PTCA oder Fibrinolyse beim ST-Hebungsmyokardinfarkt (STEMI)?

Der Nutzen der fibrinolytischen Therapie ist bei Patienten mit ST-Hebungen oder Linksschenkelblock mit anhaltenden Beschwerden belegt. Der klinische Nutzen der Fibrinolyse ist in den ersten ein bis zwei Stunden nach Symptombeginn besonders ausgeprägt und nimmt mit zunehmendem Intervall zwischen Symptom- und Therapiebeginn ab [2]. Die absoluten Kontraindikationen gegen die Durchführung einer fibrinolytischen Therapie sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

In der GUSTO-I-Studie konnte durch die Verbesserung der frühen TIMI-3-Patency (also des Anteils der Patienten mit normalem Ein- und Abstrom des Kontrastmittels in der Koronarangiographie) mit dem Front-loaded Alteplase-Regime eine Senkung der Letalität im Vergleich zur Therapie mit Streptokinase erreicht werden [3]. Der Nachteil der Front-loaded Alteplase oder auch des Neuhaus-Schemas ist die etwas umständliche Applikation mit einem initialen Bolus und zwei nachfolgenden Infusionen mit unterschiedlichen Infusionsgeschwindigkeiten [4]. Weiterhin ist mit Alteplase die Rate intrazerebraler Blutungen bei älteren Patienten (> 75 Jahre) und Patienten mit schwerem Hochdruck gegenüber Streptokinase erhöht. Trotz dieser Limitierungen stellt dieses Schema momentan den Goldstandard in der fibrinolytischen Therapie dar.

Das ideale Fibrinolytikum sollte effektiv (hohe frühe TIMI-3-Patency), sicher (wenig Blutungskomplikationen), einfach (Einzelbolusgabe) und kostengünstig sein. Da durch Unter- oder Überdosierungen sowohl die Wirksamkeit als auch die Sicherheit der Therapie beeinflusst wird, ist eine möglichst einfache Dosierung zur Vermeidung von Fehldosierungen für den klinischen Alltag wünschenswert.

In den letzten Jahren sind zwei neue Plasminogenaktivatoren intensiv untersucht und auch zum klinischen Gebrauch zugelassen worden, die beide durch ihre gegenüber dem Nativ-t-PA verlängerten Halbwertszeit als Einzel-Bolus oder Doppel-Bolus appliziert werden können. In Dosisfindungsstudien ergaben sich für Reteplase und Tenecteplase TIMI-3-Patencyraten nach 90 Minuten von 55 bis 60 %. In zwei nachfolgenden großen klinischen Studien mit jeweils über 15 000 Patienten und der 30-Tage-Sterblichkeit als primärem Endpunkt sind dann drei dieser so genannten Dritte-Generations-Plasminogenaktivatoren mit dem Front-loaded Alteplase-Regimen verglichen worden [5, 6]. Hierbei ließ sich in keiner Studie ein signifikanter Unterschied zwischen Alteplase und den Bolus-Plasminogen-Aktivatoren in der Sterblichkeit nachweisen. Nach diesen Ergebnissen sind somit Reteplase und Tenecteplase dem Front-loaded Alteplase-Regimen in der Sterblichkeitsreduktion gleichwertig. Die Eigenschaften der verschiedenen Fibrinolytika sind in der Tabelle 2 wiedergegeben.

Thrombozytenfunktionshemmer

Nach den Ergebnissen der ISIS-2-Studie ist die Gabe von Acetylsalicylsäure (ASS) als Begleittherapie obligatorisch [7]. Aus praktischen Erwägungen sollte hier mit einer intravenösen Gabe von 250 bis 500 mg begonnen werden. Als Dauermedikation sind 100 mg ausreichend. Zur frühen Gabe von Clopidogrel (Iscover®, Plavix®) als Begleittherapie zur Fibrinolyse liegen noch keine Daten vor, hierzu sind zwei größere Studien in der Durchführung (Chinesische Infarktstudie: COMMIT und CLARITY-TIMI 28). Erst nach diesen Ergebnissen kann der Stellenwert der zusätzlichen Gabe von Clopidogrel in Verbindung mit Fibrinolyse und ASS beurteilt werden.

Die Kombination einer voll dosierten Fibrinolyse mit Glykoprotein(GP)-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten führt zu einer Verbesserung der Reperfusion, aber auch zu einem Anstieg der Blutungskomplikationen, insbesondere bei Streptokinase [8]. Daher stellt diese Kombination auch aus Kostengründen keine Alternative zur Standard-Fibrinolyse dar. Vielversprechender sind dagegen Kombinationen von reduzierter Fibrinolyse mit den fibrinspezifischen Fibrinolytika Alteplase, Reteplase und Tenecteplase sowie den Glycoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten Abciximab (ReoPro®) und Eptifibatid (Integrilin) [9, 10]. Diese Kombinationen haben in Phase-II-Studien zu einer schnelleren und kompletteren Reperfusion geführt. In größeren klinischen Studien ergab sich allerdings keine Senkung der Sterblichkeit gegenüber der Standard-Fibrinolyse. Dagegen zeigte sich eine Zunahme der Blutungskomplikationen, insbesondere bei älteren Patienten [11, 12]. Inwieweit diese Kombinations-Therapie bei Patienten mit geplanter perkutaner koronarer Intervention („facilitated PCI“) den Erfolg und klinischen Verlauf der PCI verbessert, wird in momentan anlaufenden Studien untersucht. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass diese Kombinationstherapien im Vergleich zur Standardfibrinolyse etwas effektiver sind, allerdings die optimale Dosierung und Kombination in Bezug auf Effektivität, Sicherheit und Kosten bisher noch nicht definiert ist.

Thrombin-Hemmer

Das unfraktionierte Heparin stellt weiterhin den Standard als Begleittherapie zur Fibrinolyse dar. Unfraktioniertes Heparin sollte mit einem Bolus von 60 I. E./kg gegeben werden, wobei eine Dosis von 4 000 I. E. nicht überschritten werden sollte, da sich gezeigt hat, dass sich mit der Reduzierung des initialen Heparin-Bolus die Rate schwerer Blutungskomplikationen verringern lässt [13]. Die Heparin-Infusion sollte mit 12 I. E./kg stündlich über etwa 48 Stunden gegeben werden, wobei eine aPTT von 50 bis 70 s anzustreben ist. Die aPTT sollte nach 3, 6, 12, 24 und 36 Stunden kontrolliert werden um Über- und Unterdosierungen zu vermeiden. Da unfraktioniertes Heparin eine Reihe von Nachteilen und Limitierungen hat, wurde eine Reihe von Thrombin-Hemmern in Verbindung mit fibrinolytischer Therapie untersucht.

Das niedermolekulare Heparin Enoxaparin (Clexane®) war nicht mit einer Verbesserung der frühen Patency verbunden, führte aber wahrscheinlich durch eine im Vergleich zu Heparin gleichmäßigeren Antikoagulation zu einer Verringerung der Reokklusions- und Reinfarktrate [12, 14]. Allerdings ergab sich für ältere Patienten in der ASSENT-3-Plus-Studie eine Zunahme der intrazerebralen Blutungen mit Enoxaparin, sodass diese Substanz nur bei Patienten < 75 Jahre gegeben werden sollte [15]. Ähnliche Ergebnisse werden in allerdings noch kleinen Patientenkollektiven für den selektiven Faktor-Xa-Inhibitor Fondaparinux (Arixtra®) und in größeren Studien für die direkten Thrombin-Hemmer Hirudin und Hirulog berichtet. Auch wegen der höheren Kosten ist ein genereller Einsatz dieser neuen Thrombin-Hemmer zurzeit noch nicht zu empfehlen [16].

Eine Metaanalyse der bisherigen randomisierten Studien zum Vergleich der prä- und der intrahospitalen Fibrinolyse ergab eine signifikante Senkung der Sterblichkeit von 10,7 % auf 8,9 % (p = 0,01) mit der prähospitalen Therapie (Tab. 3) [17]. In den Studien ließ sich eine direkte Beziehung zwischen dem Ausmaß des Zeitgewinns durch die prähospitale Fibrinolyse und dem klinischen Nutzen nachweisen. In einer kürzlich publizierten Studie konnte in Großstadtgebieten in den USA eine über 30 Minuten frühere Therapieeinleitung mit der prähospitalen Fibrinolyse erreicht werden [18]. In einem randomisierten Vergleich der prähospitalen Fibrinolyse mit der primären PTCA in der CAPTIM-Studie [19] ergaben sich keine signifikanten Unterschiede im primären kombinierten Endpunkt und den einzelnen Endpunkten Sterblichkeit, Reinfarkte und Schlaganfälle bis zum Tag 30. In der Gruppe der innerhalb von zwei Stunden nach Symptombeginn randomisierten Patienten entwickelte in der prähospital lysierten Gruppe eine geringere Anzahl Patienten einen kardiogenen Schock und es zeigte sich ein Trend zu einer niedrigeren Sterblichkeit (2,2 % versus 5,7 %, p = 0,058) im Vergleich zur primären PCI [20].

Der Nutzen der prähospitalen Fibrinolyse ist umso größer, je größer der zu erwartende Zeitgewinn gegenüber einer intrahospitalen Reperfusionstherapie ist. Sie sollte daher insbesondere bei Transportzeiten von mehr als 60 Minuten durchgeführt werden. Insbesondere Patienten mit kurz zurückliegendem Symptombeginn profitieren von einer schnell eingeleiteten Fibrinolyse, wobei das Zeitintervall unter 3 bis 4 Stunden betragen sollte.

Weiterbestehende Probleme der fibrinolytischen Therapie sind eine limitierte Effektivität mit einer TIMI Patency nach 60 bis 90 Minuten von etwa 60 %, eine Reoklusionsrate von 5 bis 10 % und die Blutungskomplikationsrate von 0,5 bis 1,0 % intrazerebralen Blutungen. Hier scheint mit den momentan zur Verfügung stehenden Schemata eine gewisse Schwelle erreicht worden zu sein, bei dem jede wesentliche Verbesserung der Reperfusionsrate mit einem Anstieg der Blutungskomplikationen verbunden ist. Eine wesentliche Verbesserung der fibrinolytischen Therapie erscheint daher unwahrscheinlich, sodass versucht werden sollte das Intervall zwischen Symptom- und Therapiebeginn zu verkürzen. Dazu erscheint die prähospitale Gabe der Fibrinolyse geeignet, zumal mit den Bolus-Plasminogenaktivatoren einfach zu applizierende Substanzen zur Verfügung stehen.

Die Ballondilatation (perkutane transluminale Koronarangioplastie = PTCA, mit oder ohne Stentimplantation, allgemeiner deshalb auch perkutane Koronarintervention = PCI genannt) kann bei der Behandlung des Myokardinfarktes auf verschiedene Arten eingesetzt werden. Man unterscheidet eine

Primär-Dilatation (Ballondilatation als alleinige Therapie, ohne eine zusätzliche Lysetherapie), von verschiedenen

Kombinationen einer Ballondilatation mit einer Fibrinolyse-Therapie:

• Akute PCI oder „facilitated” PCI: Beginn mit intravenöser Lyse und sofort anschließender PCI
• „Rescue“-PCI: PCI bei „ineffektiver” Lysetherapie
• Frühe PCI: PCI am 1. bis 2. Tag nach einer Lysetherapie
• Späte PCI: PCI > 2. Tag nach einer Lysetherapie

Manchmal wird der Begriff der „facilitated“ PCI für die Kombination aus GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten und Primär-Dilatation verwandt. Dies sollte jedoch vermieden werden.

Von diesen Kombinationstherapien aus Fibrinolyse und PCI sind die frühe und späte PCI nicht mit einer besseren Prognose verbunden. Im klinischen Alltag sind deshalb neben der Primär-Dilatation vor allem die Rescue-PCI und die „facilitated“ PCI wichtig.

1. Primär-Dilatation als einzige Option zur Revaskularisation:

• Unklare diagnostische Situation: Da das Erst-EKG beim ST-Hebungsinfarkt (STEMI) in etwa 30 % der Fälle nicht diagnostisch ist [21], kann bei deutlichen Beschwerden eine sofortige Koronarangiographie die Diagnose rasch ermöglichen und gegebenenfalls eine Primär-Dilatation durchgeführt werden. Ähnliches gilt für die Differentialdiagnose zur Perimyokarditis und beim Linksschenkelblock mit atypischen Beschwerden.
• Kontraindikationen zur Fibrinolyse: Patienten mit STEMI und Kontraindikationen zur Fibrinolyse machen etwa 20 % aller STEMI-Patienten aus. Diese Patienten haben eine höhere Krankenhausletalität als Patienten ohne Kontraindikationen zur Fibrinolyse. Hier ist die Primär-Dilatation einer rein konservativen Therapie ohne Reperfusion überlegen [22, 23].

2. PCI mit oder ohne vorangegangene Fibrinolyse als unbestritten überlegene Option im Vergleich zur alleinigen Fibrinolyse:

• Kardiogener Schock: Das Vorliegen eines kardiogenen Schocks bei STEMI-Patienten (Prävalenz etwa 5 %) ist mit einer Krankenhausletalität von bis zu 80 % verbunden. Die Fibrinolyse allein führt nur zu einer minimalen Verbesserung der Prognose. Die SHOCK-Studie konnte zeigen, dass solche Patienten von einer möglichst frühzeitigen invasiven Abklärung und Therapie profitieren [24, 25]. Wegen der schlechten Prognose dieser Patienten wird eine solche Therapie noch bis zu 36 Stunden nach Symptombeginn empfohlen [26–29], sollte aber so früh wie möglich eingeleitet werden.

Randomisierte Studien zum Vergleich der Primär-Dilatation mit der Fibrinolyse an kleinen Patientenkollektiven von spezialisierten Kliniken durchgeführt, zeigten einheitlich einen, allerdings nicht signifikanten, Überlebensvorteil für die Primär-Dilatation [30–36]. Jede dieser Studien war aber auch nicht als Mortalitätsstudie angelegt, sondern der primäre Endpunkt war ein kombinierter Endpunkt. Erst eine Metaanalyse dieser Studien von 1997 konnte einen Überlebensvorteil für die Primär-Dilatation belegen [37]. Eine neue Metaanalyse, die mittlerweile 23 randomisierte kontrollierte Studien mit 7 739 Patienten erfasst, wurde 2003 von Keeley und Grines et al. publiziert [38]. Diese Metaanalyse bestätigt eindeutig eine Überlegenheit der Primär-Dilatation gegenüber der Fibrinolyse mit einer Reduktion der Letalität um absolut 2 %, relativ ~30 % (Abb. 1). Ebenso kommt es zu einer drastischen Reduktion des nichttödlichen Reinfarkts, einer Halbierung der Schlaganfälle und dem fast völligen Verschwinden der Hirnblutungen. Der positive Effekt der Primär-Dilatation bleibt im weiteren Verlauf über die Jahre erhalten [39–41].

Da die Primär-Dilatation keine triviale Prozedur ist, wurde lange Zeit die Übertragbarkeit der Ergebnisse der randomisierten klinischen Studien, die an hoch spezialisierten Kliniken durchgeführt wurden, in den klinischen Alltag in Frage gestellt. Die Ergebnisse mehrerer Register schienen dies zu bestätigen (Tab. 4). Hier war kein Vorteil für die Primär-Dilatation im klinischen Alltag erkennbar.

Jedoch ergab eine Auswertung der deutschen MITRA- und MIR-Register ähnliche Ergebnisse wie die randomisierten klinischen Studien, mit deutlich besseren Ergebnissen der Primär-Dilatation im Vergleich zur Fibrinolyse (Abb. 2) [42]. Die Ursache dürfte in der zunehmenden Erfahrung mit der Primär-Dilatation liegen. So konnte in einer weiteren Auswertung der MITRA/MIR-Daten eine Verbesserung der Ergebnisse der Primär-Dilatation von 1994 bis 1998 gezeigt werden, während die Ergebnisse mit der Fibrinolyse erwartungsgemäß gleich blieben [43].

Auch eine Auswertung des US-amerikanischen NMRI-2-Registers bestätigte, dass ein Vorteil für die Primär-Dilatation gegenüber der Fibrinolyse nur ab einer bestimmten Anzahl pro Jahr durchgeführter Primär-Dilatationen erreicht werden kann. Wurden mehr als 48 Primär-Dilatationen/Jahr an einer Klinik durchgeführt, betrug die Letalitätssenkung für die Primär-Dilatation im Vergleich zur Fibrinolyse 2 % und ist somit dieselbe wie bei den randomisierten klinischen Studien [44].

Neben der Untersuchungsfrequenz der einzelnen Häuser und der Untersuchungsfrequenz der Untersucher ist auch die intrahospitale Zeit („door-to-balloon time“) wichtig für die Ergebnisse. Kommt es zu längeren Verzögerungen (> 2 Stunden), steigt die Letalität [45].

Die Ergebnisse der randomisierten klinischen Studien sind also in den klinischen Alltag übertragbar, wenn die Primär-Dilatation von erfahrenen Untersuchern in einer bestimmten Zeit nach Kliniksaufnahme durchgeführt wird. Diese Daten sprechen auch dafür, dass nicht die Zahl der Interventionszentren erhöht werden sollte, sondern dass vielmehr die Kliniken mit der Möglichkeit zur Primär-Dilatation diese auch als Mittel der ersten Wahl 24 Stunden/Tag an sieben Tagen in der Woche anbieten.

Diese Daten gelten jedoch nur für Krankenhäuser mit der Möglichkeit/Qualifikation zur Primär-Dilatation. Hier sollte die Primär-Dilatation das Mittel der ersten Wahl sein.

Mittlerweile liegen die Ergebnisse von fünf randomisierten klinischen Studien zu dieser Fragestellung vor [46–50]. Keine dieser Studien war groß genug um alleine eine definitive Antwort zur Letalität zu geben. Die Metaanalyse von Keeley et al. zeigt jedoch praktisch die gleichen Ergebnisse bei diesen Studien wie bei den Studien ohne Verlegungen: Es kommt bei der Primär-Dilatation zu einer Reduktion der Letalität um absolut 2 %, relativ ~ 30 % [38]. Der wichtigste limitierende Faktor bei den Verlegungen ist der damit einhergehende Zeitverlust. Die bisher vorliegenden Studien lassen den Schluss zu, dass bis zu einem Zeitverlust von 90 Minuten für den Transport die Verlegung zur Primär-Dilatation die überlegene Therapie darstellt [51]. Durch die frühzeitige Anmeldung dieser Patienten an dem Interventionszentrum sollte es dort zu einem relativen Zeitgewinn kommen.

Am meisten Zeit gewonnen würde bei einer Stratifizierung der Patienten bereits im Notarztwagen. So gilt für manche Regionen bereits jetzt bei Patienten mit STEMI, dass nicht wie bisher das nächstgelegene Krankenhaus, sondern primär ein Interventionszentrum, welches schon vorab informiert wurde, angefahren wird.

Generell kommen also zwei Strategien für Krankenhäuser ohne Möglichkeit zur Primär-Dilatation in Betracht.

a) Generelle Verlegung zur Infarkt-Dilatation (Modell 1):

Generell kann eine Strategie mit primärer Verlegung aller Patienten zur Primär-Dilatation erwogen werden. Die Transportzeiten sollten jedoch weniger als 90 Minuten und die Gesamtzeit vom ersten Arztkontakt bis Beginn der Primär-Dilatation weniger als 120 Minuten betragen.

b) Fibrinolyse als Mittel der ersten Wahl (Modell 2, falls die Zeiten von Modell 1 nicht eingehalten werden können):

Wird eine Strategie der primären Fibrinolyse verfolgt, so sollten die Patienten 60 bis 90 Minuten nach Beginn der Fibrinolyse erneut über ihre Beschwerden befragt werden und ein Kontroll-EKG erhalten. Bei Hinweisen auf eine nichterfolgreiche Fibrinolyse (persistierende Beschwerden, inkomplette oder fehlende ST-Resolution, hämodynamische Verschlechterung) sollte die sofortige Verlegung zu einer „Rescue PCI“ erfolgen [52]. Auch bei Patienten > 75 Jahren oder Prähospitalzeiten von mehr als drei Stunden sollte die Indikation zur Verlegung zur Primär-Dilatation eher großzügig gestellt werden. So nimmt bei Prähospitalzeiten von > 3 Stunden der Nutzen der Primär-Dilatation stetig gegenüber der Fibrinolyse zu, was auf ein zunehmend schlechteres Reperfusionsergebnis der Fibrinolyse bei älteren Thromben zurückzuführen ist [53]. Demgegenüber ist die Primär-Dilatation auch bei akuten Verschlüssen bis 12 und 24 Stunden immer gleich gut in der Wirkung auf die Reperfusionsrate.

Folgende Fragen sind zurzeit Gegenstand von Untersuchungen:

• Wie ist bei verlegten Patienten der Stellenwert einer vorherigen Fibrinolyse, die Gabe von Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten oder die Kombination von beiden („facilitated PCI”)?
• Welche Zeitfenster spielen bei der „facilitated PCI” eine Rolle, das heißt ab welcher Transportzeit bringt sie eventuell erst einen Gewinn gegenüber der reinen Primär-Dilatation?
• Ist die Fibrinolyse bei sehr kurzen Prähospitalzeiten oder Symptombeginn zu Arztkontakt-Zeiten (< 3 Stunden) der Primär-Dilatation wirklich unterlegen?
• Welchen Stellenwert hat in diesem Zusammenhang die prähospitale Fibrinolyse?

Die Datenlage zeigt zunehmend eine Überlegenheit der Primär-Dilatation im Vergleich zur Fibrinolyse bei der Behandlung des STEMI (< 12 Stunden nach Symptombeginn), wenn sie von erfahrenen Untersuchern an einem „High-volume“-Zentrum innerhalb eines bestimmten Zeitfensters (< 120 Minuten nach Arztkontakt) durchgeführt wird. Nur bei sehr kurzer Symptomdauer (< 2 Stunden) erscheint die möglichst prähospital initiierte Fibrinolyse der Primär-Dilatation gleichwertig. Mit zunehmender Symptom-Dauer nimmt der Vorteil der PTCA deutlich zu. Neben der Frage nach der besten Reperfusionstherapie erscheint es jedoch mindestens genauso von Bedeutung, Konzepte für eine Region zu entwickeln, sodass möglichst viele STEMI-Patienten innerhalb der Zeitgrenzen eine Reperfusionstherapie erhalten.

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Für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. Ralf Zahn, Herzzentrum Ludwigshafen, Kardiologie, Bremserstraße 79, 67063 Ludwigshafen, E-Mail: erzahn@aol.com

Abb. 1. Metaanalyse von 23 randomisierten kontrollierten Studien zum Vergleich der Primär-Dilatation (pPTCA) mit der Fibrinolyse [nach 38]

Abb. 2. Multivariate Subgruppenanalysen zum Vergleich der Primär-Dilatation und der Fibrinolyse aus der MITRA- und MIR-Studie [nach 42]