Cetuximab

Der Epidermal-Growth-Factor-Rezeptor (EGFR) spielt nach heutiger Auffassung für das Wachstum solider epithelialer Tumoren eine wichtige Rolle. Der EGF-Rezeptor, der auch als Her-1-Rezeptor bezeichnet wird und zur Familie der Human-Epidermal-Growth-Factor-Rezeptoren (HER oder erbB family) gehört, ist transmembranös lokalisiert. Mit seiner intrazellulären Tyrosinkinase ist er an der Initiierung von Signalen der Regulation von Zellteilung und Zelldifferenzierung beteiligt.

Zahlreiche Studien belegen die Expression von EGFR bei verschiedenen soliden Tumoren (Tab. 1). So sind beispielsweise rund 80 % aller fortgeschrittenen Kolorektalkarzinome immunhistochemisch EGFR-positiv. Umfangreiche Untersuchungen liegen unter anderem auch für Bronchialkarzinome, Kopf-Hals-Karzinome, Brust-, Zervix- und Ovarialkarzinome, Pankreas- und Magenkarzinome sowie Gliome vor (siehe Tab. 1; [1–19 und 30]). In diesem Zusammenhang konnte für das Kolorektalkarzinom (CRC) und für Kopf-Hals-Tumoren (SCCHN) nachgewiesen werden, dass das Vorhandensein des EGFR mit einer ungünstigen Prognose korreliert. Häufig ist die EGFR-Positivität bei diesen Tumorentitäten mit höherer Rezidivrate, fortgeschrittenem Krankheitsbild und in einigen Fällen auch mit einem schlechten Ansprechen auf eine Chemotherapie korreliert worden. EGFR wird auf normalen epithelialen Zellen in wesentlich geringerem Ausmaß exprimiert, eine relativ hohe EGFR-Dichte findet sich in der Haut. Diese Befunde prädestinieren den EGF-Rezeptor als Angriffspunkt für eine spezifische Tumortherapie.

Der EGFR, der von dem Proto-Onkogen c-erbB1 kodiert wird, ist eine Rezeptor-Tyrosinkinase, die aus drei funktionell bedeutsamen Domänen – der extrazellulären Liganden-Bindungssdomäne, der lipophilen transmembranösen Domäne und der für die Signaltransduktion essenziellen intrazellulären Tyrosinkinase-Domäne – besteht (Abb. 1). Die wichtigsten endogenen EGFR-Liganden sind der Epidermal Growth Factor (EGF) und der Transforming Growth Factor alpha (TGF-α). Durch die Bindung dieser Liganden an den EGF-Rezeptor wird eine Dimerisierung der Rezeptoren induziert und damit konsekutiv die intrazelluläre Tyrosinkinase-Domäne der Rezeptoren aktiviert [20, 21]. Bei der Dimerisierung der Rezeptoren können sich entweder Homodimere aus zwei aktivierten EGF-Rezeptoren oder Heterodimere aus einem EGF-Rezeptor und einem anderen Rezeptor der HER-Familie (Her2-Neu, Her3 oder Her4) bilden. Die mit der Dimerisierung einhergehende Aktivierung der rezeptoreigenen Tyrosinkinase führt dann zu einer Autophosphorylierung der Rezeptoren, die wiederum verschiedene Signaltransduktionswege innerhalb der Zelle in die Wege leitet und damit eine Aktivierung spezifischer Gene bewirkt. Über diesen Mechanismus nimmt die Aktivierung des EGF-Rezeptors Einfluss auf die Zellteilung, die Zelldifferenzierung, das Zellüberleben, die Angiogenese und die Zelladhäsion – also auf vielfältige zelluläre Prozesse, die während der Tumorgenese außer Kontrolle geraten (Abb. 2). Als relevante Wege der Signaltransduktion sind insbesondere der Ras-Raf-MAP-Kinase-Pathway und der Transduktionsweg über Akt-mTOR beschrieben worden.

Beim Tumorwachstums spielt vor allem die übermäßige Aktivierung des EGF-Rezeptors eine wichtige Rolle. Eine solche Überaktivierung des EGF-Rezeptors kann zum einen durch eine Überexpression des Rezeptors, beispielsweise bedingt durch eine Gen-Amplifikation, verursacht werden. Zum anderen kann auch die Zunahme der Liganden-Konzentration für eine Überaktivierung der EGF-Rezeptors verantwortlich sein. So kann ein EGF oder TGFα sezernierender Tumor auch bei normaler EGF-Rezeptor-Dichte eine übermäßige Aktivierung der EGFR-Signalkaskade bewirken (sog. autokriner oder parakriner Loop). Auch Mutationen innerhalb des EGF-Rezeptors können zu einer verstärkten Aktivierung bei Ligandenbindung führen.

Aufgrund der Tatsache, dass in vielen Tumoren eine unphysiologische EGF-Rezeptor-Aktivität nachgewiesen werden konnte, ist der EGF-Rezeptor als Target für eine spezifische Krebstherapie untersucht worden. Die Bedeutung des EGF-Rezeptors für eine solche gezielte Therapie wurde bereits in den 80er Jahren erkannt und hat zur Entwicklung einer Reihe von „Anti-EGFR-Substanzen“ geführt. Heute sind davon vorwiegend zwei Ansatzpunkte von Bedeutung:

• Monoklonale Antikörper, die sich gegen die extrazelluläre Domäne des EGF-Rezeptors richten und die
• Tyrosinkinase-Inhibitoren, die als so genannte „small molecules“ intrazellulär an der Tyrosinkinase-Domäne angreifen.

Die Tyrosinkinase-Inhibitoren, zu denen unter anderem Gefitinib und Erlotinib gehören, greifen im Gegensatz zu den monoklonalen Antikörpern nicht extrazellulär, sondern im Zellinneren an den Tyrosinkinase-Domänen der EGF-Rezeptoren an. Die Aktivität der Tyrosinkinase-Domänen wird dabei durch die Interaktion mit dem Inhibitor blockiert, wodurch die Autophosphorylierung der Rezeptoren verhindert wird. Dies führt zu einer Unterbrechung der EGFR-Signalkaskade.

Monoklonale Antikörper können ihre Wirkung auf EGF-Rezeptor-exprimierende Zellen über verschiedene Mechanismen ausüben. Zu diesen gehört zum einen die durch die Antikörperbindung bedingte Blockade der Bindung der eigentlichen Liganden an den EGF-Rezeptor und zum anderen die durch die Antikörper induzierte zelluläre Zytotoxizität (ADCC).

Der erste gegen den EGF-Rezeptor gerichtete monoklonale Antikörper (M225) wurde im Jahre 1983 entwickelt. Dieser monoklonale Maus-Antikörper erwies sich in den präklinischen Experimenten als effektiv, versagte aber in den klinischen Studien, da ein großer Prozentsatz der Probanden humane Anti-Maus-Antikörper (HAMA) entwickelte, die den monoklonalen Antikörper sofort neutralisierten [22].

Aufgrund dieser Ergebnisse wurde ein teil-humanisierter chimärer IgG1-Antikörper (Cetuximab) entwickelt, in dem nur noch die variablen Regionen des Antikörpers aus der Maus stammen, während die konstanten Regionen humanen Ursprungs sind. Cetuximab bindet spezifisch und kompetitiv an die Ligandenbindungsdomäne des EGF-Rezeptors, erzeugt aber keine HAMA-Reaktion. Cetuximab hat im Vergleich zu den natürlichen Liganden eine etwa zehnfach höhere Affinität zum EGFR und blockiert damit effektiv die Bindung der endogenen Liganden [23]. Durch diese Blockade unterbleibt die Aktivierung der Tyrosinkinase, wodurch die EGFR-Signalkaskade unterbrochen wird [24, 25]. Des Weiteren scheint Cetuximab die Rezeptorinternalisierung zu fördern, wodurch die EGF-Rezeptorkonzentration auf der Zelloberfläche vermindert wird [23]. Außerdem wird als Wirkungsmechanismus auch postuliert, dass Cetuximab als IgG1-Antikörper eine Antikörper-bedingte zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) induzieren kann, die zusätzlich zu den anderen Mechanismen das Absterben der Krebszellen begünstigt [25].

Die Wirksamkeit des monoklonalen Anti-EGFR-Antikörpers Cetuximab konnte sowohl in präklinischen Untersuchungen als auch in klinischen Studien nachgewiesen werden.

In den präklinischen Untersuchungen zur Wirkungsweise von Cetuximab konnte demonstriert werden, dass Cetuximab sowohl auf das Tumorwachstum als auch die Angiogenese einen hemmenden Effekt hat und dass bei gleichzeitiger Gabe von Chemotherapeutika (v. a. Cisplatin und Irinotecan) oder Bestrahlung ein additiver Effekt zu beobachten ist [26–29].

In klinischen Studien wurde die Wirksamkeit von Cetuximab am eindrucksvollsten in der so genannten BOND-Studie (Bowel oncology with cetuximab antibody) nachgewiesen. Hierbei handelt es sich um eine randomisierte Phase-II-Studie zur Analyse der Wirksamkeit von Cetuximab in Monotherapie und bei gleichzeitiger Applikation mit dem Chemotherapeutikum Irinotecan [30]. An der BOND-Studie nahmen 329 Patienten mit EGFR-positivem Kolorektalkarzinom im Stadium IV teil, wobei alle Patienten unter einer Irinotecan-basierten Chemotherapie oder innerhalb von drei Monaten danach einen progredienten Krankheitsverlauf aufweisen mussten. Die Teilnehmer erhielten randomisiert und unverblindet entweder Cetuximab allein (n = 111) oder Cetuximab in Kombination mit Irinotecan (n = 218).

Während die Monotherapie mit Cetuximab bei 10,8 % der Fälle zu einem Ansprechen und bei 32,4 % zu einer Krankheitskontrolle (PR + SD) führte, wurde bei 22,9 % der Patienten, die die Kombinationstherapie erhielten, eine Remission des Tumors bzw. bei 55,5 % eine Krankheitskontrolle (PR + SD) festgestellt (Tab. 2). Die mittlere Zeit bis zur Krankheitsprogression (TTP) verzögerte sich durch die Monotherapie um 1,5 Monate, wobei die Überlebensrate im Median (OS) bei 6,9 Monaten lag. Im Vergleich dazu wurde in der Kombinationsgruppe eine signifikant längere Zeitspanne bis zur Tumorprogression beobachtet (TTP: 4,1 Monate). Die mediane Überlebenszeit der Patienten der Kombinationsgruppe war mit 8,6 Monaten ebenfalls länger als die der Monotherapiegruppe, statistisch gesehen war dieser Unterschied jedoch nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen. Ursächlich dürfte hierfür das Cross-over-Design sein, das erlaubte, dass Patienten mit Progression unter Cetuximab-Monotherapie im Anschluss mit der Kombination aus Cetuximab und Irinotecan behandelt werden konnten.

Bei EGFR-positiven Kolorektalkarzinomen wurde die Wirksamkeit von Cetuximab auch in Verbindung mit dem FOLFIRI-Regime (Fluorouracil, Folsäure und Irinotecan) im Verlauf einer First-Line-Therapie untersucht. In einer Phase-II-Studie war ein Nutzen für über 90 % der Teilnehmer durch die Kombinationstherapie von Cetuximab mit dem FOLFIRI-Regime erzielt worden. Davon erreichten 59 % der Patienten eine partielle (PR) oder vollständige (CR) Remission, und bei 36 % der Patienten war eine Stabilisierung der Erkrankung zu beobachten [31]. Diese Studien belegen die Effektivität der Inhibition des EGFR mit dem monoklonalen Antikörper in der Therapie des kolorektalen Karzinoms und stellen damit einen deutlichen Fortschritt in der onkologischen Substanzentwicklung der letzten Jahre dar. Auch für die Kombination von Cetuximab mit FOLFOX in der First-Line-Therapie liegen erste Daten vor, die von 70 % partiellem Ansprechen und 25 % Stabilisierung berichten [32]. Darüber hinaus ist es von großem Interesse, dass die Therapie mit dem monoklonalen Antikörper Cetuximab die Sensitivität gegenüber dem Zytostatikum Irinotecan wieder herstellen konnte.

Zur Wirksamkeit des Tyrosinkinase-Inhibitors Gefitinib beim fortgeschrittenen Kolorektalkarzinom liegen bis jetzt Daten einer ersten Phase-II-Studie mit 56 Patienten vor [33]. In dieser offenen Studie wurde Gefitinib in Kombination mit dem FOLFOX-4-Regime (Oxaliplatin/Fluorouracil/Folinsäure) verabreicht. Je nach Art der Vorbehandlung wurden die Teilnehmer der Studie in zwei Gruppen eingeteilt: Die Patienten der Gruppe A hatten im metastasierenden Stadium noch keine Chemotherapie erhalten, während die Teilnehmer der Gruppe B bereits vorbehandelt waren. In der nicht vorbehandelten Gruppe wurde in 78% der Fälle eine partielle Remission beobachtet. Dies ist beachtlich, wenn man bedenkt, dass in Studien, in denen die Wirkung der FOLFOX-4-Behandlung alleine untersucht wurde, im Vergleich dazu eine partielle Remission in etwa 45 % der Fälle beobachtet worden ist. In der vorbehandelten Gruppe betrug die objektive Ansprechrate (PR + CR) 36 %. Allerdings ist die Patientenzahl für klare Aussagen noch zu gering. Gegenwärtig werden vier Phase-I/II-Studien in der Second-Line-Therapie mit Gefitinib in Kombination mit Chemotherapie im Rahmen der AIO in Deutschland durchgeführt. Geprüft werden Toxizität und Effektivität mit Fluorouracil-Infusionstherapie oder mit Capecitabin, jeweils in Kombination entweder mit Oxaliplatin oder Irinotecan.

Auch bei der Behandlung anderer EGFR-exprimierender Tumoren wurde die Wirksamkeit des monoklonalen Anti-EGFR-Antikörpers Cetuximab in klinischen Studien untersucht.

In der LUCAS-Studie (Lung cancer cetuximab study) wurde die Wirkung von Cetuximab auf das EGFR-positive, nichtkleinzellige Bronchialkarzinom (NSCLC) in Kombination mit den Zytostatika Cisplatin und Vinorelbin untersucht. An dieser Phase-II-Studie nahmen 85 Patienten mit EGFR-positivem NSCLC im Stadium IIIb und IV teil. Die LUCAS-Studie wurde als randomisierte, Open-Label-Multizentrenstudie durchgeführt. Die Hälfte der Teilnehmer (42 Patienten) erhielt eine Kombinationstherapie bestehend aus Cetuximab/Cisplatin/Vinorelbin, während der Kontrollgruppe (43 Patienten) ausschließlich die Chemotherapie mit Cisplatin/Vinorelbin verabreicht wurde. Auf die First-Line-Kombinationstherapie mit Cetuximab sprachen 32 % der Patienten mit kompletter oder partieller Remission an. Im Vergleich dazu lag die objektive Ansprechrate (CR + PR) in der ausschließlich mit Cisplatin/Vinorelbin behandelten Gruppe bei 20 % [34]. Neben der LUCAS-Studie sind auch erste Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit des monoklonalen Antikörpers Cetuximab in Kombination mit zwei weiteren Platin-haltigen Chemotherapie-Regimen bei der First-Line-Behandlung des NSCLC vielversprechend [35]. Diese Ergebnisse müssen nun in einer randomisierten Phase-III-Studie weiter belegt werden.

Obwohl in Phase-II-Studien zur Wirkung von Gefitinib als Monotherapie bei der Behandlung von Patienten mit chemotherapeutisch vorbehandeltem metastasiertem NSCLC vielversprechende Ergebnisse erzielt wurden (Ansprechraten 10 bis 20 %) [36, 37], waren First-Line-Kombinationstherapien von Gefitinib mit verschiedenen Platin-haltigen Chemotherapeutika-Regimen nicht wirksamer als die Monochemotherapien alleine [38, 39]. In zwei randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Phase-III-Studien wurde die Wirkung von Gefitinib (in zwei Dosierungen) in Kombination mit zwei verschiedenen Chemotherapie-Regimen bei fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (Stadium III und IV) im Vergleich zur Chemotherapie plus Plazebo untersucht. In der INTACT-1-Studie bestand die Chemotherapie, wie bei der LUCAS Studie, aus einem Cisplatin-haltigen Regime (Cisplatin/Gemicitabin), während die Teilnehmer der INTACT-2-Studie als Chemotherapeutika Carboplatin und Paclitaxel erhielten. In keiner der beiden INTACT-Studien konnte ein signifikanter Unterschied in der Überlebensrate und im progressionsfreien Überleben der mit Gefitinib behandelten Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt werden.

Ähnliche Daten liegen zum zweiten oral verfügbaren Tyrosinkinase-Inhibitor Erlotinib beim NSCLC vor (TRIBUTE- und TALENT-Studien) [40, 41].

Das Nebenwirkungsprofil von Cetuximab unterscheidet sich grundsätzlich von dem einer Chemotherapie. Die im Verlauf der Kombinationstherapien beobachteten Nebenwirkungsprofile (Diarrhö, Mattigkeit, Neutropenie, Erbrechen und Anämie, siehe Tabelle 3) sind weitestgehend auf die Chemotherapeutika zurückzuführen, wobei Cetuximab zu keiner signifikanten Verstärkung der Chemotherapie-spezifischen Nebenwirkungen führt. In der Monotherapie zeigten sich maximal in 5 bis 10 % der Fälle Nebenwirkungen wie Mattigkeit, abdominelle Schmerzen und Erbrechen vom Grad 3 oder 4 und Cetuximab verursacht keine hämatologische Toxizität.

Die auffälligste durch Cetuximab verursachte schwere Nebenwirkung, die sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombinationstherapie zu beobachten war, ist ein akneähnlicher Hautausschlag. Dieser betrifft 70 bis 80 % der Patienten und ist bei 5 bis 10 % schwer ausgeprägt (Grad 3 und Grad 4). Eine Vorhersage, wer den Ausschlag entwickelt, ist nicht möglich. Eine spezifische Therapie dieser Hautveränderungen existiert leider nicht. In den meisten Fällen bildet sich dieser Hautausschlag aber noch während der Therapie zumindest teilweise oder auch vollständig zurück. Interessanterweise konnte in neuerer Zeit die Stärke des Hautausschlags mit dem Ansprechen auf Cetuximab korreliert werden, so dass er als Prädiktor für den Therapieerfolg betrachtet werden kann.

Als zweite mögliche schwere Nebenwirkung tritt bei rund 2 % der Patienten eine anaphylaktoide Reaktion auf, die auf den murinen Proteinanteil des chimären Antikörpers zurückgeführt wird.

Bisher beschränkten sich die Therapiemöglichkeiten bei den meisten Tumoren auf die operative Entfernung und eine folgende Chemo- oder Strahlentherapie. Durch die Entwicklung des spezifisch den EGF-Rezeptor blockierenden monoklonalen IgG1-Antikörpers Cetuximab ergeben sich für zukünftige Therapien neue Möglichkeiten.

Cetuximab ist durch seinen zielgerichteten Wirkungsmechanismus und durch seine synergistische Wirkung mit der Chemotherapie eine neuer Ansatz zur Behandlung von EGFR-exprimierenden soliden Tumoren. Als interessant wurde in diesem Zusammenhang in den Studien zum Kolonkarzinom vor allem die Tatsache gewertet, dass das Ansprechen auf Cetuximab weder mit der Höhe der EGFR-Expression noch mit der Anzahl der vorausgegangenen Chemotherapien korrelierte. Die Tatsache, dass Cetuximab auch in der Monotherapie positive Ergebnisse erzielt hat, gibt nun auch Patienten mit kolorektalem Karzinom und einer Chemotherapie-Unverträglichkeit neue Hoffnung.

Für den Routineeinsatz von Cetuximab wird der Nachweis einer EGFR-Expression des Tumors auf immunhistochemischer Basis gefordert. Trotz der unzweifelhaft wichtigen Bedeutung von Cetuximab bei Patienten mit Irinotecan-refraktärer Erkrankung, die die so genannte BOND-Studie eindrücklich belegt hat, bleiben zahlreiche Fragen zum optimalen Einsatz dieser therapeutischen Strategie im Rahmen der Gesamtkonzepte in der Behandlung eines kolorektalen Karzinoms offen. Angedeutet sei nur, dass es äußerst interessant wäre, Daten zur First-Line-Therapie, die bisher nur in kleineren Phase-II-Studien erhoben wurden, für die Kombination von Cetuximab mit Chemotherapie zu erhalten. Auch der Einsatz in der adjuvanten Situation des kurativ operierten Kolonkarzinoms oder als präoperative Therapie in Kombination mit Radio-Chemotherapie beim Rektumkarzinom ist sicherlich von größtem Interesse.

Vor diesem Hintergrund sind eine Reihe von internationalen Studien initiiert worden, die diese Fragestellungen näher beleuchten sollen. Zunehmend wird es auch wichtig sein, die Rolle von Cetuximab gegenüber anderen neueren biologisch zielgerichteten Therapiestrategien wie z. B. dem monoklonalen Antikörper gegen den vaskulär-endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) abzugrenzen [43], um alle zukünftig verfügbaren Therapieoptionen in einen stringenten Behandlungsalgorithmus zu integrieren.

Cetuximab ist seit 30. Juni 2004 europaweit von der EMEA zugelassen. Es darf in Kombination mit Irinotecan zur Behandlung von EGFR-positiven, metastasierten kolorektalen Karzinomen eingesetzt werden, wenn eine Irinotecan-haltige Chemotherapie versagt hat.

In den USA ist Cetuximab seit Februar 2004 als Monotherapie bei Patienten nach intensiver Chemotherapie oder für jene, die kein Irinotecan vertragen, zugelassen. Die Kombination mit Irinotecan ist für Irinotecan-refraktäre Patienten ebenfalls möglich.

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Prof. Dr. Carsten Bokemeyer, Dr. Karin Oechsle, Priv.-Doz. Dr. Jörg T. Hartmann, Prof. Dr. Lothar Kanz, Abt. Innere Medizin II, Hämatologie/Onkologie/Immunologie/Rheumatologie, Universitätsklinik Tübingen, Otfried-Müller Str. 10, 72076 Tübingen, E-Mail: carsten.bokemeyer@
med.uni-tuebingen.de

Abb. 1. Struktur des EGF-Rezeptors

Abb. 2. EGFR-Signalkaskade [nach 39]

Tab. 2. Ergebnisse der BOND-Studie [30]

Tab. 3. Typische Nebenwirkungen (Grad 3/4) der Anti-EGFR-Therapie bei 813 Patienten aus klinischen Studien [nach 42]