Therapie der Hepatitis C bei HIV-Patienten

Seit Einführung der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) 1996 ist es zu einem dramatischen Rückgang HIV-assoziierter Morbidität und Letalität gekommen. Parallel zeichnet sich eine deutliche Zunahme an Todesfällen durch fortgeschrittene Lebererkrankungen bei HIV-infizierten Patienten ab [1]. Unter Berücksichtigung der hohen Zahl an Hepatitis-Koinfektionen bei HIV-Patienten wird rasch die Bedeutung dieser Begleiterkrankung klar. So weisen 30 % aller europäischen und amerikanischen HIV-Patienten eine Hepatitis-C-Koinfektion auf [9]. Damit ist die Entwicklung von Therapiestrategien zur Behandlung der Hepatitis-Koinfektion bei HIV-Patienten zu einer vordringlichen klinischen Aufgabe geworden. Durch die Einführung verbesserter Interferone, haben sich die Therapiemöglichkeiten auch für die koinfizierten Patienten erheblich verbessert. In der nachfolgenden Übersicht soll auf die aktuellen Aspekte bei der Behandlung der Hepatitis C bei HIV-doppelt-infizierten Patienten eingegangen werden.

Die chronische Hepatitis C führt nach einer Infektionszeit von 10 bis 20 Jahren bei etwa 20 % aller (HIV-negativen) Patienten zur Leberzirrhose und stellt in den USA derzeit die häufigste Indikation für die Lebertransplantation dar. Primäres Ziel der Hepatitis-C-Therapie ist es, eine langfristige Viruseradikation zu erreichen. Nach zunächst unbefriedigenden Langzeit-Therapieerfolgen unter der Interferon-Monotherapie entwickelte sich mit Bekanntwerden der höheren Ansprechraten von Hepatitis-C-Patienten unter einer Interferon/Ribavirin-Kombinationsbehandlung (um 40 %) die entsprechende Kombinationsbehandlung als Standardtherapie der Hepatitis C. Der Einsatz der Interferon/Ribavirin-Behandlung bei HIV/HCV-koinfizierten Patienten war insgesamt jedoch enttäuschend, da die anhaltenden virologischen Ansprechraten 24 Wochen nach Therapieende (sustained response) im Mittel nicht mehr als 25 % betrugen und für Genotyp 1 sogar noch deutlich niedriger lagen [4, 10]. Gleichzeitig zeigte sich eine vermehrte Toxizität unter der Kombinationsbehandlung. Die Einführung von pegylierten Interferonen weckte neue Hoffnungen für eine verbesserte Therapiemöglichkeit auch für den koinfizierten Patienten. Mit Hilfe der Bindung von Interferon alfa an Polyethylenglykol (PEG) gelang eine Optimierung der Pharmakokinetik. Hierbei wird das Interferon-alfa-Protein durch Polyethylenglykol vor dem enzymatischen Abbau geschützt, wodurch sich die Halbwertzeit erheblich verlängert und eine einmal wöchentliche subkutane Injektion ermöglicht wird. Untersuchungen zum Einsatz von pegyliertem Interferon in Kombination mit Ribavirin bei HCV-monoinfizierten Patienten konnten ein deutlich besseres langfristiges Therapieansprechen gegenüber der Standard-Interferon/Ribavirin-Kombinationsbehandlung zeigen [3, 5].

Inzwischen liegen auch erste Daten zum Einsatz der Kombinationsbehandlung aus pegyliertem Interferon und Ribavirin bei HIV/HCV-koinfizierten Patienten vor (Tab. 1).

Im Rahmen des amerikanischen AIDS-Kongresses in San Francisco (CROI) 2004 wurden erstmals Daten der APRICOT-Studie vorgestellt, der bisher größten Studie zur Behandlung der HCV-Koinfektion bei HIV-Patienten [12]. Innerhalb dieser internationalen Studie wurden in drei Armen PEG-Interferon alfa-2a (Pegasys®) + Ribavirin versus Interferon alfa-2a + Ribavirin zur Behandlung der Hepatitis C bei HIV/HCV-Koinfektion untersucht. Insgesamt konnten 880 Patienten aus 95 Zentren in 19 Ländern eingeschlossen werden. In die Studie wurden nur HIV/HCV-koinfizierte Patienten eingeschlossen, die bislang keine Behandlung für ihre Hepatitis C erhalten hatten und eine quantifizierbare HCV-RNS aufwiesen. Zusätzlich mussten die Leberwerte erhöht sein und eine Leberbiopsie Zeichen einer Hepatitis-C-Infektion aufweisen. Von Seiten der HIV-Infektion mussten entweder stabile Helferzellen > 200/μl oder aber Helferzellen zwischen 100 und 200/μl bei niedriger HI-Virämie < 5 000 Kopien/ml vorliegen. Patienten mit stabiler HIV-Infektion konnten mit oder ohne antiretrovirale Behandlung in die Studie eingeschlossen werden.

Gut 80 % der Patienten in allen drei Armen waren Männer, das Durchschnittsalter lag bei 40 Jahren, der Anteil der Patienten mit Leberzirrhose lag um die 15 % in allen drei Armen. Die HCV-RNS lag zwischen 5,2 und 6,3 I. E./ml x 106 zu Beginn. Gut zwei Drittel der Patienten wiesen einen HCV-Genotyp 1 oder 4 auf. Über 84 % der Patienten erhielten bereits eine HIV-spezifische antiretrovirale Therapie bei hierunter gut eingestellter HIV-Infektion mit einer durchschnittlichen Viruskonzentration
von 2,3 ±1,0 log10 Kopien/ml. 60 % der Patienten lagen mit ihrer HIV-RNS unterhalb von 50 Kopien/ml, die mittlere Helferzellzahl lag zwischen 520 und 542/μl in allen drei Armen.

Die dauerhaften virologischen Ansprechraten für alle drei Studienarme sind in der Abbildung 1 wiedergegeben. In einer weitergehenden Subanalyse zeigte sich für Genotyp 1 zum Ende der Behandlung ein Ansprechen von 38 % im PEG-Interferon alfa-2a + Ribavirin-Arm und von 29 % 24 Wochen nach Therapieende. Deutlich günstigere Ansprechraten konnten für die Genotypen 2 und 3 mit 64 % Ansprechrate bei Therapieende und 62 % 24 Wochen nach Therapieende festgestellt werden.

In der ebenfalls beim CROI vorgestellten amerikanischen Untersuchung zur Therapie der Hepatitis C bei HIV-Koinfektion zeigte sich ein deutlich geringeres anhaltendes Therapieansprechen nach 48 Wochen Behandlung im Studienarm mit pegyliertem Interferon und Ribavirin von nur 27 %, für Patienten mit Genotyp 1 ergab sich sogar eine dauerhafte Ansprechrate von nur 14 % [2]. Hierbei ist anzumerken, dass innerhalb dieser Untersuchung eine geringere Ribavirin-Dosis als üblich, nämlich initial 600 mg/Tag eingesetzt wurde, die dann später erst auf 1 000 mg/Tag gesteigert wurde.

In der beim CROI vorgestellten französischen Studie RIBAVIC wurde ein anhaltendes virologisches Ansprechen in dem Studienarm mit pegyliertem Interferon und Ribavirin von 27 % beobachtet. Das Ansprechen für Genotyp 1 oder 4 lag bei nur 15 % [7]. Das schlechtere Abschneiden bei RIBAVIC erklärt sich im Wesentlichen aus der deutlich höheren Studienabbruchrate auf Grund von Nebenwirkungen von fast 40 %.

Unter Berücksichtigung der ausgesprochen geringen Rückfallrate in der Patientengruppe Genotyp 2 und 3 innerhalb der APRICOT-Studie wird klar, dass offensichtlich eine längere Behandlungsdauer von 48 Wochen mit einem wesentlich günstigeren Therapieansprechen auf lange Zeit verbunden ist, als die bei der Monoinfektion verwandte kurze Behandlungsdauer von nur 24 Wochen bei Genotyp 2 und 3. Innerhalb der spanischen und deutschen Untersuchung bei HIV/HCV-koinfizierten Patienten mit einer Behandlungszeit von nur 24 Wochen zeigte sich im Gegensatz zur APRICOT-Studie eine fast 50%ige Rückfallrate [6, 13]. Hieraus kann geschlussfolgert werden, dass eine längere Behandlungsdauer als Standard bei der Behandlung von HIV/HCV-koinfizierten Patienten anzusehen ist und unabhängig vom Genotyp alle Patienten 48 Wochen Therapie erhalten sollten.

Bei allen in Tabelle 1 aufgeführten Untersuchungen zeigte sich, dass die Bestimmung der HCV-RNS nach zwölf Wochen einen ausgesprochen hohen negativen prädiktiven Wert zur Vorhersage des nachfolgenden Therapieansprechens aufwies. Hieraus kann geschlossen werden, dass bei Patienten, die nach zwölf Wochen keine negative HCV-RNS oder nicht zumindest eine 2 log-Stufen umfassende Abnahme der HCV-RNS erreicht haben, die Therapie abgebrochen werden kann, da keine größeren Erfolgsaussichten mehr auf eine dauerhafte HCV-RNS-Elimination bestehen.

Die deutlich höheren Abbruchraten bei der Behandlung der Hepatitis C bei HIV-koinfizierten Patienten, insbesondere in der oben dargestellten RIBAVIC-Studie von fast 40 % in beiden Studienarmen, deuten auf die Komplexität und Schwierigkeiten des Managements der Behandlung von HIV/HCV-koinfizierten Patienten hin. Hierbei scheint die Auswahl des jeweiligen HAART-Regimes von größter Bedeutung. So konnten in verschiedenen Studien erhöhte Raten von Laktatazidosen und Pankreatitiden unter vornehmlich DDI-haltigen Regimes beschrieben werden [7, 11]. Die Kombination von Didanosin (Videx®) und Ribavirin gilt inzwischen als kontraindiziert. Auch bei der Kombination von Stavudin (Zerit®) und Ribavirin sollte größte Vorsicht geübt werden, da auch hier in allen Untersuchungen ein vermehrtes Risiko für Laktatazidosen beschrieben worden ist. Zudem weisen neuere Daten auf eine vermehrte Lebersteatose unter Stavudin hin. Die Kombination von Zidovudin (Retrovir®) und Ribavirin ist ebenfalls nur unter engmaschiger Überwachung möglich, da bei dieser Kombination häufig Anämien auftreten.

Erste Daten zur supportiven Gabe von Erythropoetin zur Vermeidung von hämatologischen Komplikationen zeigen signifikant höhere Hämoglobin-Werte bei den mit Erythropoetin behandelten Patienten, so dass hier individuell bei entsprechend erhöhtem Risiko oder auftretenden Komplikationen auch über den supportiven Einsatz von Erythropoetin nachzudenken ist.

Den vor Einsatz von Ribavirin in Kombination mit verschiedenen für die HIV-Therapie häufig verwandten Nucleosidanaloga geäußerten Bedenken zu möglichen Interaktionen von Ribavirin und der intrazellulären Phosphorylierung von Zidovudin und Stavudin kommt in vivo keine Bedeutung zu, so dass sich Bedenken wegen eines Verlusts der antiviralen Wirkung nicht bestätigt haben.

In Tabelle 2 sind die verschiedenen Leitlinien zur Initiierung einer Hepatitis-C-spezifischen Therapie bei HIV-koinfizierten Patienten zusammengefasst.

Wenngleich eine HAART-Therapie keinen unmittelbaren Einfluss auf die HCV-RNS-Spiegel bei HIV/HCV-doppelinfizierten Patienten aufweist, sind zumindest in Einzelfällen nach längeren Beobachtungszeiten und erreichter Immunrekonstitution Ausheilungen der Hepatitis C kasuistisch beschrieben worden. Interessante Daten kommen auch aus einer französischen Untersuchung zum Einfluss einer hochaktiven antiretroviralen Therapie auf die Fibroseprogression von HIV/HCV-koinfizierten Patienten. Im Rahmen dieser Untersuchung konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von Proteasehemmern mit einer signifikant geringeren Fibroseprogression verbunden war. Die Beobachtung wird auch durch Daten aus der eigenen Kohortenanalyse bei HIV/HCV-koinfizierten Patienten unterstützt. Innerhalb dieser Untersuchung konnte für Patienten mit einer HIV/HCV-Koinfektion, die eine HAART erhielten, eine deutlich geringere Sterblichkeit durch Lebererkrankung-assoziierte Komplikationen im Vergleich zu Patienten mit Koinfektion und ohne HAART oder ungenügender antiretroviraler Therapie (Monotherapie oder Doppelnucleosid-Therapie) im selben Beobachtungszeitraum festgestellt werden [8]. Es ist jedoch auf eine vermehrte Hepatotoxizität unter HAART bei HIV/HCV-koinfizierten Patienten hinzuweisen, so dass eine Kontrolle der Leberwerte und der Leberfunktionsparameter (zunächst in 2- bis 4-wöchentlichen Abständen) bei Einleitung einer HAART empfohlen werden muss.

Unter Berücksichtigung des schnelleren Verlaufs der Hepatitis C bei HIV-koinfizierten Patienten und des damit verbundenen erhöhten Risikos einer Zirrhoseentwicklung ist die adäquate Therapie der Hepatitis C bei HIV-infizierten Patienten entscheidend. Mit Einführung der Kombinationsbehandlung aus pegyliertem Interferon und Ribavirin und den damit erzielten deutlich verbesserten dauerhaften Therapieansprechraten von bis zu 40 % kann eine entsprechende Behandlung insbesondere bei vorliegenden günstigen Ansprechfaktoren wie niedrige Hepatitis-C-Viruskonzentration, Genotyp 2 oder 3 oder kurze Dauer der HCV-Infektion, verstärkt empfohlen werden. Hierbei sollten die Patienten im Wesentlichen eine Helferzellzahl > 350/μl mit einer mäßigen HIV-Replikation von < 50 000 Kopien mit oder ohne HAART aufweisen. Bei Patienten mit bereits fortgeschrittenem Immundefekt (Zellzahl < 100–200/μl) sollte zunächst eine antiretrovirale Therapie etabliert werden, um dann einen entsprechenden Behandlungsversuch bei inzwischen erholtem Immunsystem zu beginnen. Bei der Auswahl der HAART-Medikamente sollte auf Didanosin verzichtet werden. Auch bei der Gabe von Stavudin oder Zidovudin muss erhöhte Vorsicht gewahrt werden. Insgesamt zeichnet sich jedoch ab, dass die mit einer HAART erreichbare Immunrekonstitution einen günstigen Einfluss auf den weiteren Verlauf der Hepatitis C aufweist.

Literatur

1. Bica I, McGovern B, Dahr R, et al. Increasing mortality due to instant liver disease in patients with HIV-infection. Clin Infect Dis 2001;32:492–7.

2. Chung R, Andersen J, Volberding P, et al. A randomized controlled trial of PEG-interferon alfa-2a + ribavirin versus interferon alfa-2a + ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-coinfected persons: follow-up results of ACTG A5071. 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, 2004:110.

3. Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, Balan V, et al. and the PEGASYS International Study Group. Peg-interferon alpha2a and ribavirin in combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004;140:346–55.

4. Landau A, Batisse D, Piketty C, et al. Long-term efficacy of combination therapy with interferon alfa-2b and ribavirin for severe chronic hepatitis C in HIV-infected patients. AIDS 2001;15:2149–55.

5. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, et al. PEG-interferon alfa-2b + ribavirin compared with interferon alfa-2b + ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet 2001;358:958–65.

6. Perez-Olmeda M, Nunez M, Romero M, et al. Pegylated interferon alfa-2b + ribavirin as therapy for chronic hepatitis C in HIV-infected patients. AIDS 2003;17:1023–8.

7. Perronne C, Carrat F, Bani-Sadr F, et al. Final results of ANRS HCO2-Ribavic: a randomized controlled trial of pegylated interferon alfa-2b + ribavirin versus interferon alfa-2b + ribavirin for the initial treatment of chronic hepatitis C in HIV-coinfected patients. 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, 2004:117LB.

8. Qurishi N, Kreuzberg C, Lüchters G, Effenberger W, et al. Effect of antiretroviral therapy on liver-related mortality in patients with HIV and hepatitis C coinfection. Lancet 2003;362:1708–13.

9. Rockstroh J, Konopnicki D, Soriano V, et al. Hepatitis B and hepatitis C in the EuroSIDA cohort: prevalence and effect on mortality, AIDS, progression and response to HAART. 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, 2004:799.

10. Rockstroh JK, Mannah M, Lichterfeld M, et al. Pilot study of interferon alfa high dose induction therapy in combination with ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-coinfected patients. AIDS 2002;16:2083–5.

11. Smith DM, Puoti M, Sulkowski M, et al. Symptomatic hyperlactatemia during a large hepatitis C treatment trial in HIV/HCV-coinfected participants on stable antiretroviral therapy. 14th International AIDS Conference, Barcelona, 2002:MorB1059.

12. Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh J, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic Hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351:438-50.

13. Voigt E, Schulz C, Mauss S, et al. Factors related to outcome of treatment with pegylated interferon alfa-2a + ribavirin in HCV/HIV-coinfected patients. 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis and and Treatment, Paris, 2003:976.

Prof. Dr. Jürgen K. Rockstroh, Dr. med. Martin Vogel, Medizinische Universitätsklinik I, Sigmund-Freud-Str. 25, 53105 Bonn, E-Mail: rockstroh@uni-bonn.de

Abb. 1. Dauerhafte virologische Ansprechraten in der APRICOT-Studie (definiert als HCV-RNS < 60 IU/ml in Woche 72) in allen drei Studienarmen [12]