Dr. med. Julia Hofmann, Grafing
Die zystische Fibrose wird durch Mutationen des CFTR(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)-Gens verursacht. Frühzeitige Stopp-Codons signalisieren dabei den Mangel oder gar das Fehlen der Aktivität von Chloridkanälen. Bekannt ist, dass Aminoglykosid-Antibiotika solche Stopp-Codons unterdrücken können. So kann die Transkription bis zum Ende durchgeführt werden.
In einer doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie an Patienten mit zystischer Fibrose wurde die Wirksamkeit von topisch verabreichtem Gentamicin auf die CFTR-Veränderung untersucht. Von 19 untersuchten Patienten waren 11 homozygot und 8 heterozygot für CFTR-Stopp-Mutationen, 5 Patienten wiesen homozygot Delta508-Mutationen auf.
Alle Patienten erhielten über zwei Perioden von 14 Tagen entweder dreimal täglich zwei Tropfen Gentamicin in jedes Nasenloch (0,3 % oder 3 mg/ml) oder Plazebo.
Die Gentamicin-Behandlung führte zu einer signifikanten Reduktion der basalen Potentialdifferenz bei den 19 Patienten mit Stopp-Mutationen (p = 0,005) und zu einer signifikanten Reaktion auf Chlorid-freie Isoproterenol-Lösung (p < 0,001). Dieser Effekt des Gentamicins auf die nasale Potentialdifferenz ließ sich sowohl bei homozygoten als auch bei heterozygoten Trägern der Stopp-Mutationen nachweisen, nicht jedoch bei Patienten, die homozygot für DeltaF508 waren.
Die Studie demonstriert den potenziellen Nutzen der Identifizierung von pharmakologischen Agenzien, die den zellulären Phänotyp bei genetischen Erkrankungen korrigieren können.
Quellen
Wilschanski M, et al. Gentamicin-induced correction of CFTR function in patients with cystic fibrosis and CFTR stop mutations. N Engl J Med 2003;349:1433-41.
Gergely LL, Peter RD. Pharmacologic approaches to correcting the basic defect in cystic fibrosis. N Engl J Med 2003;349:1401-4.
Therapiehinweise
Arzneimitteltherapie 2004; 22(05)