Inhalierbare Glucocorticoide und inhalierbare Beta2-Sympathomimetika zur Behandlung des Asthma bronchiale

Wegen der guten Therapieerfolge durch inhalierbare Glucocorticoide und Beta2-Sympathomimetika müssen Asthma-Patienten heutzutage wegen ihres Asthmas nur noch in Notfällen stationär behandelt werden. Werden sie jedoch aus anderen Gründen stationär aufgenommen, ist die Umstellung der Eigenmedikation auf die in der Klinik eingeführten Fertigarzneimittel in der Regel erforderlich und aus Sicht des Patienten oftmals problematisch. Unsere Erfahrungen zeigen, dass gerade Asthmatiker nicht selten Bedenken haben, ihre bekannte Medikation zu verändern. Der Patient ist davon überzeugt, nur die ihm bekannten Präparate könnten helfen.

Auch die sachgerechte Applikation der „neuen“ Medikation und der richtige Umgang mit dem zu inhalierenden Arzneimittel können Patienten und Pflegepersonal unter Umständen vor Probleme stellen. Entscheidend für den Therapieerfolg ist neben dem Arzneistoff eine bestmögliche Lungendeposition. Die richtige Handhabung der verschiedenen Inhalationshilfen (engl. devices) wie den Dosieraerosolen, Spacern, Respimaten und Pulverinhalatoren ist von besonderer Bedeutung. Sie muss vom Patienten korrekt erlernt und trainiert werden. In dieser Situation kann der klinisch tätige Pharmazeut durch Beratung des Patienten sowie von Pflege- und ärztlichem Personal einen Beitrag zu einer rationellen Arzneimitteltherapie leisten. Hierbei soll dieser Artikel Entscheidungshilfen bieten.

Die Deutsche Atemwegsliga definiert Asthma bronchiale als entzündliche Atemwegserkrankung mit Hyperreagibilität des Bronchialsystems und variabler Atemwegsobstruktion [1]. Als typische Symptome gelten Husten, anfallsartige Atemnot (besonders nachts und am frühen Morgen), pfeifende und giemende Atemgeräusche sowie glasig-zähes Sputum. Die Erkrankung zeigt sich oft schon im Kindes- oder Jugendalter. Nach den möglichen Ursachen zur Auslösung eines Asthmaanfalls unterscheidet man das exogen allergische (extrinsische) Asthma vom intrinsischen (kryptogenen) Asthma, das noch in weitere Unterformen differenziert werden kann.

Während das extrinsische Asthma bronchiale durch verschiedene Allergene (z. B. Pollen, Exkremente von Hausstaubmilben, Tierhaarepithelien) ausgelöst wird, sind solche beim intrinsischen Asthma bronchiale nicht bekannt. Hier stehen unspezifische, inhalierte Reize wie kalte Luft, beruflich oder umweltbedingte Noxen und respiratorische Infekte im Vordergrund [2].

Vom Asthma bronchiale abzugrenzen ist die chronische obstruktive Atemwegserkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD). Zu diesem Krankheitsbild gehören die chronisch obstruktive Bronchitis und das Lungenemphysem. Kennzeichnend für das Vorliegen einer COPD ist eine relativ konstante und meist wenig reversible Atemwegsobstruktion, die mit einer erniedrigten exspiratorischen Flussrate einhergeht. Typischerweise tritt die chronisch-obstruktive Bronchitis im Alter zwischen 45 und 65 Jahren auf, wobei Raucher besonders gefährdet sind.

Inhalierbare Glucocorticoide stellen die wirksamste, antiinflammatorische Basistherapie beim Asthma bronchiale dar. Sie besitzen keinen direkten Einfluss auf den Tonus der glatten Muskulatur und wirken daher nicht direkt bronchodilatatorisch. Mit allen inhalierbaren Glucocorticoiden wird eine vergleichbare Besserung der Symptomatik und der Lungenfunktionswerte sowie eine Reduktion der bronchialen Hyperreagibilität erreicht. Relevante Unterschiede in der klinischen Wirksamkeit sind nicht belegt [3–5]. Die Unterschiede in der stoffspezifischen Wirkungsstärke werden in den unterschiedlichen Dosierungen berücksichtigt und finden sich in den nationalen und internationalen Leitlinien wieder.

In der Langzeitanwendung systemischer Glucocorticoide ist mit zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen zu rechnen. Um diese gering zu halten, sollen Glucocorticoide möglichst inhaliert werden. Die orale Therapie ist entsprechend den Stufenschemata erst indiziert, wenn alle übrigen therapeutischen Maßnahmen versagen. Bei schwerem Asthma bronchiale kann die Inhalation von Glucocorticoiden zur Dosisreduktion bei der oralen Form eingesetzt werden. Doch können auch bei der Langzeittherapie mit inhalierbaren Glucocorticoiden, vor allem in hoher Dosierung, systemische Effekte auftreten [6].

Typische, aber seltene Nebenwirkungen durch Inhalation von Glucocorticoiden sind Reizwirkungen im Rachenraum und Heiserkeit sowie lokale Pilzinfektionen. Das Risiko kann vermindert werden, wenn die Anwendung vor einer Mahlzeit erfolgt, nach der Inhalation der Mund ausgespült wird oder bei Dosieraerosolen ein Spacer verwendet wird.

Die antiinflammatorische Therapie mit inhalierbaren Glucocorticoiden bildet die Basismedikation beim Asthma bronchiale. In zahlreichen Studien konnte gezeigt werden, dass ihre regelmäßige Anwendung wesentlich zur Kontrolle des Asthma bronchiale beiträgt. Dieser positive klinische Nutzen spiegelt sich auch in den krankheitsbezogenen Leitlinien wider [1, 7, 8].

Neu zugelassen zur Therapie des Asthma bronchiale (Australien, England) ist das Glucocorticoid Ciclesonid (Alvesco®). Bei dieser Substanz handelt es sich um ein Prodrug, das erst durch Esterasen in der Lunge aktiviert wird. Die typischen Nebenwirkungen inhalierbarer Glucocorticoide sollen dadurch weiter vermindert werden. Die Dosis liegt zwischen 100 und 400 µg einmal täglich. Die maximale Tagesdosis liegt bei 1 600 µg. Untersuchungen liegen für Kinder ab 4 Jahren vor. Verabreicht wird die Substanz als Dosieraerosol, die Anwendung mit einem Pulverinhalator ist nicht geplant. Der Marktpreis für Deutschland stand bei Drucklegung noch nicht fest [9]. Da Ciclesonid in Deutschland noch nicht zugelassen ist und definitive Angaben fehlen, wurde es nicht mit in die Übersichtstabelle (Tab. 1) aufgenommen.

Beta2-Sympathomimetika wirken durch Erregung der Beta2-Rezeptoren auf den glatten Muskelzellen der Atemwege bronchodilatatorisch. Sie begünstigen ferner die mukoziliäre Clearance und vermindern die Freisetzung von Entzündungsmediatoren. Allerdings kann aus diesen pleiotropen Effekten keine Empfehlung für eine bestimmte Substanz abgeleitet werden [10].

Beta2-Sympathomimetika sollten vorzugsweise inhaliert werden (Tab. 2), da sie bei dieser Applikationsweise sicherer, wirksamer und mit weniger unerwünschten Wirkungen behaftet sind als bei oraler Einnahme. Tatsächlich entfallen inzwischen mehr als 95 % aller Verordnungen auf inhalierbare Präparate. Verordnungen systemischer Beta2-Sympathomimetika waren 2002 wie auch in den Vorjahren rückläufig [11].

Berichtet der Patient über einen steigenden Bedarf an Beta2-Sympathomimetika, so deutet dies auf eine Exazerbation der Atemwegserkrankung hin. In diesem Fall muss dem Patienten dringend empfohlen werden, einen Arzt aufzusuchen.

Anhand ihrer Beta-Selektivität und ihrer Wirkungsdauer können Sympathomimetika in vier Generationen unterteilt werden [12].

Zur ersten Generation der Sympathomimetika gehört Epinephrin (Adrenalin), das unspezifisch die adrenergen Alpha- und Beta-Rezeptoren stimuliert. Wegen diverser unerwünschter kardialer Effekte wird Epinephrin auch beim Status asthmaticus nicht mehr eingesetzt [13].

Substanzen der zweiten Generation sind Isoprenalin und Orciprenalin. Sie sind beta-selektiv, wirken jedoch gleichermaßen an Beta1- und Beta2- Rezeptoren. Beide Substanzen gelten wegen der ausgeprägten Wirkung am Herz als Atemwegstherapeutikum als obsolet. Sie gehören nicht mehr zu den häufig verordneten Antiasthmatika [14].

Die dritte Generation der Sympathomimetika, die kurzwirksamen, selektiven Beta2-Agonisten, zeichnen sich durch Verringerung der kardialen Nebenwirkung aus. Zu ihnen gehören Clenbuterol, Fenoterol, Pirbuterol, Reproterol, Salbutamol und Terbutalin, wobei Salbutamol derzeit am häufigsten als kurzwirksames Beta2-Sympathomimetikum eingesetzt wird [11].

Durch den schnellen Wirkungseintritt nach 3 bis 5 Minuten werden diese Substanzen neben der regelmäßigen prophylaktischen Inhalation insbesondere zur inhalierbaren Akutbehandlung eines Asthma-Anfalls eingesetzt. In dieser Indikation kann auch das langwirksame Formoterol (s. u.) eingesetzt werden, weil die Wirkung hier ebenfalls schnell eintritt. Die entsprechende Zulassung liegt vor, diese Information war aber bei Drucklegung noch nicht in die Fachinformation eingearbeitet [15].

Die vierte Generation umfasst derzeit zwei Wirkstoffe: das durch Verlängerung der lipophilen Seitenkette aus Carbuterol entstandene Formoterol und das aus Salbutamol durch Erhöhung der Lipophilie entwickelte Salmeterol. Beide Wirkstoffe zeichnen sich durch eine verlängerte Wirkungsdauer von 9 bis 12 Stunden aus. Die pharmakokinetischen Eigenschaften der langwirksamen Beta2-Sympathomimetika ermöglichen somit bei 1- bis 2-mal täglicher, regelmäßiger Inhalation eine lang anhaltende, konstante Bronchodilatation. Der Wirkungseintritt von Salmeterol ist verzögert (10 bis 20 min).

Das Xanthinderivat Theophyllin wirkt durch verschiedene noch nicht vollständig geklärte Mechanismen bronchodilatatorisch. Ein wesentlicher Wirkungsmechanismus scheint die Hemmung der Phosphodiesterase zu sein. In der Folge steigt die intrazelluläre Konzentration von cAMP (zyklischem Adenosinmonophosphat), woraus letztlich eine Bronchodilatation resultiert.

Theophyllin wird oral, dann zumeist retardiert, oder im Akutfall intravenös verabreicht. Da die therapeutische Breite von Theophyllin gering ist, zahlreiche Wechselwirkungen mit Enzyminduktoren und -inhibitoren sowie Einflüsse weiterer Erkrankungen und der Lebensgewohnheiten bestehen, muss die Serumkonzentration vor allem zu Beginn der Therapie genau überwacht werden. Der anzustrebende Wirkspiegel liegt bei 8 bis 20 µg/ml. Bereits in diesen Konzentrationen können Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Tremor, Ruhe- und Schlaflosigkeit, Übelkeit und Erbrechen bei 5 bis 10 % der Patienten auftreten [13, 16].

Inhalierte Anticholinergika wirken durch kompetitive Blockade muskarinerger Rezeptoren an der glatten Bronchialmuskulatur bronchodilatatorisch. Sie hemmen die vasovagale Reflexaktivität, die vor allem bei der COPD erhöht ist. Daher sind Ipratropiumbromid (Atrovent®), Oxitropiumbromid (Ventilat®) und das im Jahre 2002 zugelassene, langwirksame Tiotropiumbromid (Spiriva®) eher bei der Therapie der chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen als bei der Asthma-Therapie von Bedeutung.

Eine Kombination von Parasympathomimetikum und Beta2-Sympathomimetikum steht mit dem Präparat Berodual® zur Verfügung. Grundsätzlich kann der Zusatz von Ipratropiumbromid zu Fenoterol die Lungenfunktion verbessern und so die Zahl der Krankenhauseinweisungen vermindern [17]. Allerdings wäre heutzutage eine Kombination von Substanzen mit langer Wirkungsdauer vorzuziehen.

Cromoglicinsäure als Dinatriumcromoglicat (DNCG) und Nedocromil hemmen die Mastzelldegranulation und damit die Freisetzung von Mediatorstoffen wie Histamin, Serotonin, Leukotrienen und anderen chemotaktischen Substanzen, die die Entzündungsreaktionen beeinflussen. Die hydrophilen Substanzen werden nach oraler Einnahme zu weniger als 5 % resorbiert und mit den Fäzes ausgeschieden. Nedocromil ist klinisch etwas stärker wirksam als Cromoglicinsäure, hat aber einen unangenehmen Geschmack [18, 19]. Nachteilig ist weiterhin, dass beide Substanzen viermal täglich appliziert werden müssen [20, 21]. Cromoglicinsäure und Nedocromil sind als Dosieraerosol im Handel, Cromoglicinsäure zusätzlich als mikronisiertes Pulver und wässrige Lösung. Sie werden ausschließlich zur Prophylaxe eingesetzt.

Cromoglicinsäure und Nedocromil spielen auch bei der Behandlung von Asthma-kranken Kindern eine Rolle. Aus dieser Indikation wurden sie allerdings in den letzten Jahren durch inhalierbare Glucocorticoide verdrängt, die bei richtiger Inhalation nicht zu Wachstumsverzögerungen und verminderter Knochendichte bei den Kindern führen, den Mastzellstabilisatoren aber klinisch überlegen sind [22–24].

Cysteinyl-Leukotriene (CysLT) spielen eine Rolle bei der Pathogenese des Asthma bronchiale, über CysLT1-Rezeptoren bewirken sie eine Bronchokonstriktion und vermehrte Schleimproduktion. Sie erhöhen die Gefäßpermeabilität und wirken chemotaktisch auf Zellen des Immunsystems.

Die Leukotrien-Rezeptorantagonisten (LTRA) Montelukast (Singulair®), Zafirlukast (Accolate®, Zulassung in den USA und einigen europäischen Ländern) und Pranlukast (Onon®, Zulassung in Japan) blockieren diesen Rezeptor.

In Deutschland ist Montelukast zur Zusatzbehandlung bei Patienten zugelassen, die unter leichtem bis mittelgradigem, chronischem Asthma leiden, das mit einem inhalierbaren Corticoid nicht ausreichend behandelt und das durch die bedarfsweise Anwendung von kurzwirksamen Beta2-Sympathomimetika nicht ausreichend unter Kontrolle gebracht werden kann. Außerdem kann es zur Vorbeugung des belastungsinduzierten Asthma bronchiale eingesetzt werden. In der Fachinformation werden Dosierungen für Kinder ab 2 Jahren angegeben [25, 26].

Auf den Stellenwert der LTRA in der Therapie des Asthma bronchiale soll an dieser Stelle nicht detailliert eingegangen werden. Mehrere Untersuchungen haben gezeigt, dass Glucocorticoide den LTRA in der Dauertherapie des Asthma bronchiale überlegen sind. Daher sollten Leukotrien-Rezeptorantagonisten nicht anstelle inhalierbarer Glucocorticoide eingesetzt werden. So kommt Ducharme in einem Cochrane-Review-Update zu dem Schluss, dass inhalierbare Glucocorticoide, bei leichtem bis mittelschwerem Asthma bronchiale bei Erwachsenen, in einer 400 µg Beclomethason pro Tag äquivalenten Dosis, den LTRA überlegen sind. Die Patienten in der Glucocorticoid-Gruppe hatten im Vergleich zu der Antileukotrien-Gruppe unter anderem signifikant weniger Asthma-Exazerbationen, bessere FEV1-Werte, weniger Gebrauch schnell wirkender Beta2-Mimetika und weniger Medikationsumstellungen wegen unzureichender Therapie. Bei den Nebenwirkungen, insbesondere bei Leberenzymaktivität, Übelkeit, Kopfschmerzen, Candidiasis im Mund-Rachen-Bereich und Mortalität gab es dagegen keine Unterschiede zwischen den Studiengruppen. Da nur eine Studie zur Monotherapie mit Leukotrien-Rezeptorantagonisten vs. Glucocorticoiden an Kindern in den Review eingeschlossen wurde, lassen sich hierzu keine sicheren Aussagen treffen [27]. Damit bestätigt das Review-Update den zugunde liegenden Cochrane Review von 2000 [28].

Eingesetzt werden Antileukotriene daher als Add-on-Antiasthmatika bei leichtem bis mittelschwerem Asthma bronchiale, um gegebenenfalls die Glucocorticoid-Dosis reduzieren zu können. Ein weiteres mögliches Einsatzgebiet der LTRA ist die Prophylaxe der belastungsinduzierten Bronchokonstriktion und die Prophylaxe des Acetylsalicylsäure-sensitiven Asthmas. Allerdings ist ungeklärt, welche Patientensubgruppen besonders von einer Therapie mit LTRA profitieren. Die Ansprechrate bei einer Therapie mit Montelukast liegt nur bei etwa 50 bis 60 % [11].

Problematisch sind LTRA auch wegen ihrer Metabolisierung durch Cytochrom P450, weswegen zahlreiche Interaktionsmöglichkeiten bestehen. Diesen Einschränkungen stehen Tagestherapiekosten von rund 2,30  und steigende Verordnungszahlen gegenüber [11].

Die inhalierbaren Glucocorticoide sind zur Therapie des Asthma bronchiale und der COPD zugelassen. Lediglich die Zulassung für das Mometason beschränkt sich auf das Asthma bronchiale. Beclomethason hat auch die Zulassung zur antientzündlichen Akuttherapie nach Rauchgasexposition.

Beta2-Sympathomimetika sind in der Regel zur Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen wie dem Asthma bronchiale, der chronisch-obstruktiven Bronchitis und dem Lungenemphysem indiziert. Darüber hinaus kann auch die Vorbeugung von belastungsinduziertem Asthma bronchiale allergischer oder nicht allergischer Ursache und die Akutbehandlung eines Asthma-Anfalls zugelassen sein. Letzteres gilt ausdrücklich nicht für das langwirksame Salmeterol.

Inhalierbare Glucocorticoide sind in einer Fülle verschiedenster, teilweise atemzugausgelöster Dosieraerosole und Pulverinhalatoren auf dem Markt. Die Wirkstoffe Budesonid und Fluticason stehen auch als Suspension zur Anwendung mit einem Vernebler zur Verfügung.

Inhalierbare Beta2-Sympathomimetika sind als Dosieraerosol, Pulverinhalator oder Inhalationslösung zur Anwendung mit einem Vernebler auf dem Markt. Daher sind die in der Mastertabelle für den Vergleich von Wirkstoffen der AABG-Arbeitsgruppe der ADKA vorgegebenen Kriterien auf die inhalierbaren Antiasthmatika nicht anwendbar. Alternativ wird die Verfügbarkeit des Wirkstoffs in den verschiedenen Applikationsformen angegeben.

Eine Diskussion darüber, welche Applikationsform für welchen Patienten am ehesten geeignet ist, kann an dieser Stelle nicht geführt werden [30].

Aufgrund der breiteren Anwendung sind jeweils die Dosierungen der Dosieraerosole oder der Pulverinhalatoren angegeben, nicht dagegen die der Inhalationslösungen. Beachtet werden muss, dass zwei Hübe eines Dosieraerosols einer Anwendung eines Pulverinhalates entsprechen können. Die bei der Anwendung eines Dosieraerosols abgegebene Wirkstoffmenge kann also nur halb so groß sein wie die bei der Anwendung eines Pulverinhalates abgegebene Menge. Dies ist im Einzelfall zu prüfen.

Da Glucocorticoide zunehmend auch Kindern verordnet werden, ist unter Punkt 3.5 (Tab. 1) der Zulassungsstatus für Kinder aufgeführt. Die in der Tabelle angegebenen Dosierungen gelten jedoch immer für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren. Inhalierbare Glucocorticoide werden in der Regel zweimal täglich gegeben, in der Hochdosistherapie kann die Verteilung auf drei oder vier Einzelgaben eine Alternative zur Erhöhung der Gesamtdosis darstellen.

Im akuten Anfall können Beta2-Sympathomimetika zweimal im Abstand von 5 bis 10 Minuten inhaliert werden. Kann dadurch ein Anfall nicht behoben werden, muss unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden. In den verschiedenen Fachinformationen werden keine Hinweise zur Dosierung im Alter sowie bei Leber- und Niereninsuffizienz gegeben, eine Anpassung der angegebenen Dosierungen scheint wegen der geringen oralen Bioverfügbarkeit der Substanzen und der topischen Anwendung nicht nötig.

Auf besondere Einnahmehinweise wird hier nicht weiter eingegangen. Zur korrekten Anwendung, insbesondere von Dosieraerosolen, sei auf entsprechende Übersichtsarbeiten verwiesen [31].

In Abwandlung zur Mastertabelle [29] werden bei den Beta2-Sympathomimetika Wirkungseintritt und Wirkungsdauer angegeben, um auf die Besonderheiten der topischen Arzneimitteltherapie einzugehen.

Bei den Glucocorticoiden sind diese Angaben nicht wesentlich, hier ist die Bioverfügbarkeit des verschluckten Anteils aufgeführt.

Glucocorticoide und Beta2-Sympathomimetika haben ein typisches Nebenwirkungsprofil, das sich aus den pharmakodynamischen Eigenschaften der Substanzgruppe ableiten lässt. Substanztypische, nicht gruppenspezifische Nebenwirkungen sind den Autoren nicht bekannt. Substanzunabhängig kann es bei allen Inhalationstherapien zu einem paradoxen Bronchospasmus kommen [13].

Analog zu den unerwünschten Wirkungen sind ausschließlich gruppentypische Interaktionen angegeben, da auch hier substanztypische Interaktionen den Autoren nicht bekannt sind.

Der klinische Nutzen der hier vorgestellten Glucocorticoide und Beta2-Sympathomimetika ist bewiesen. Beide Substanzgruppen werden von nationalen und internationalen Leitlinien übereinstimmend als Eckpfeiler der Asthma-Therapie angesehen.

Die Zahl behandelter Patienten konnte in vorangegangenen AABG-Artikeln nicht sicher, zum Beispiel durch Nachfrage bei den Herstellern, eruiert werden. Daher wurde in der vorliegenden Arbeit auf diese Angabe verzichtet.

Die Tagestherapiekosten wurden ausgehend von einer mittleren Dosierung aufgrund der Apothekenabgabepreise gemäß Roter Liste 2004 berechnet.

Lediglich das kurzwirksame Salbutamol wird von Generikaherstellern, allerdings zu nahezu identischen Preisen, angeboten. Andere Beta2-Sympathomimetika sind gegebenenfalls unter verschiedenen Markenbezeichnungen im Markt.

Anders stellt sich die Situation bei den Glucocorticoiden dar, die Wirkstoffe Beclomethason und Budesonid werden von zahlreichen Generikaherstellern angeboten, hier sind die Preisspannen größer. Fluticason dagegen wird unter zwei verschiedenen Markennamen zu praktisch identischen Preisen angeboten.

Ist keine weitere Literaturstelle angegeben, stammen die in der Übersichtstabelle zusammengetragenen Informationen aus den Fachinformationen der jeweiligen Präparate.

Danksagung

Die Autoren danken Herrn OA Dr. Schlegel (Pneumologie Universitätsklinikum Mainz) für das Korrekturlesen des Manuskripts und die dabei vorgebrachte konstruktive Kritik.

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Dr. Dominic Fenske (Korrespondenzautor), Fachapotheker für Klinische Pharmazie, Apotheke des Klinikums der Johannes Gutenberg Universität Mainz, Langenbeckstr. 1, 55131 Mainz, E-Mail: fenske@apotheke.klinik.uni-mainz.de
Dipl.-Pharm. Nils Keiner, Fachapotheker für Klinische Pharmazie, HELIOS Klinikum Erfurt, Krankenhausapotheke, Nordhäuser Str. 74, 99089 Erfurt, E-Mail: nkeiner@erfurt.helios-kliniken.de
Verena Handwerk, Pharmaziepraktikantin, PTA, Wippenhauser Straße 54 a, 85354 Freising
E-Mail: VHandwerk@aol.com

Quellen: Fachinformation Junik®, Aerobec®, Stand: 2004 bzw. 2003, Fachinformation Budiair®, Stand: 2002, Fachinformation Pulmicort® TH, Novopulmon®, Stand: 2004 bzw. 2002, Fachinformaion Flutide®, Atemur®, Stand: jew. 2002, Fachinformation Asmanex®, Stand: 2002

Quellen: Fachinfo Berotec®, Stand 2001; Fachinfo Sultanol®, Stand 2002; Fachinfo Aerodur®, Stand 2002; Fachinfo Foradil®, Oxis®, Stand jew. 2003; Fachinfo Aeromax®. Serevent®, Stand jeweils 2003