Entscheidung über Zulassungen von Arzneimitteln, die auch zur Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen bestimmt sind, beteiligt sein. Sie kann zu Arzneimitteln, die nicht für die Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen zugelassen sind, den anerkannten Stand der Wissenschaft feststellen und damit festlegen, unter welchen Voraussetzungen diese Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden können.

Für alle klinischen Studien mit Arzneimitteln wird künftig gelten, dass diese bei den zuständigen Behörden genehmigt werden müssen. Die Einhaltung der GCP-Regularien wird in Zukunft mit GCP-Inspektionen durch die Behörden auf Bundes- und Landesebene überprüft werden. Konsequenzen aus solchen Inspektionen können bis zur Schließung der Prüfeinrichtung führen. Die Ergebnisse der Inspektionen sollen in einer europäischen Datenbank zusammengeführt werden. Eine profunde Ausbildung in GCP-konformer Studiendurchführung wird deshalb in Zukunft unerlässlich sein. Eine Möglichkeit für Ärzte, diese Qualifikation zu erwerben, bietet der hier vorgestellte Kurs.1

Gefördert durch BMBF: Förderkennzeichen 01GH0101 sowie 01 EC 0001

Literatur

1. Bonari M, Choonara I, Hoppu K, Pons G, et al. Closing the gap in drug therapy. Lancet 1999;353:1625.

2. Bücheler R, Meisner C, Kalchthaler B, Mohr H, et al. (2002) „Off-label“-Verschreibung von Arzneimitteln in der ambulanten Versorgung von Kindern und Jugendlichen. Dtsch Med Wochenschr 2002;127:2551–7.

3. Bücheler R, Schwab M, Mörike K, Kalchthaler B, et al. Off label prescribing to children in primary care in Germany: retrospective cohort study. BMJ 2002;324:1311–2.

4. Chalumeau M, Tréluyer JM, Salanave B, Assathiany R, et al. Off label and unlicensed drug use among French office based paediatricians. Arch Dis Child 2000;83:502–5.

5. Conroy S, Choonara I, Impicciatore P, Mohn A, et al. Survey of unlicensed and off label drug use in paediatric wards in European countries. BMJ 2000;320:79–82.

6. Conroy S, McIntyre J, Choonara I. Unlicensed and off label drug use in neonates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;80:142–5.

7. Dahl M, Wiesemann C. Forschung an Minderjährigen im internationalen Vergleich: Bilanz und Zukunftsperspektiven. Ethik Med 2001;13:87–110.

8. ICH Topic E 11, abrufbar unter: www.ich.org

9. Knöppel C, Klinger O, Soergel M, Seyberth HW, et al. Anwendung von Medikamenten außerhalb der Zulassung oder ohne Zulassung bei Kindern. Monatsschr Kinderheilkd 2000;148:904–8.

10. Koch H-J, Klug B. Ethische Prinzipien für klinische Prüfungen bei Kindern und Jugendlichen. Monatsschr Kinderheilkd 1998;146:342–6.

11. Koren G, Kearns G, Reed M, Pons G. Use of healthy children as volunteers in drug studies: the ethical debate. Clin Pharmacol Ther 2003;73:147–52.

12. McIntyre J, Conroy S, Avery A, Corns H, et al. Unlicensed and off label prescribing of drugs in general practice. Arch Dis Child 2000;83:498–501.

13. Rosenthal W, Seyberth HW. Arzneitherapie im Kindesalter. In: Füllgraf G, Palm D (Hrsg). Pharmakotherapie, Klinische Pharmakologie. Stuttgart: Gustav Fischer, 1997:440–9.

14. Schirm E, Tobi H, de Jong-van den Berg L. Unlicensed and off label drug use by children in the community: cross sectional study. BMJ 2002;324:1312–3.

15. Seyberth HW. Probleme der Arzneimittelsicherheit bei Kindern. Monatsschr Kinderheilkd 1982;130:529–35.

16. Seyberth HW. Aktuelle Probleme der klinischen Pharmakologie im Kindesalter. Der Kinderarzt 1984;15:309–15.

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22. Turner S, Longworth A, Nunn AJ, Choonara I. Unlicensed and off label drug use in paediatric wards: prospective study. BMJ 1998;316:343–5.

23. Turner S, Nunn A, Choonara I. Unlicensed drug use in children in the UK. Paediatr Perinat Drug Ther 1997;1:52–5.

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25. Walter-Sack I, Haefeli W. Qualitätssicherung der pädiatrischen Arzneimitteltherapie durch klinische Studien – ethische und rechtliche Rahmenbedingungen unter Berücksichtigung der spezifischen Bedürfnisse von Kindern. MedR 2000;10:454–63.

¹Koordinierungszentrum Klinische Studien, Universitätsklinikum Tübingen
²Abteilung für Klinische Phvarmakologie, Universitätsklinikum Tübingen
³Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie, Stuttgart
⁴Zentrum für Kinderheilkunde, Klinikum der Philipps-Universität, Marburg

Für die Verfasser:
Prof. Dr. C. H. Gleiter, Koordinierungszentrum Klinische Studien am Universitätsklinikum Tübingen (KKS-UKT gGmbH), Otfried-Müller- Str. 45, 72076 Tübingen