Neuroprotektive Therapien für neurodegenerative Erkrankungen


Ludwin Ley und Thomas Herdegen, Kiel

Auf der Suche nach neuroprotektiven Medikamenten wurden im letzten Jahrzehnt weltweit enorme Ressourcen eingesetzt. Ein breites Spektrum an Substanzen mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen (z. B. antiinflammatorisch, antiaggregatorisch, antiapoptotisch, antiexzitatorisch, antioxidativ) wurde in der präklinischen und klinischen Forschung zur Therapie neurodegenerativer Erkrankungen untersucht. Die meisten Substanzen zeigten jedoch trotz vielversprechender präklinischer Daten keine Wirksamkeit beim Menschen oder ihre Entwicklung wurde wegen eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Profils eingestellt. Der Einsatz von Wirkstoffen bei mehreren neurodegenerativen Erkrankungen, die eine klar abgrenzbare individuelle Pathogenese aufweisen, lässt vermuten, dass zahlreiche Wirkungsprinzipien eher in unspezifische sekundäre Degenerationsprozesse als kausal eingreifen. Ein Hauptproblem ist dabei die Übertragung der im Tiermodell gewonnenen Daten auf den menschlichen Organismus. So existieren nicht für alle neurodegenerativen Erkrankungen gute Tiermodelle, und die pathophysiologischen Gegebenheiten beim Tier können nicht einfach auf den Menschen übertragen werden. Zudem ist für eine erfolgreiche Therapie häufig eine genauere Unterscheidung (Bildung von Subgruppen) nach Ätiologie und Pathologie der Erkrankung unerlässlich. Die Kombination potenziell neuroprotektiver therapeutischer Strategien könnte ein erfolgreiches Prinzip sein, stellt aber hohe Anforderungen an klinische Studien. In dieser Übersicht stellen wir Wirkstoffe vor, die in der klinischen Erprobung zur Neuroprotektion bei M. Parkinson, M. Alzheimer, M. Huntington, der amyotrophen Lateralsklerose und beim Schlaganfall stehen.
Arzneimitteltherapie 2004;22:328-35.

Kein anderes medizinisches Forschungsgebiet ist von einer solchen Diskrepanz zwischen eingesetzten Ressourcen einerseits und verfügbaren klinisch relevanten Therapien andererseits geprägt wie das der neurodegenerativen Erkrankungen. Die 90er Jahre des letzten Jahrhunderts, hoffnungsvoll als „decade of the brain“ propagiert, haben trotz zunehmender Kenntnisse der pathogenetischen und molekularbiologischen Prozesse der Neurodegeneration noch nicht den erhofften therapeutischen Durchbruch gebracht.

Neurodegeneration umfasst eine Fülle pathogenetischer Veränderungen und pathophysiologischer Mechanismen wie Entzündung, Exzitotoxizität, fehlerhafte Faltung von Proteinen und Depletion trophischer Faktoren, die oft in eine gemeinsame „degenerative“ Endstrecke münden. Effektoren dieser Endstrecke sind unter anderem Caspasen, Stresskinasen, Cathepsine sowie Mediatoren der Cytochrom-C-Freisetzung, die gegenwärtig die bevorzugten Zielmoleküle neuroprotektiver Therapiestrategien sind. Die Intervention in dieser Endstrecke kommt jedoch im neurodegenerativen Prozess für eine effektive Neuroprotektion wahrscheinlich zu spät. Es existiert eine Fülle verschiedener therapeutischer Ansätze wie antiinflammatorische, antiaggregatorisch, antiapoptotische, antiexzitatorische, antioxidative, neurotroph-regenerative sowie Transkriptions-/Translations-modifizierende Konzepte, deren gemeinsames Ziel die Neuroprotektion ist (Tab. 1). Ein breit angelegtes therapeutisches Vorgehen, das nach Möglichkeit an mehreren Stellen der degenerativen Kaskade ansetzt, scheint bei der Komplexität der pathopysiologischen Prozesse derzeit am aussichtsreichsten zu sein.

Unter Neuroprotektion beim Menschen versteht man die verzögerte Progression neurodegenerativer Erkrankungen durch Verhinderung des neuronalen Zelltods. Eine Vielzahl experimentell neuroprotektiver Substanzen wurde ohne Erfolg bei den klassischen neurodegenerativen Erkrankungen wie dem Alzheimer-Syndrom, dem Parkinson-Syndrom, der amyotrophen Lateralsklerose oder der Chorea Huntington getestet, für die bisher nur symptomatische Therapien verfügbar sind. Dennoch geben neue gen- und biotechnische Verfahren wie die Transplantation embryonaler Zellen oder Stammzellen, viraler und nicht viraler Gentransfer, Applikation von Fusionsproteinen oder die Vakzination mit Antigenen Anlass zur Hoffnung auf erfolgreiche therapeutische Interventionen in der Zukunft.

Dieser Artikel gibt eine Übersicht über die am weitesten entwickelten neuroprotektiven Therapieoptionen und ihre therapeutische Relevanz in der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen.

Alzheimer-Syndrom

Das Alzheimer-Syndrom (AS) ist die häufigste Form der Demenz im Erwachsenenalter mit einer Prävalenz von 3 % bei 65- bis 74-Jährigen und von etwa 50 % in der Altersgruppe über 85 Jahre. Es ist primär charakterisiert durch den zunehmenden Verlust cholinerger Neuronen im ZNS. Die technische Weiterentwicklung der bildgebenden Verfahren (PET, SPECT) ermöglicht eine frühzeitigere Diagnosenstellung und die Möglichkeit der therapeutischen Erfolgsbeurteilung [1].

Ätiologie und Pathogenese

Ätiologisch bedeutsam für das Alzheimer-Syndrom ist die oxidative Zellschädigung unter anderem durch die intraneuronale Kumulation von Kupfer- und Aluminiumionen, die sich besonders in den neurofibrillary tangles (NFT) geschädigter Neuronen nachweisen lassen und die Bildung von reactive oxygen species (ROS) katalysieren [2]. Dazu kommen mitochondriale Funktionsstörungen wie die reduzierte Cytochromoxidase-Aktivität und nachfolgende Reduktion der ATP-Synthese mit erhöhter Produktion freier Sauerstoffradikale [3]. Bei Alzheimer-Patienten zeigt sich überraschenderweise eine erhöhte Aktivität der Glutathion-Peroxidase, Glutathion-Reductase und Katalase im ZNS vermutlich als Reaktion auf den gesteigerten oxidativen Stress. Zusätzlich scheinen die exzitotoxischen glutamatergen Neuronen besonders aktiviert zu sein [4, 5].

Histologisch finden sich extrazelluläre Ablagerungen von Beta-Amyloid-Peptid als senile Plaques im ZNS sowie axonale Ablagerungen unlöslicher Aggregationen aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein (NFT) in Nervenzellen. Ob es sich bei den Peptid-Aggregationen um primäre, krankheitsauslösende Faktoren oder um sekundäre Phänomene eines gestörten Zellstoffwechsels handelt, wird unterschiedlich beurteilt [6]. Beta-Amyloid wirkt direkt neurotoxisch [7], das Mikrotubuli-assoziierte fibrilläre Tau-Protein bindet an die Mikrotubuli mit nachfolgender Störung des axonalen Transports. Beides führt zur Degeneration von Nervenzellen in der Großhirnrinde. Dieser Prozess beginnt schon viele Jahre vor der eigentlichen symptomatischen Manifestation der Erkrankung. Das langsame Fortschreiten der Tau-Aggregation in verschiedenen Hirnarealen führte zur Stadieneinteilung der Alzheimer-Histopathologie nach Braak und korreliert mit dem klinischen Erscheinungsbild [8].

Potenziell neuroprotektive Strategien

Die gegenwärtige, weitgehend symptomatische Therapie des Alzheimer-Syndroms zielt auf die Verbesserung der cholinergen Transmission durch Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) und führt zur vorübergehenden Verbesserung kognitiver Fähigkeiten. AChE-Hemmstoffe wie Donepezil (Aricept®) [9] und Galantamin (Reminyl®) [10] können darüber hinaus die Progression der Erkrankung beim Menschen um einige Monate verzögern, was auf eine neuroprotektive Potenz hindeutet [11].

Die Hemmung der glutamatergen Transmission (NMDA- und AMPA-Rezeptor-vermittelt) durch den NMDA-Rezeptor-Antagonisten Memantin (Axura®, Ebixa®) verbessert die Symptomatik und verzögert ebenfalls die Progression des Alzheimer-Syndroms [12]. Memantin ist zur Therapie des mittelschweren und schweren Alzheimer-Syndroms
in Deutschland und den USA zugelassen.

Nur wenige harte Daten für eine Neuroprotektion beim Alzheimer-Syndrom gibt es für Antioxidanzien (z. B. α-Tocopherol [Vitamin E], Idebenon), nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) (z. B. Ibuprofen [z. B. Aktren®], Flurbiprofen, Naproxen [z. B. Proxen®]) und so genannte Nootropika (z. B. Ginkgo biloba [z. B. Tebonin®], Piracetam [z. B. Nootrop®], Nicergolin [z. B. Sermion®]). Für Vitamin E gibt es derzeit keinen Nachweis einer symptomatischen Besserung oder verzögerten Progression des Alzheimer-Syndroms [13, 14].

Metaanalysen haben für NSAR protektive Effekte in der Primärprävention aufgezeigt, Dosierung, Dauer der Prophylaxe sowie das Nutzen-Risiko-Verhältnis sind jedoch unklar [15, 16]. Ginkgo biloba und Piracetam verbessern zum Teil die kognitive Funktion, verzögern aber nicht die Progression des Alzheimer-Syndroms [17, 18].

Der Calciumantagonist Nimodipin (Nimotop®) wurde im Rahmen einer Metaanalyse auf seine mögliche therapeutische Potenz beim Alzheimer-Syndrom untersucht. In den bisher vorliegenden Studien war das Behandlungsintervall jedoch zu kurz und die vorliegenden Ergebnisse rechtfertigen bisher keine prophylaktische Anwendung beim Alzheimer-Syndrom [19].

CSE-Hemmer („Statine“) wurden aufgrund ihres möglichen antiinflammatorischen Wirkungsspektrums ebenfalls untersucht [20]. Sie vermindern allerdings nicht die Beta-Amyloid-Bildung [21]. Bisher gibt es keine Empfehlung, CSE-Hemmer bei Patienten ohne Hyperlipidämie zur Prophylaxe des Alzheimer-Syndroms einzusetzen [22]. Weitere Plazebo-kontrollierte Langzeitstudien werden aber zur Zeit durchgeführt [23].

Das Xanthinderivat Propentophyllin hemmt die Phosphodiesterase und den Na+-unabhängigen Adenosin-Transporter, vermindert die Mikrogliaaktivierung und die Freisetzung von TNF-α aus aktivierter Mikroglia [24] sowie die Sekretion von IL-1 und IL-6 aus aktivierten humanen mononukleären Zellen [25]. Indirekt wird ein günstiger Einfluss auf die Amyloid-Bildung aus dem Amyloid-Präkursorprotein beim Alzheimer-Syndrom postuliert. Eine Beurteilung ist wegen der wenigen Daten derzeit jedoch nicht möglich [26].

Acetyl-L-Carnitin (ACL), ein Ester der Aminosäure L-Carnitin, soll aufgrund seiner strukturellen Verwandschaft zu Acetylcholin als cholinerger Neurotransmitter die neuronale Transmission anregen und dadurch neuroprotektiv wirken. Doch gibt es keinen Nachweis für eine neuroprotektive Wirksamkeit bei Alzheimer-Syndrom und anderen Formen der Demenz [27]. Gleiches gilt für den Monoaminoxidase-(MAO-)B-Antagonisten Selegilin (Movergan®) [28].

Neue therapeutische Strategien sind einerseits auf die Stimulation der Neuritogenese andererseits auf die Verminderung der Aggregation zytotoxischer Amyloid- und Tau-Proteine durch die Vakzination mit Aβ-Protein oder mit Amyloid- und Tau-Protein-modifizierenden Substanzen gerichtet [29]. Neotrofin (AIT-082) stimuliert die Neuritogenese und die Produktion neurotropher Faktoren. Phase-I-Studien bei Patienten mit Alzheimer-Syndrom geben bisher jedoch keine Hinweise auf eine symptomatische oder neuroprotektive Wirksamkeit [30]. Die Impfung mit der Beta-Amyloid-Vakzine AN-1792 soll zur Bildung von Antikörpern gegen Beta-Amyloid führen und somit die Plaquebildung verhindern. Tatsächlich verhindert AN-1792 die Ablagerung von Beta-Amyloid in genetisch veränderten Mäusen, die vermehrt humanes Amyloid produzieren. In Phase-I-Studien wurde AN-1792 gut vertragen und ein Teil der behandelten Patienten entwickelte Antikörper gegen Beta-Amyloid. Die anschließende randomisierte, doppelblinde, Plazebo-kontrollierte Phase-II-Studie mit 300 Alzheimer-Patienten wurde abgebrochen, nachdem 15 Patienten in der Verum-Gruppe Symptome einer Meningoenzephalitis entwickelt hatten [31]. Als Ursache wird eine Entzündung durch Antigen-aktivierte T-Zellen, bedingt durch das Beta-Amyloid-Peptid, angenommen [32]. Derzeit wird an einer Verbesserung der Vakzine gearbeitet (Tab. 2).

Parkinson-Syndrom

Das Parkinson-Syndrom (PS) hat eine weltweite Prävalenz von 60 bis 340 und eine jährliche Inzidenz von 5 bis 25 pro 100 000 Einwohnern. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei etwa 62 Jahren, 4 bis 10 % der Patienten sind jedoch bei Erstdiagnose jünger als 40 Jahre.

Ätiologie und Pathogenese

Die Ätiologie des Parkinson-Syndroms ist unklar. Zentraler Bestandteil der Pathogenese ist der Verlust der Neuromelanin-haltigen dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra mit konsekutivem Dopamin-Mangel und relativem Überschuss an Acetylcholin im Striatum, was zu der typischen Symptomentrias Tremor, Rigor und Akinese führt. Beim Parkinson-Syndrom handelt es sich um eine Multisystemerkrankung, die nicht auf das dopaminerge nigrostriäre System beschränkt ist, sondern auch adrenerge, serotonerge und cholinerge Neuronen betrifft. Die Ausbreitung der pathologischen Veränderungen beginnt hierarchisch in den gain setting nuclei im kaudalen Hirnstamm (präsymptomatische inzidenzielle Lewy-Körper-Krankheit oder Stadien 1 + 2), gefolgt von Thalamus, Substantia nigra und Mandelkern (symptomatische Stadien 3 + 4) und inkonstantem spätem Befall des Neokortex und seiner Assoziationsareale (mit kognitiven Störungen einhergehenden Stadien 5–6) [33–35].

Die multifaktoriell bedingte Degeneration dopaminerger Neuronen umfasst Umwelteinflüsse sowie eine genetische Disposition. Bei etwa 10 % der Parkinson-Patienten findet sich eine genetische Mutation im Park-1-Gen, das für α-Synuclein kodiert. Mikroskopisch finden sich intrazelluläre proteinhaltige Aggregationen des präsynaptischen Proteins α-Synuclein (Lewy bodies), die unter anderem zu einem gestörten axonalen Transport dopaminerger Neuronen führen. Aktuelle Daten deuten auf eine zentrale Rolle der mitochondrialen Dysfunktion als Ursache für die Aggregation von α-Synuclein und konsekutiver Degeneration dopaminerger Neuronen hin [36].

Darüber hinaus spielen der durch ROS (reactive oxygen species) bedingte oxidative Stress [37, 38] sowie die durch die Zn/Cu-Superoxiddismutase (SOD1) induzierte Aggregation von α-Synuclein eine pathologische Rolle [39].

Potenziell neuroprotektive Strategien

Bisher ist kein Wirkstoff beim Parkinson-Syndrom neuroprotektiv wirksam und kein Medikament zur neuroprotektiven Indikation beim Parkinson-Syndrom zugelassen [40].

Etablierte symptomatische Therapiekonzepte zielen auf die Verbesserung der dopaminergen Transmission durch Dopamin und Dopamin-Agonisten sowie auf die Blockade der relativen cholinergen Dominanz durch Anticholinergika. Dopamin-Agonisten wie Pramipexol (Sifrol®), Ropinirol (Requip®) und Cabergolin (Cabaseril®) schützen dopaminerge Neuronen vor toxischen Einflüssen und können, wie für Ropinirol gezeigt, zu einer verzögerten Progression des Parkinson-Syndrom führen [41]. Ob dies jedoch auf einer Protektion dopaminerger Neuronen beruht, ist unklar [42]. Als Gruppeneffekt zeigen sie allerdings zentralnervöse Nebenwirkungen wie Dyskinesien und Verwirrtheitszustände [43, 44].

Eine weitere therapeutische Strategie ist die Hemmung oder Modulation exzitatorischer, glutamaterger Neuronen durch die NMDA-Rezeptor-Antagonisten Amantadin (z. B. PK-Merz®) und Remacemid [45, 46], oder die Hemmung der präsynaptischen Glutamat-Freisetzung durch Riluzol [47]. Amantadin zeigt eine begrenzte therapeutische Wirkung beim katatonen Parkinson-Syndrom und ist darüber hinaus bei der Behandlung Dopamin-induzierter Dyskinesien wirksam; die Progression der Erkrankung bleibt jedoch praktisch unbeeinflusst, eine neuroprotektive Wirkung wurde nicht nachgewiesen [45]. Für Riluzol gibt es bisher auch keine Hinweise für eine symptomatische oder neuroprotektive Wirksamkeit [47].

Die MAO-B-Antagonisten Selegilin, Rasagilin und Lazabamid verzögern zwar den Bedarf an Levodopa oder Dopamin-Agonisten für etwa sechs bis zwölf Monate [40, 48], eine neuroprotektive Wirkung war bisher jedoch nicht nachweisbar.

Dopaminerge Neuronen sind besonders empfindlich für freie Sauerstoff-/Hydroxyl-Radikale, so dass Antioxidanzien wie α-Tocopherol (Vitamin E) eine wirksame Therapieoption versprachen [49]. Es konnten jedoch bisher keine neuroprotektiven Effekte von antioxidativ wirkenden Substanzen beim Parkinson-Syndrom nachgewiesen werden [50]. „Bioenergetische“ Substanzen wie Creatin, Coenzym Q10 (Ubichinon), Ginkgo-biloba-Extrakt, Nicotinamid, Riboflavin, Acetyl-Carnitin und Lipoidsäure zeigen im Tiermodell neuroprotektive Effekte [51]. Coenzym Q10 verzögert die funktionelle Progression des Parkinson-Syndrom, was jedoch in größeren Studien verifiziert werden muss [52, 53].

Der MLK(mixed lineage kinases)-Inhibitor CEP-1347, der indirekt die Aktivierung der degenerativen c-Jun-N-terminalen Kinasen (JNKs) unterdrückt und so in die apoptotische Kaskade eingreift [54], zeigte gute Effekte in neurodegenerativen Tiermodellen [55, 56]. Pilotstudien mit Parkinson-Syndrom-Patienten ergaben ein gutes Sicherheitsprofil, es liegen jedoch noch keine Ergebnisse zur Wirksamkeit am Menschen vor [57].

Zur Zeit bestehen Bestrebungen, durch gene targeting das für α-Synuclein codierende Gen spezifisch mittels small interfering RNA (siRNA) zu blockieren und so die Überexpression zu unterdrücken [58] (Tab. 3).

Amyotrophe Lateralsklerose

Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine seltene Erkrankung mit einer Prävalenz von 4 bis 6 und einer jährlichen Inzidenz von 1 bis 2 pro 100 000 Einwohnern. Männer und Frauen sind im Verhältnis 3 : 2 betroffen. 5 bis 10 % aller ALS-Erkrankungen sind familiär, überwiegend autosomal dominant bedingt, wobei etwa 10 bis 20 % davon eine Mutation im Cu/Zn-Superoxiddismutase-Gen (SOD1-Gen) auf Chromosom 21 aufweisen. 90 bis 95 % der ALS sind sporadisch, und die Pathogenese ist weitgehend unklar [59].

Ätiologie und Pathogenese

Analog zu den übrigen neurodegenerativen Syndromen wird oxidativer Stress, die Akkumulation und Aggregation neuronaler Proteine, aber auch eine entzündliche Genese ursächlich diskutiert. Obwohl die Degeneration von Motoneuronen im Rückenmark zu den charakteristischen Symptomen der ALS führt, handelt es sich sehr wahrscheinlich nicht um eine isolierte Erkrankung motorischer Neuronen, sondern um eine Multisystemdegeneration, die sich auch in Symptomen einer frontotemporalen Demenz äußert [60]. Hauptfaktoren der Pathogenese sind die exzitotoxische Aktivität des Neurotransmitters Glutamat sowie oxidativer Stress durch ROS, obgleich häufig eine erhöhte Transkription der SOD1-Mutante gefunden wird [61]. Entzündliche Veränderungen wie die Aktivierung von Mikroglia im ZNS scheinen neben frühzeitig erhöhten Tumornekrosefaktor-alpha-(TNF-α)Konzentrationen ebenfalls eine zentrale Rolle in der Pathogenese zu spielen [62]. Darüber hinaus kommt es zu einer Überexpression der induzierbaren Cyclooxygenase 2 (COX-2) im ZNS und nachfolgend zu einer erhöhten Produktion von Prostaglandin E2 (PGE-2) [63].

Potenziell neuroprotektive Strategien

Der zur Therapie der ALS zugelassene NMDA-Rezeptorantagonist Riluzol (Rilutek®) kann die Überlebenszeit von ALS-Patienten um etwa zwei Monate verlängern und stellt derzeit die einzige wirksame, möglicherweise neuroprotektive Therapie dar [64].

Gabapentin (z. B. Neurontin®), welches die Synthese von inhibitorischen Neurotransmittern (Gamma-Aminobuttersäure, GABA) erhöht und die Aktivität des exzitatorischen Neurotransmitters Glutamat reduziert, hat weder einen Einfluss auf die Progression und die Symptome [65] noch auf die neuronale Integrität [66].

Antioxidanzien wie Vitamin C und E, Coenzym Q10, Betacaroten oder
N-Acetylcystein waren in klinischen Studien ebenfalls wirkungslos [67], ebenso der MAO-B-Antagonist Selegilin, dem auch antioxidative Effekte zugeschrieben werden [68]. Auch Creatin mit seiner experimentell neuroprotektiven Potenz durch die Stabilisierung mitochondrialer Membranen oder Transitionsporen [69] wurde erfolglos in mehreren klinischen Studien bei ALS-Patienten untersucht [70].

Antiinflammatorische Substanzen wie COX-2-Inhibitoren und Minocyclin zeigen viel versprechende Ergebnisse im Tierversuch [71] und werden derzeit in klinischen Studien untersucht [72].

Die systemische Applikation von neurotrophischen Faktoren wie CNTF (ciliare neurotrophic factor) und BDNF (brain-derived neurotrophic factor) sowie die Implantation humaner CNTF-sezernierender Zellen bewirkte teils eine vorübergehende Besserung der Symptomatik, wurde aber von schweren Nebenwirkungen begleitet [73, 74]. Die subkutane, intrathekale oder intrazerebroventrikuläre Verabreichung von CNTF, BDNF oder GNDF (glial-derived neurotrophic factor) hatte keinen Effekt am Patienten, möglicherweise auch wegen ihrer problematischen pharmakokinetischen Eigenschaften [75]. Der rekombinante humane insulin-like growth factor-1 (Myotrophin) zeigte die erfolgversprechendsten Ergebnisse in klinischen Studien, wobei die Datenlage für eine abschließende Beurteilung allerdings unzureichend ist [76].

Die Kombination unterschiedlicher Substanzgruppen im Sinne eines polypharmakologischen Vorgehens wird derzeit intensiv untersucht [77, 78]. Zukünftig könnte die Transplantation autologer mesenchymaler Stammzellen eine nicht-pharmakologische Therapiealternative sein [79] (Tab. 4).

Chorea Huntington

Die Chorea Huntington (CH) ist ebenfalls eine seltene Erkrankung mit einer weltweiten Prävalenz von etwa 5 bis 10 pro 100 000 Einwohner. Die genetische Grundlage der Chorea Huntington ist eine autosomal-dominant vererbte Mutation des auf Chromosom 4 lokalisierten Gens des Huntington-Proteins. Klinisch manifestiert sich die Krankheit durch psychische Auffälligkeiten und Depression zumeist in der vierten bis fünften Lebensdekade, denen im Verlauf hyperkinetisch-hypotone Bewegungsstörungen („Veitstanz“) und demenzielle Symptome folgen.

Ätiologie und Pathogenese

Die physiologische Funktion des Huntington-Proteins ist bislang ungeklärt. Die Mutation führt zur Bildung von Trinucleotid-Wiederholungssequenzen (sog. CAG-Wiederholungssequenz), die zur Bildung eines Glutamin-reichen abnormalen Huntington-Proteins führt [80]. Das Protein akkumuliert und aggregiert in intraneuronalen nukleären Einschlusskörpern, unter anderem auch in Neuronen im Striatum. Als pathologische Korrelate sind eine vermehrte Bildung von Radikalen und Lipidperoxidationsprodukten (8-Hydroxy-desoxyguanosin und Nitrotyrosin) in den degenerierten Regionen nachweisbar.

Potenziell neuroprotektive Strategien

Experimentell neuroprotektive Strategien, wie die Blockade exzitatorischer Neuronen durch den NMDA-Antagonisten Remacemid oder antioxidatives Coenzym Q10, hatten keinen Effekt auf die Progression der Erkrankung [81]. Einzig der NMDA-Antagonist Amantadin zeigte eine signifikante symptomatische Verbesserung dyskinetischer, nicht jedoch psychiatrischer Symptome [82]. Antiapoptotisch und antiinflammatorisch wirkende Tetracycline wie Minocyclin sind experimentell in vitro potente Inhibitoren der Huntington-Aggregation, die Autoren sehen eine mögliche Anwendung bei der Chorea Huntington jedoch kritisch [83] (Tab. 5).

Zerebrale Ischämie

Mit einer Prävalenzrate von etwa 1 : 60 und einer jährlichen Inzidenzrate von etwa 1 : 450 Einwohnern zählt die zerebrale Ischämie zu den häufigsten Erkrankungen in den westlichen Industrienationen. Der Schlaganfall ist das Paradebeispiel für das Versagen von präklinisch vielversprechenden neuroprotektiven Strategien in der klinischen Anwendung am Patienten [84]. Das komplexe Geschehen im Rahmen der zerebralen Ischämie mit Energie- und Sauerstoffverlust sowie konsekutiver Nekrose, Apoptose, Freisetzung (pro-)
inflammatorischer Substanzen und Bildung von ROS erfordert sehr wahrscheinlich ein multi-pharmakologisches Vorgehen [85].

Potenziell neuroprotektive Strategien

Alle experimentell neuroprotektiven Therapieansätze wie die Calciumantagonisten Nimodipin (Nimotop®) und Flunarizin (Sibelium®) [86], der Natriumkanalblocker Fosphenytoin, die NMDA-Antagonisten Selfotel, Cerestat, Eliprodil, Magnesiumsalze [87–89] sowie der GABA-A-Agonist Clomethiazol [90] haben entweder ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Profil oder sind bei der akuten zerebralen Ischämie beim Menschen wirkungslos [91]. Dies gilt auch für das antiexzitatorisch wirkende Lubeluzol, das die Glutamat-Freisetzung und die NO-Synthese inhibiert sowie die spannungsabhängigen Na+- und Ca2+-Kanäle blockiert [92].

Aktuelle Untersuchungen mit Magnesiumsulfat deuten an, dass die frühzeitige hoch dosierte Therapie unmittelbar nach dem Infarktgeschehen das Zeitfenster bis zur Revaskularisierung erweitern könnte [93]. In einer großen Studie mit knapp 2 400 Patienten hatte die intravenöse Verabreichung von Magnesiumsulfat, innerhalb von zwölf Stunden nach Infarkt verabreicht, jedoch keinen Effekt auf die Sterblichkeit und das neurologische Defizit [94].

Radikalfänger oder Antioxidanzien wie Tirilazad-Mesylat, Ebselen, Citicholin oder α-Tocopherol (Vitamin E) enttäuschten ebenfalls beim Schlaganfall [95–97].

Nootropika wie Piracetam sind bei der akuten zerebralen Ischämie auch wirkungslos und es gibt sogar Hinweise auf eine erhöhte frühe Sterblichkeit [98].

Antisense-Oligonucleotide gegen die Expression des intrazellulären Adhäsionsmoleküls ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1 protein) sind neuroprotektiv im transienten Ischämiemodell der Ratte [99]. Der monoklonale Antikörper Enlimomab gegen ICAM war jedoch bei Schlaganfallpatienten wirkungslos und es zeigte sich sogar eine erhöhte Letalität [100].

Inhibitoren der induzierbaren nitric-
oxide-synthetase (iNOS), der Calcium-abhängigen Cysteinprotease Calpain und des Kainat-Rezeptors sowie Antisense-Oligonucleotide, die in die Genexpression modifizierend eingreifen, und viraler und nicht-viraler Gentransfer sind neue Strategien, die derzeit in der präklinischen und frühen klinischen Entwicklung stehen [101]. Calpain scheint eine Schlüsselfunktion in der Aktivierung des pro-apoptotischen Transkriptionsfaktors p53 zu spielen [102]. Der p38-MAP-Kinase-Inhibitor SB203580 unterdrückt die Bildung pro-inflammatorischer Mediatoren wie iNOS, TNF-α, IL-1β und COX-2 [103] (Tab. 6).

Schlussfolgerung und Ausblick

Trotz vielversprechender präklinischer Ergebnisse haben die meisten Substanzen bei der Therapie neurodegenerativer Erkrankungen am Menschen aus zahlreichen Gründen versagt. Zum einen ist die Übertragung tierexperimenteller Daten auf den Menschen nach wie vor schwierig, weil die verwendeten Tiermodelle häufig nur eine grobe Annäherung an die Verhältnisse im menschlichen Organismus darstellen und die pharmakokinetischen Gegebenheiten im Menschen mit denen im Tier nur bedingt übereinstimmen. Eine weitere Ursache für die Unwirksamkeit am Menschen könnte die nicht ausreichende Verfügbarkeit des Wirkstoffs am Wirkort sein.

Die therapeutische Intervention erfolgt in der neurodegenerativen Kaskade zu spät, der Prozess der Degeneration kann nur schwer aufgehalten werden und auch die Rettung der noch vorhandenen Neuronen kann nicht zu einer restitutio ad integrum führen. Hier könnten neue diagnostische Verfahren (spezifische Biomarker, hochauflösende Bildgebungverfahren) eine frühzeitige Diagnose und präventive Therapie ermöglichen und so den Zeitpunkt der symptomatischen Erkrankung möglichst weit aufschieben.

Die Durchführung klinischer Studien stellt hohe Anforderungen an das Studiendesign und an alle Beteiligten. Die Auswahl der geeigneten Zielparameter, der Größe und Beschaffenheit der Studienpopulation sowie der geeigneten statistischen Verfahren ist entscheidend für die erfolgreiche Beantwortung der Fragestellung, aber oftmals noch immer unklar.

Eine weitere Schwierigkeit ist die Auswahl geeigneter (Surrogat-)Parameter zur Beurteilung einer neuroprotektiven Wirkung am Menschen. So dient beispielsweise die striatale Aufnahme von Fluor-Dopa im PET oder SPECT als Surrogatparameter zur Beurteilung der nigrostriatalen Integrität; dabei ist jedoch unklar, ob die striatale Aufnahme mit der Anzahl funktionsfähiger, dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra korreliert [40].

Zukunftsweisende Technologien wie die Transplantation neuronaler Stammzellen und Gentransfer geben Hoffnung auf kausale Therapien in der Zukunft. So wurde der Transfer des Aspartoacylase-Gens mit dem viralen Adenovirus-assoziierten Vektor (AAV), der sich besonders zum Gentransfer in das ZNS eignet [104], bei der seltenen neurodegenerativen Van-Bogaert-Bertrand-Krankheit, bei der es infolge eines intrazerebralen Mangels des Enzyms Aspartoacylase (ASPA) zur Akkumulation des neurotoxische N-Acetylaspartat (NAA) kommt, erstmalig am Menschen untersucht [105]. Ähnlich innovative Technologien könnten in der Zukunft die Therapie degenerativer Erkrankungen revolutionieren.

Literatur

Im Internet unter www.arzneimitteltherapie.de > Inhalte > Heft 11/2004

Anmerkung

Die im Text genannten Handelsnamen (in der Regel Erstanbieterpräparate) sind Beispiele und stellen keine Empfehlung seitens der Autoren dar.

Dr. med. Ludwin Ley, Prof. Dr. med. Thomas Herdegen, Institut für Pharmakologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Hospitalstraße 4, 24105 Kiel,
E-Mail: t.herdegen@pharmakologie.uni-kiel.de

Abkürzungsverzeichnis

A2A

Adenosin-2A-Rezeptoren

AAV

Adeno-assoziiertes Virus

AChE

Acetylcholinesterase

AMPA

α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-
4-isoxazolepropionic acid

ALC

Acetyl-l-Carnitin

ALS

Amyotrophe Lateralsklerose

ASPA

Aspartocyclase

BDNF

Brain-derived neurotrophic factor

CDK

Cyclin-dependent kinases

COX

Cyclooxygenase

CNTF

Ciliary neurotrophic factor

GABA

Gamma-Aminobuttersäure

ERK

Extracellular signal regulated kinase

FGF2

Fibroblastic growth factor

GDNF

Glial derived neurotrophic factor

ICAM

Intercellular adhesion molecule-1 protein

IGF-1

Insulin-like growth factor 1

IL

Interleukin

iNOS

Induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase

JNK

c-Jun N-terminal kinase

MAO-B

Monoaminoxidase B

MAP

Mitogen activated protein

MLK

Mixed lineage kinase

MMP

Matrix-Metalloproteinase

MPTP

Methyl-phenyl-tetrahydro-pyridin

NAA

N-Acetylaspartat

NFT

Neurofibrillary tangles

NGF

Nerve growth factor

NMDA

N-Methyl-D-Aspartat

NSAR

Nichtsteroidale Antirheumatika

NT-3

Neurothrophin 3

NTN

Neurturin

O2– •

Superoxidradikal

OH•

Hydroxylradikal

PET

Positronen-Emissions-Tomographie

PGE

Prostaglandin E

ROS

Reactive oxygen species

siRNA

Small-interfering-Ribonucleinsäure

SOD

Superoxiddismutase

SPECT

Single-Photonen-Emissionstomographie

TNF-α

Tumornekrosefaktor alpha

Tab. 1. Potenziell neuroprotektive Strategien und Substanzen

Strategie

Substanzen

Antiinflammatorisch

COX-Hemmer (Flurbiprofen, Naproxen), TNF-α-Hemmstoffe (Etanercept, Infliximab)

Antiaggregatorisch

AN-1792, Beta- and Gamma-Sekretase-Inhibitoren

Antiapoptotisch

Inhibitoren der Caspasen, MAP-Kinasen, MLK und CDK (CEP-1347, Minocyclin)

Antiexzitatorisch

(Nicht-)Kompetitive Inhibitoren der AMPA-, Kainat- und NMDA-Rezeptoren (Selfotel, Cerestat, Eliprodil, Lubeluzol, Fosphenytoin, Memantin) und Adenosin-Rezeptoren (A2A)

Antioxidativ

α-Tocopherol, Idebenon, Coenzym Q10

Bioenergetisch/nootrop

Creatinin, Coenzym Q10, Ginkgo-biloba-Extrakt, Nicotinamid, Riboflavin, Acetyl-Carnitin, Lipoidsäure, Nicergolin, Piracetam

Neurotroph/regenerativ

CNTF, NGF, BDNF, NT-3, GDNF, NTN, IGF-1, FGF2

Hemmung der Transkription oder Translation

Antisense-Oligonucleotide, siRNS

Gen-Therapie

Viraler und nicht viraler Gentransfer

Stammzellentherapie

Embryonale und adulte Stammzellen

Tab. 2. Potenziell neuroprotektive Substanzen bei Patienten mit Alzheimer-Syndrom (AS)

Wirkstoff

Mechanismus

Kommentar

Memantin

Antagonist am NMDA-Rezeptor

Verbesserung der Kognition; Hinweise auf Verzögerung der Progression

α-Tocopherol (Vitamin E)

Antioxidativ

Keine Evidenz für symptomatische oder neuroprotektive
Wirksamkeit

Idebenon

Antioxidativ

Nicht reproduzierbare Verbesserung der Kognition

Naproxen, Flurbiprofen/Ibuprofen, Dapson

Antiinflammatorisch durch Hemmung der Cyclooxygenase

Kein signifikanter Effekt auf die Kognition

Ginkgo-biloba-Extrakt (EGb 761)

Nootrop, unklarer Wirkungsmechanismus

Nicht reproduzierbare Verbesserung der Kognition;
keine Verzögerung der Progression

Piracetam

Stabilisiert die Zellmembran, nootrop

Nicht reproduzierbare Verbesserung der Kognition;
keine Verzögerung der Progression

Nicergolin

Antioxidativ, antiexzitatorisch, nootrop

Zu wenig Daten, Hinweise auf funktionelle Verbesserung

Nimodipin

Calciumantagonist

In Metaanalysen keine Verzögerung der Progression,
Studien zu kurz

Simvastatin, Atorvastatin

Erhöht Sekretase; hemmt HMG-CoA-Reductase,
antiinflammatorisch

Bisher kein Nachweis der Wirksamkeit

Propentophyllin (Xanthinderivat)

Hemmstoff der Phospodiesterase und des Adenosin-
Transporters, antiinflammatorisch

Zu wenig Daten, keine Beurteilung möglich

Acetyl-L-Carnitin (ACL)

Steigerung der cholinergen Aktivität, Membranstabilisation

Kein Nachweis für neuroprotektive Wirksamkeit

Selegilin

Selektiver MAO-B-Hemmstoff; antioxidativ

Keine klinisch relevante Wirksamkeit

Neotrofin (AIT-082)

Stimuliert Neuritogenese und NGF-Produktion

Bisher kein symptomatischer oder neuroprotektiver Effekt in AS

AN-1792

Vakzine gegen Aβ-42-Amyloid

Hinweise auf Wirksamkeit, Studie wegen schwerer Nebenwirkungen (Meningoenzephalitis) jedoch vorzeitig beendet

Tab. 3. Potenziell neuroprotektive Substanzen bei Patienten mit Parkinson-Syndrom (PS)

Wirkstoff

Mechanismus

Kommentar

Pramipexol, Ropinirol, Cabergolin

D2-Rezeptor-Agonisten; antioxidativ

Neuroimaging zeigt krankheitsmodulierenden (neuroprotektiven?) Effekt, teils Verzögerung der Progression, klinische Bedeutung noch unklar

Amantadin, Remacemid

NMDA-Rezeptor-Antagonisten

Funktionell bei katatonem PS und Dyskinesien; kein Hinweis auf neuroprotektive Wirkung

Riluzol

Hemmung der Glutaminfreisetzung durch
Blockade von Na+-Kanälen

Kein Hinweis auf symptomatische oder neuroprotektive Wirksamkeit

Selegilin, Rasagilin, Lazabemid

MAO-B-Inhibitor, antioxidativ, antiapoptotisch

Symptomatische Verbesserung und Verzögerung des Dopamin-Bedarfs, kein Hinweis auf neuroprotektive Wirksamkeit

α-Tocopherol (Vitamin E)

Antioxidativ

Kein Nachweis für symptomatische oder neuroprotektive Wirksamkeit

Coenzym Q10

Antioxidativ, Stabilisation der Mitochondrien, Nahrungsergänzungsmittel

Hinweise auf Verzögerung der Progression, zu wenig Daten

CEP-1347

MLK-Inhibitor, antiapoptotisch

Kein akuter Effekt auf Parkinson-Symptome; keine Veränderung der Pharmakokinetik von Levodopa

Tab. 4. Potenziell neuroprotektive Substanzen bei Patienten mit amyotropher Lateralsklerose

Wirkstoff

Mechanismus

Kommentar

Riluzol

Hemmung der Glutamat-Freisetzung; Stabilisation der spannungsabhängigen Natriumkanäle

Geringfügige Verlängerung (2 Monate) der Überlebenszeit, neuroprotektive Potenz unklar

Gabapentin

Reduziert die Glutamat-Aktivität,
erhöht GABA-Aktivität

Kein Hinweis auf klinisch relevante symptomatische oder neuroprotektive Wirksamkeit, marginale Verzögerung des Muskelkraftverlusts

α-Tocopherol, Ascorbinsäure (Vitamin C), Coenzym Q10; Betacaroten, N-Acetylcystein

Antioxidativ, Radikalfänger

Kein Effekt auf Überleben und motorische Funktion

Selegilin

MAO-B-Antagonist und antioxidativ

Keine symptomatische oder neuroprotektive Wirksamkeit

Creatin

Stabilisiert Mitochondrien

Keine symptomatische oder neuroprotektive Wirksamkeit

COX-Hemmer, Minocyclin

Antiinflammatorisch; antiapoptotisch

Studien laufen noch

rhCNTF, BDNF, GDNF, rhIGF-1
(Myotrophin)

Nervenwachstumsfaktoren

Teils nicht reproduzierbare symptomatische Wirksamkeit,
kein Hinweis auf neuroprotektive Wirksamkeit

Branched-chain amino acids activated glutamate dehydrogenase

Reduziert die Glutamat-Plasmakonzentrationen

Kein signifikanter Effekt

Dextromethorphan, Lamotrigin, Topiramat

Antiexzitatorisch (NMDA-, AMPA-Rezeptor-Antagonist)

Studien laufen

Verapamil, Nimodipin

Spannungsabhängige Calciumantagonisten

Studien laufen

Tab. 5. Potenziell neuroprotektive Substanzen bei Patienten mit Chorea Huntington

Wirkstoff

Mechanismus

Kommentar

Remacemid

NMDA-Rezeptor-Antagonist

Keine symptomatische oder neuroprotektive Wirksamkeit

Amantadin

NMDA-Rezeptor-Antagonist

Signifikante Reduktion der Dyskinesien; kein Effekt auf psychiatrische Symptome,
kein Hinweis auf neuroprotektive Wirksamkeit

Coenzym Q10

Antioxidativ, Radikalfänger

Keine symptomatische Wirksamkeit;
möglicherweise Verlangsamung der Progression (Neuroprotektion?)

Minocyclin

Antiinflammatorisch, antiapoptotisch,
Hemmung der Huntington-Aggregation

Bisher keine Studien bei Chorea Huntington

Tab. 6. Neuroprotektive Substanzen bei Patienten mit akuter zerebraler Ischämie

Wirkstoff

Mechanismus

Kommentar

Nimodipin, Flunarizin

Antagonist am spannungsabhängigen Calciumkanal

Keine symptomatische und neuroprotektive Wirksamkeit,
ungünstige Nutzen-Risiko-Bewertung

Lubeluzol, Fosphenytoin

Hemmung der präsynaptischen Glutamat- und Kainatfreisetzung

Keine symptomatische und neuroprotektive Wirksamkeit

Selfotel, Cerestat, Eliprodil, Magnesiumsalz

NMDA-Rezeptor-Antagonisten

Keine symptomatische und neuroprotektive Wirksamkeit,
ungünstige Nutzen-Risiko-Bewertung

Clomethiazol

GABA-A-Rezeptor-Agonist

Keine symptomatische und neuroprotektive Wirksamkeit

Tirilazad, Ebselen, Citicholin,
α-Tocopherol

Antioxidativ; Radikalfänger

Keine symptomatische und neuroprotektive Wirksamkeit

Piracetam

Stabilisation von Zellmembranen, nootrop

Keine symptomatische und neuroprotektive Wirksamkeit

Enlimomab

Monoklonaler Antikörper gegen ICAM

Keine symptomatische und neuroprotektive Wirksamkeit,
ungünstige Nutzen-Risiko-Bewertung

Arzneimitteltherapie 2004; 22(11)