Chinolon-induzierte Tendopathien

Burkhardt und Kollegen berichteten über eine 65-jährige Patientin mit einer chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung und anamnestisch seit mehr als 30 Jahren im Herbst und Winter rezidivierend auftretenden Exazerbationen, die mit Antibiotika und systemischen Glucocorticoiden behandelt wurden. Ihre Dauermedikation bestand aus Fluticason, Salmeterol, Montelukast, Theophyllin und Prednisolon in einer Dosierung von 10 mg/Tag. Bei ihrer ersten ambulanten Vorstellung klagte die Patientin über schwere Dyspnoe und Husten mit eitrigem Auswurf. Lungenfunktionstests zeigten eine ausgeprägte Obstruktion der kleinen Atemwege und eine Überblähung der Lungen. Eine Pneumonie konnte mit Hilfe einer Röntgenaufnahme des Thorax ausgeschlossen werden. Auf der Basis dieser Befunde wurde die Diagnose einer durch eine akute Atemwegsinfektion provozierten Exazerbation der bekannten COPD gestellt und eine antibiotische Therapie mit Levofloxacin 500 mg/Tag p. o. eingeleitet. Drei Tage später stellte sich die Patientin wegen umschriebener Schmerzen im Insertionsbereich der rechten Achillessehne vor, die sich bei lokalem Druck und bei Dorsalextension des Fußes verstärkten. Die sonographische Untersuchung wies auf eine akute Tendinitis der Achillessehne hin. Die antibiotische Behandlung wurde daraufhin auf Amoxicillin und Clavulansäure umgestellt. Zehn Tage später bildeten sich die Sehnenbeschwerden vollständig zurück und die Atemwegsinfektion zeigte eine deutliche Besserung. Zwei Jahre nach diesem Ereignis wurde die Patientin wegen einer infektiös bedingten Exazerbation ihrer Lungenerkrankung mit 400 mg Moxifloxacin täglich oral antibiotisch behandelt. Erneut stellten sich nach zwei Tagen Zeichen einer Tendinitis, diesmal im Insertionsbereich des rechten M. brachioradialis ein, die sich trotz Abbruch der Chinolon-Therapie, Ruhigstellung des rechten Arms und lokaler antiphlogistischer Therapie erst nach fünf Wochen zurückbildeten [5].

Dieser Fallbericht ist in mehrfacher Hinsicht bemerkenswert. Zunächst scheint bei der Patientin eine besondere Disposition vorzuliegen, welche sie für diese Art der unerwünschten Wirkung besonders empfindlich macht. Darauf wird weiter unten detaillierter eingegangen. Des Weiteren zeigt der Bericht, dass nicht nur die Achillessehnen, sondern auch andere Sehnen betroffen sein können. Von Interesse ist auch die Tatsache, dass zwei verschiedene Chinolone eine ähnliche Symptomatik jeweils innerhalb weniger Tage ausgelöst haben.

Bei der Beurteilung der pathologischen Veränderungen ist es zunächst sinnvoll, die Besonderheiten und in vieler Hinsicht extremen Eigenschaften, durch die sich das Sehnengewebe auszeichnet, zu betrachten.

Sehnen dienen der Übertragung der Muskelkraft auf Knochen und ermöglichen damit die Bewegungen der Gelenke (Abb. 1). Sie bestehen zu einem großen Teil aus Kollagen (hauptsächlich Typ-I-Kollagen) und Elastin, die gemeinsam mit der Grundsubstanz und anorganischen Komponenten die extrazelluläre Matrix bilden. Dabei stellt das Kollagen 65 bis 80 % und das Elastin 1 bis 2 % der Trockenmasse der Sehnen. Die Grundsubstanz, welche die Kollagen-Fasern umgibt, besteht aus Proteoglykanen, Glykosaminoglykanen, strukturellen Glykoproteinen und einer Vielzahl kleinerer Moleküle. Die wasserbindende Kapazität dieses hydrophilen Gels trägt wesentlich zur Optimierung der biomechanischen Eigenschaften (Elastizität) der Sehne bei. Ferner spielt die Grundsubstanz eine bedeutende Rolle bei der Stabilisation der Kollagenstrukturen, der Aufrechterhaltung der ionischen Homöostase sowie der Kollagen-Fibrillenbildung. Zu den anorganischen Komponenten, die etwa 0,2 % der Trockenmasse ausmachen, gehören Calcium, Magnesium, Mangan, Kobalt, Kupfer, Zink, Nickel, Lithium, Fluor, Phosphor und Silizium. Sie sind für die Entwicklung und den Stoffwechsel der Sehnen von grundlegender Bedeutung.

Die Matrixbestandteile werden von Fibroblasten und Fibrozyten, den Tendoblasten und Tendozyten gebildet, die zwischen den Kollagen-Fasern angeordnet sind und eine strenge hierarchische Organisationsstruktur aufweisen. Sie machen etwa 90 bis 95 % der zellulären Elemente der Sehne aus.

Die von Tendozyten gebildeten löslichen Tropokollagen-Moleküle vernetzen sich durch Ausbildung von Querbrücken zu unlöslichen Kollagen-Molekülen, welche anschließend zu Mikrofibrillen und schließlich zu elektronenmikroskopisch erkennbaren Kollagen-Fibrillen aggregieren (∅ 30–130 nm). Ein Bündel Kollagen-Fibrillen bildet die Kollagen-Faser als kleinste lichtmikroskopisch sichtbare Grundeinheit der Sehne (∅ 5–300 µm). Hierbei zeigen die Kollagen-Fibrillen eine komplexe dreidimensionale Ultrastruktur mit longitudinaler, transversaler, horizontaler und spiralförmiger Anordnung (Abb. 1).

Eine zarte Bindegewebsschicht umgibt diese Kollagen-Faser und bindet mehrere Kollagen-Fasern aneinander. Ein Bündel von Kollagen-Fasern bildet ein primäres Faserbündel (Subfaszikel), welches sich in einer Gruppe von 3 bis 12 Subfaszikeln zu einem sekundären Faserbündel (Faszikel) zusammenschließt. Eine Gruppe sekundärer Faserbündel formiert sich schließlich zu einem tertiären Faserbündel mit einem Durchmesser von 1 bis 3 mm. Mehrere Faserbündel schließen sich spiralförmig zu einer Sehne zusammen. Die komplexe Makro- und Mikrostruktur der Sehnen ermöglicht es, die während der verschiedenen Phasen des Bewegungsablaufs auftretenden Zug-, Scher- und Rotationskräfte sowie die von außen einwirkenden Stöße zu kompensieren [17].

Die Hüllen aus mehr oder weniger lockerem Bindegewebe halten die verschiedenen Formen der Fibrillenbündel und die Gesamtsehne zusammen und stabilisieren sie, bauen die Sehne in Abhängigkeit von den jeweiligen Erfordernissen in die Umgebung ein, ermöglichen so die Versorgung mit Nerven und Blutgefäßen, den Abfluss der Lymphe und lassen eine Verschieblichkeit zu [1, 4, 50].

Die Hüllen innerhalb und direkt auf den Faszikeln (Endo- und Peritenon) bestehen aus locker gepackten, unregelmäßig, scherengitterartig oder sogar zirkulär verlaufenden dünnen Fibrillen. Auch die chemische Zusammensetzung unterscheidet sich von dem eigentlichen Sehnengewebe aus parallel verlaufenden dicken Kollagen-Typ-I-Fibrillen. Nach immunmorphologischen Erkenntnissen enthalten die Hüllen auch Kollagen-Fibrillen vom Typ III und Typ VI sowie Proteoglykane. Genauere biochemische Untersuchungen fehlen wegen der Schwierigkeiten bei der Isolierung des Materials [36, 57].

Das Epitenon, die Hülle um die Gesamtsehne, unterscheidet sich nur quantitativ vom Endo- und Peritenon im Inneren der Sehne. Es ist meist dicker und enthält mehr gebündelte, aber immer noch dünne Fibrillen. Elastische Strukturen kommen ebenfalls vor. Die chemische Zusammensetzung ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Das Vorkommen von Kollagen Typ III kann biochemisch nachgewiesen werden. Der Verlauf der Fibrillen wechselt von regellos über zirkulär bis gitterförmig und longitudinal. Auch die Dicke dieser Schicht und ihre Textur variiert bei den verschiedenen Sehnen und auch in Abhängigkeit von der Spezies [14, 30, 31, 49].

Der Durchmesser der Kollagen-Fibrillen, der beim Erwachsenen je nach Sehnentyp und -belastung zwischen 30 und 130 nm schwankt, ist altersabhängig. Während viele Gewebe und Organe zur Geburt ihre endgültigen Fibrillendicken aufweisen, ist dieser Zustand bei der Sehne des Menschen erst sechs bis zwölf Monate nach der Geburt erreicht, also etwa zum Funktionsbeginn der Sehne [26, 33, 34]. Da die endgültigen Werte sich bereits kurz vor Funktionsbeginn ausgebildet haben, kann die Belastung nicht der regulierende Faktor sein. Bei graphischer Darstellung der durchschnittlichen Fibrillendurchmesser in Abhängigkeit vom Alter zeigen sich typische Verläufe. Anfangs steigt die Kurve bis etwa sechs bis zwölf Monate nach der Geburt an (Bildungsperiode) und verläuft dann horizontal (Funktionsperiode), um ab einem Alter von 55 Jahren wieder abzufallen (Altersperiode).

Die Vaskularisation der Sehnen ist im Unterschied zu praktisch allen anderen Geweben des Organismus und auch der benachbarten Muskeln und Knochen nur gering ausgebildet. Eine allgemeingültige Beschreibung des Gefäßverlaufs in allen Sehnen ist fast unmöglich. Zu groß sind die Unterschiede in Form, Größe, Länge, Dicke und im Verhalten der äußeren Hüllen bei den verschiedenen Sehnen und Spezies [22]. Dennoch lassen sich einige Grundeigenschaften der Blutversorgung von Sehnen erkennen. In der Sehne selbst hängen die Versorgungsverhältnisse von der Existenz einer synovialen Sehnenscheide oder aber nur eines einfachen Paratenon ohne Verschiebeschichten ab. Die Verschiebeschichten mit synovialer Auskleidung verhindern weitgehend ein Eindringen von Gefäßen an diesen Stellen. Hier ist deshalb die Zahl der zuführenden Gefäße sehr gering oder sie fehlen völlig [7]. Sind in diesen Abschnitten Gefäße vorhanden, so entstammen sie aus longitudinalen Gefäßen auf und in der Sehne, die ober- oder unterhalb der synovialen Sehnenscheiden in die Sehne eingetreten sind. In den Abschnitten mit einem einfachen Paratenon ohne synovialer Scheide verläuft in dieser bindegewebigen Schicht ein Gefäßnetz, das ein longitudinales System über angedeutet segmental angeordnete Gefäße auf der Sehnenoberfläche speist. Von hier aus dringen Anastomosen, die die Fibrillenbündel, besonders die Faszikel, umfassen, in die Sehne ein und stellen Verbindungen mit einem tiefen, longitudinalen System her. An manchen Stellen ist dieses Versorgungssegel auf einen umschriebenen Punkt in Form eines Kabels konzentriert (Vinculum). Von diesem Ort der Einstrahlung werden die entfernteren Regionen durch längere longitudinale Gefäße erreicht [3].

Die Zonen der Muskel-Sehnen-Übergänge und der Insertion werden vom Muskel oder vom Periost her versorgt. Diese Zonen sind relativ schmal; die Zahl der Anastomosen mit den Gefäßen der eigentlichen Sehne ist gering oder sie fehlen vollständig.

Angiographische und histologische Untersuchungen von Besonderheiten der Blutversorgung von Achillessehnen an zwölf menschlichen Achillessehnen post mortem zeigte, dass die Blutversorgung der Sehne im Wesentlichen von drei Ausgangspunkten erfolgt:

1. Vom Muskel-Sehnen-Übergang
2. Aus periostalen Gefäßen der Insertionszone
3. Über das Paratenon (hauptsächlich A. tibialis posterior)

Histologische Untersuchungen zeigten eine nur mäßige Blutversorgung über die gesamte Länge der Achillessehne ohne wesentliche regionale Unterschiede. Auch der in der Mehrzahl der Fälle bei Rupturen betroffene Bereich 2 bis 6 cm über der Insertionsstelle zeigt im Verhältnis zwischen der Anzahl der Gefäße und der Querschnittsfläche der Sehne gegenüber anderen Bereichen kaum Unterschiede [1].

Insgesamt handelt es sich bei den Sehnen um ein kaum vaskularisiertes, bradytrophes Gewebe, welches Konzentrationsveränderungen von funktionell bedeutsamen Matrixbestandteilen kaum oder nur sehr langsam kompensieren kann.

Tendopathien können als toxische Wirkung von Chinolonen vorkommen, darüber hinaus können sie aber vielfältige andere Ursachen haben. Tendopathien lassen sich kernspintomographisch in verschiedene Stadien einteilen (Tab. 1).

Klinisch zeigen sich zunächst entzündliche Ödeme, welche die Symptome einer Venenthrombose imitieren können. Im weiteren Verlauf zeigt die Sehne eine zunehmende Schwellung und Schmerzhaftigkeit, wobei in etwa der Hälfte der Fälle die Symptome beidseitig auftreten. Bei Ausbleiben geeigneter therapeutischer Maßnahmen kann es schließlich zur Sehnenruptur kommen. Die klinischen Symptome können über mehrere Wochen bis Monate persistieren und zu ausgeprägten funktionellen Einschränkungen führen [16]. Aus der klinischen Symptomatik allein lässt sich nicht erkennen, ob eine Chinolon-Therapie als Ursache angesehen werden muss.

In einer Zusammenstellung von mehr als 400 Fällen stand die Behandlung mit Ofloxacin, Norfloxacin, Ciprofloxacin und Pefloxacin in Zusammenhang mit Tendinitis und Sehnenruptur. Besorgniserregend ist die Tatsache, dass Achillessehnenrupturen offenbar auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Therapie auftreten können. Dadurch wird die Beurteilung der Kausalitätsbeziehung wesentlich erschwert [27]. Neben den eindeutigen Berichten über Chinolon-induzierte Tendopathien bei einzelnen Patienten, gibt es auch Veröffentlichungen, in denen ein entsprechender Zusammenhang nicht gefunden wurde. Das Naval Medical Center in San Diego konnte zum Beispiel bei einer Untersuchung von 2 122 mit Ciprofloxacin behandelten Patienten keinen einzigen Fall einer Achillessehnenruptur feststellen. Leider wurden die Ergebnisse lediglich in einem kurzen Bericht zusammengestellt und enthalten keine Details zur verabreichten Ciprofloxacin-Dosis, zum Alter der Patienten oder Begleiterkrankungen [43].

Vereinzelte Fallberichte deuten darauf hin, dass neben der Achillessehne auch andere Sehnen Ziel der tendotoxischen Wirkung von Chinolonen sein können. Als Beispiel hierfür kann der Fallbericht eines 37-jährigen Mannes mit Spontanruptur des Ligamentum patellae unter Freizeitsportbelastung herangezogen werden. Die Spontanruptur ereignete sich einen Monat nach Beendigung einer dreiwöchigen Therapie mit Ciprofloxacin [32]. Im Falle eines 54-jährigen Mannes kam es zwei Monate nach einer 10-wöchigen Therapie einer rezidivierenden Prostatitis mit Ciprofloxacin (500 mg zweimal täglich) bei leichten Dehnübungen zur Ruptur der Subscapularissehne mit umschriebenen Schmerzen im Bereich der vorderen Schulter. Kernspintomographische Untersuchungen erbrachten den Nachweis einer partiellen Ruptur der Subscapularissehne [6].

Die erste umfangreichere Studie an einer Gesamtpopulation von 11 000 antibiotisch behandelten Patienten identifizierte vier Fälle von Tendinitis bei 418 mit Ofloxacin behandelten Patienten und deutete damit an, dass das Risiko für Sehnenschädigungen wahrscheinlich höher ist, als bisher vermutet wurde. Für die drei Chinolone Norfloxacin, Ciprofloxacin und Ofloxacin wurde das relative Risiko für das Auftreten einer Achillestendinitis mit dem relativen Risiko nach Behandlung mit anderen antibiotisch wirksamen Substanzen (Vergleichssubstanzen) verglichen. Die Achillestendinitis zeigte ein relatives Risiko von 10,1 (95 %-Konfindenzintervall (KI): 2,2–46,0) für Ofloxacin, jedoch ohne signifikant erhöhtes Risiko für Ciprofloxacin (relatives Risiko: 2,8; 95 %-KI: 0,3–25,2) oder Norfloxacin (Abb. 3). Unter den 1 030 Patienten, denen Norfloxacin verschrieben wurde, konnte kein Fall von Achillestendinitis identifiziert werden [53].

Die Autoren lieferten in einer weiteren Studie detaillierte Informationen über 42 spontan berichtete Fälle Fluorchinolon-assoziierter Sehnenschädigungen einschließlich zehn Fällen von Achillessehnenrupturen. 16 Fälle wurden mit der Gabe von Ofloxacin, 13 mit der von Ciprofloxacin, acht mit der Gabe von Norfloxacin und fünf Fälle mit der Gabe von Pefloxacin in Zusammenhang gebracht. Es zeigte sich eine Betonung des männlichen Geschlechts und das mittlere Alter der Patienten lag bei 68 Jahren. In den meisten Berichten war die Achillessehne betroffen, wobei 57 % der Patienten eine beidseitige Tendinitis aufwiesen. Die Latenzzeit vom Beginn der Therapie bis zum Auftreten der ersten Symptome reichte von einem Tag bis zu fünf Monaten mit einem Medianwert von sechs Tagen [54].

Einer der wichtigsten Aspekte in Bezug auf Chinolon-induzierte Tendopathien ist die Identifikation und Einschätzung von begleitenden Risikofaktoren für diese seltene und ungewöhnliche unerwünschte Wirkung. Zur tatsächlichen Relevanz der diskutierten Risikofaktoren bestehen noch viele Unklarheiten. Hauptbezugsquellen für Informationen hierzu sind Fallberichte, Zusammenstellungen von zuständigen Behörden oder vereinzelt auch retrospektive Studien, die nur einige ältere Substanzen erfassen.

Als bisherige Risikofaktoren gelten ein Alter über 60 Jahre, langjährige Glucocorticoid-Therapie sowie chronische Nierenerkrankungen. Bei einer Kausalitätsabschätzung muss allerdings bedacht werden, dass spontane Sehnenrupturen bei Hämodialyse-Patienten, insbesondere bei schlecht eingestelltem Hyperparathyreoidismus, auch ohne Chinolon-Einfluss auftreten können [13].

Weitergehende Erkenntnisse lieferte eine im Jahr 2003 publizierte, groß angelegte retrospektive Fall-Kontroll-Studie zu Chinolon-induzierten Achillessehnenrupturen über den Zeitraum von 1988 bis 1998 [52]. Die Studie basierte auf Informationen aus der „General Practice Research Database“, die digitale medizinische Informationen über etwa 8 Mio. Einwohner Großbritanniens enthält. Die Datenbank wurde täglich durch die Hausärzte (General Practitioners, GP) über spezielle Computersysteme mit neuen Patienteninformationen gespeist. Nach gründlicher Durchsicht der Datenbank erfüllten schließlich 1 367 Fälle die Einschlusskriterien.

Das Risiko wurde als Odds-Ratio (OR) angegeben. Die OR für Achillessehnenrupturen lag bei

• 4,3 (95 %-KI: 2,4–7,8) für laufende Therapien (Rupturereignis während der Therapie bis einen Monat nach Abschluss der Therapie),
• 2,4 (95 %-KI: 1,5–3,7) für kürzlich erfolgte Therapien (Rupturereignis innerhalb von 30 bis 180 Tagen nach Abschluss der Therapie) und
• 1,4 (95 %-KI: 0,9–2,1) für zurückliegende Therapien mit Fluorchinolonen (Rupturereignis innerhalb von 6 bis 18 Monaten nach Abschluss der Therapie).

Für Patienten zwischen

• 60 und 79 Jahren lag die OR für Achillessehnenrupturen bei 6,4 (95 %-KI: 3,0–13,7), für Patienten
• ab 80 Jahren sogar bei 20,4 (95 %-KI: 4,6–90,1

Die OR bei Patienten älter als 60 Jahre lag für die laufende Therapie bei

• 28,4 (95 %-KI: 7,0–115,3) mit Ofloxacin,
• 3,6 (95 %-KI: 1,4–9,1) mit Ciprofloxacin und
• 14,2 (95 %-KI: 1,6–128,6) mit Norfloxacin.

Nach dieser Auswertung lassen sich 2 bis 6 % aller Achillessehnenrupturen bei Patienten älter als 60 Jahre auf Chinolone zurückführen. Das Risiko erhöht sich bei begleitender Therapie mit Glucocorticoiden [52].

Die Studie diente auch zur weiteren Identifikation und genaueren Einschätzung prädisponierender Risikofaktoren. Die in der Literatur beschriebenen prädisponierenden Voraussetzungen für Tendopathien umfassen die in Tabelle 2 aufgeführten Risikofaktoren.

Es wird angenommen, dass Patienten mit anamnestisch bekannter Chinolon-induzierter Tendopathie einem höheren Risiko ausgesetzt sind, bei Chinolon-Therapie erneut eine Tendopathie zu entwickeln. Aussagekräftige klinische Daten zu diesem möglichen Risikofaktor liegen bislang nicht vor, doch weisen Kasuistiken, wie sie eingangs beschrieben wurden, darauf hin.

Ein bedeutender Risikofaktor für die Entstehung von Achillessehnenrupturen in jüngeren Lebensjahren ist sicherlich sportliche Betätigung, insbesondere in Freizeitsportarten, die plötzliche Beschleunigungen und Sprünge beinhalten [15, 20, 55].

In zahlreichen Studien hatte sich bereits die gleichzeitige Therapie mit Chinolonen und Glucocorticoiden als relativ risikoreich herausgestellt. In der Untersuchung von Van der Linden et al. war die orale Glucocorticoid-Einnahme nicht nur ein wichtiger unabhängiger Risikofaktor, sondern erhöhte unter laufender oder erst kürzlich abgeschlossener Therapie mit Chinolonen (Rupturereignis während der Therapie bis einen Monat nach Abschluss der Therapie) das Risiko für Achillessehnenrupturen bei Patienten > 60 Jahre signifikant. Die angepasste OR für Achillessehnenschädigungen lag bei laufender oder erst kürzlich abgeschlossener Therapie mit Chinolonen ohne begleitende Glucocorticoid-Einnahme bei 5,3 (95 %-KI: 1,8–15,2) und mit im gleichen Zeitraum durchgeführter Glucocorticoid-Einnahme bei 17,5 (95 %-KI: 5,0–60,9) (Tab. 3). Bei Achillessehnenschädigungen unter laufender oder kürzlich erfolgter Chinolon-Exposition lag die angepasste OR unter ebenfalls kürzlich erfolgter (mehr als einen Monat, aber weniger als sechs Monate zurückliegender) Glucocorticoid-Einnahme bei 18,4 (95 %-KI: 1,4–240,2).

Weitere unabhängige Risikofaktoren für Achillessehnenrupturen waren Osteoarthritis, entzündliche Gelenkerkrankungen und Gicht. Weiterhin zeigten, bestätigend zu den Angaben in zahlreichen Fallberichten, Patienten unter Dialyse oder nach Nierentransplantation, Diabetes mellitus und fettleibige Patienten ein erhöhtes Risiko für Achillessehnenrupturen [8–10, 13, 20, 24, 51].

In der Auswertung der Patientendaten aus Großbritannien war der Einsatz von Chinolonen unabhängig verbunden mit einem erhöhten Risiko für Achillessehnenrupturen. Dieser Effekt zeigte sich jedoch signifikant nur bei Personen über 60 Jahren und insbesondere bei Patienten mit begleitender Glucocorticoid-Einnahme [52]. Diese Daten bestätigen die Ergebnisse von bereits veröffentlichten Fallserien, Fallberichten und einer Fall-Kontroll-Studie, die zu der Annahme kamen, dass ein Alter > 60 Jahre und begleitende Glucocorticoid-Einnahme als Risikofaktoren für Chinolon-induzierte Sehnenstörungen einzuschätzen sind [16, 11, 27, 51].

Im Vergleich der einzelnen Chinolone fand sich das höchste Risiko für Achillessehnenrupturen bei Verwendung von Ofloxacin. Die Daten stimmen somit mit den Daten aus früheren Studien [53], Fallserien [27], Fallberichten [28, 58] und toxikologischen Untersuchungen am Tier [18] überein, die zeigten, dass Ofloxacin und Pefloxacin (heute nicht mehr üblich) mit einem höheren Risiko für Sehnenstörungen behaftet waren als andere Chinolone.

Angaben über die Inzidenz von Achillessehnenrupturen variieren zwar zwischen den einzelnen Studien, beschreiben jedoch eine deutliche Zunahme in den letzten Jahrzehnten und zeigen hierbei eine zweigipflige Altersverteilung [21, 25]. Der erste Gipfel zeigt sich im Alter zwischen 30 und 40 Jahren. Diese Rupturen der Achillessehne entstehen in erster Linie durch sportliche Betätigung. Der zweite Inzidenzgipfel liegt im Alter zwischen 70 und 80 Jahren. Diese Rupturen sind in aller Regel nicht durch sportliche Belastung bedingt. Eine Chinolon-Therapie stellt bei dieser Altersgruppe eine wichtige Ursache dar [52].

Der genaue Pathomechanismus der Chinolon-induzierten Tendopathie ist bisher noch weitgehend ungeklärt. Verschiedene Ansätze wurden in den letzten Jahren verfolgt, eine endgültige Klärung steht jedoch noch aus. Ergebnisse aus unserem Labor deuten darauf hin, dass die Bildung von Chelatkomplexen der Chinolone mit Magnesium- oder anderen zweiwertigen Kationen ein bedeutender initialer Faktor bei der Entstehung von toxischen Effekten am Bindegewebe sein könnte [47, 48]. In der Folge kommt es zu einer signifikanten Reduktion des funktionell verfügbaren Magnesiums, die im bradytrophen, nicht vaskularisierten Sehnengewebe kaum kompensiert werden kann. Bei Reduktion der frei verfügbaren Magnesiumionen unter einen kritischen Wert kommt es vermutlich zu einer vermehrten Bildung von freien Radikalen, die wichtige Proteinstrukturen der Matrix oxidativ schädigen können [12, 29, 44]. Weiterhin kommt es durch die Chelatisierung der Magnesiumionen zur Beeinflussung von Chondrozyten-Matrix-Interaktionen, die über kationenabhängige Integrin-Rezeptoren des Beta1-Subtyps vermittelt werden.

Die sehnenschädigenden Effekte konnten im Tierexperiment bei gleichzeitiger Applikation von Chinolonen und dem NO-Synthase-Inhibitor N-Nitro-l-Arginin-Methylester reduziert werden. Phenidon (1-Phenyl-3-pyrazolidinon) und 2-(12-Hydroxydodeca-5,10-diynyl)3,5,6-trimethyl-1,4-benzchinon (AA861) verringerten bei gleichzeitger Applikation ebenfalls die Wirkungen auf die Sehnen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Substanzen mit Wirkung auf die NO-Synthase oder die 5-Lipoxygenase potentiell die tendotoxischen Wirkungen der Fluorchinolone verändern können [18].

Eine Gruppe französischer Toxikologen konnte in einer Untersuchung der Effekte von Pefloxacin auf Proteoglykan- und Kollagenstrukturen in der Matrix der Achillessehne bei Nagern überzeugend belegen, dass Chinolon-induzierter oxidativer Stress für den tendotoxischen Mechanismus durch Störung des Proteoglykan-Aufbaus und Oxidation von Kollagenstrukturen eine wesentliche Rolle spielt. Die Veränderungen der Proteoglykan-Synthese zeigten einen biphasischen Charakter mit einer initialen Hemmung der Synthese, gefolgt von einer Reparaturphase. Pefloxacin-Exposition über mehrere Tage führte zu oxidativer Schädigung am Typ-I-Kollagen, vergleichbar mit den Veränderungen bei experimentellen Ischämie- und Reperfusionsmodellen an Sehnen. Die oxidative Schädigung konnte bei begleitender Applikation von N-Acetylcystein verhindert werden [45].

Ultrastrukturelle Veränderungen ließen sich in Tendozyten nach Exposition sowohl juveniler als auch ausgewachsener Ratten mit Chinolonen beobachten. Typische ultrastrukturelle Veränderungen nach Chinolon-Exposition sind eine verminderte Produktion von Bestandteilen der extrazellulären Matrix, ausgeprägte Vakuolenbildung, Deformierung und Schwellung der Zellorganellen, insbesondere der Mitochondrien, des endoplasmatischen Retikulums und der Golgi-Apparate sowie eine Reduktion des Euchromatinanteils im Zellkern. Diese Effekte waren unter magnesiumarmer Diät der Versuchstiere besonders ausgeprägt. Dies legt die Vermutung nahe, dass für die Tendopathie ähnliche pathophysiologische Mechanismen eine Rolle spielen, wie sie bereits für die Arthropathie beschrieben worden sind [37].

Ähnliche ultrastrukturelle Veränderungen konnten in Zellkulturen von humanen Tendozyten beobachtet werden. Dabei besteht für den Ausprägungsgrad der ultrastrukturellen Veränderungen eine deutliche Dosis-Wirkungs-Beziehung [35].

In den Achillessehnen Chinolon-exponierter adulter Ratten zeigten sich charakteristische histopathologische Veränderungen bereits bei niedrigen Dosierungen. Die Tendozyten lösten sich von der Matrix und zeigten degenerative Veränderungen wie multiple zytoplasmatische Vakuolen und große Vesikel als Zeichen der Funktionsstörung und Schwellung von Zellorganellen (Mitochondrien, endoplasmatisches Retikulum). Als weitere Befunde zeigten sich eine Abnahme des Fibrillendurchmessers und eine Zunahme des Abstands zwischen den einzelnen Kollagen-Fibrillen wie aus den elektronenmikroskopischen Aufnahmen der Abbildungen 5a und 5b ersichtlich ist [38–42]. Es ist bemerkenswert, dass diese Veränderungen im Tierexperiment noch bis zu zwölf Wochen nach der Gabe einer einzelnen Dosis des Chinolons nachweisbar waren.

An der Entstehung der ultrastrukturellen Veränderungen in der extrazellulären Matrix sind offenbar unter anderem auch Veränderungen der Matrix-Metalloproteinasen (MMP) beteiligt, die durch Chinolone in ihrer Aktivität eingeschränkt werden. Schließlich gibt es aus In-vitro-Studien mit Tendozyten vom Menschen Hinweise auf die Induktion von Apoptose bereits durch niedrige Konzentrationen von Ciprofloxacin oder Levofloxacin [35].

Weitere tierexperimentelle und Patienten-basierte Studien sind notwendig, um die Risiken einer Tendopathie als Folge einer Chinolon-Behandlung genauer zu charakterisieren. Insbesondere scheint es geboten, die Effekte einer kombinierten Gabe eines Chinolons mit einem Glucocorticoid tierexperimentell zu untersuchen. Nur wenn die zusätzlichen Risikofaktoren, die während einer Chinolon-Therapie zu einer Tendopathie führen, bekannt sind, könnten besonders gefährdete Patienten von einer Chinolon-Behandlung ausgenommen werden und die Therapie von Infektionen mit Chinolonen sicherer gestaltet werden.

Literatur

1. Ahmed IM, Lagopoulos M, McConnell P, Soames RW, et al. Blood supply of achilles tendon. J Orthop Res 1998;16:591–6.

2. Bailey RR, Kirk JA, Peddie BA. Norfloxacin induced rheumatic disease. N Z Med J 1983;96:590.

3. Beckham C, Greenlee TK Jr. Chick vincula: elastic structures with a check-rein mechanism. J Anat 1975;119:295–308.

4. Brockis JC. The blood supply of the flexor and extensor tendons of the fingers in man. J Bone Joint Surg Br 1953;35:131–8.

5. Burkhardt O, Köhnlein T, Pap T, Welte T. Recurrent tendinitis after treatment with two different fluoroquinolones. Scand J Infect Dis 2004;36:315–6.

6. Casparian JM, Luchi M, Moffat RE, Hinthorn D. Quinolones and tendon ruptures. South Med J 2000;93:488–91.

7. Chaplin DM. The vascular anatomy within normal tendons, divided tendons, free tendon grafts and pedicle tendon grafts in rabbits. A microradioangiographic study. J Bone Joint Surg Br 1973;55:369–89.

8. Cronin ME. Musculoskeletal manifestations of systemic lupus erythematosus. Rheum Dis Clin North Am 1988;14:99–116.

9. Donck JB, Segaert MF, Vanrenterghem YF. Fluoroquinolones and achillestendinopathy in renal transplant recipients. Transplantation 1994;54:736–7.

10. Grant WP, Sullivan R, Sonenshine DE, et al. Electron microscopic investigation of the effects of diabetes mellitus on the achilles tendon. J Foot Ankle Surg 1997;36:272–8.

11. Hayem G, Carbon C. A reappraisal of quinolone tolerability: The experience of their musculoskeletal adverse effects. Drug Saf 1995;13:338–42.

12. Hayem G, Petit PX, Levacher M, Gaudin C, et al. Cytofluorometric analysis of chondrotoxicity of fluoroquinolones. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:243–7.

13. Jones H, Kjellstrand CM. Spontaneous tendon ruptures in patients on chronic dialysis. Am J Kidn Dis 1996;28:861–6.

14. Jozsa L, Kannus P, Balini JB, Reffy A. Three-dimensional ultrastructure of human tendons. Acta Anat 1991;142:306–12.

15. Jozsa l, Kvist M, Ballint BJ, et al. The role of recreational sport activity in achilles tendon rupture: A clinical, pathoanatomical and sociological study of 292 cases. Am J Sports Med 1989;17:338–43.

16. Kahn MF, Hayem G. Tendons and fluoroquinolones. Unresolved issues. Rev Rhum 1997;64:437–9.

17. Kannus P, Scand J. Structure of the tendon connective tissue. Med Sci Sports 2000;10:312–20.

18. Kashida Y, Kato M. Characterization of fluoroquinolone-induced achilles tendon toxicity in rats: Comparison of toxicities of 10 fluoroquinolones and effects of anti-inflammatory compounds. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:2389–93.

19. Lauzon C, Carette S, Mathon G. Multiple tendon rupture at unusual sites in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1987;14:369–71.

20. Leppilahti J, Orava S. Total achilles tendon rupture: A review. Sports Med 1998;25:79–100.

21. Leppilahti J, Puranen J, Orava S. Incidence of achilles tendon rupture. Acta Orthop Scand 1996;67:277–9.

22. Lindsay WK, Thompson HG. Digital flexor tendons: An experimental study. I. The significance of each component of the flexor mechanism in tendon healing. Brit J Plastic Surg 1960;12:289.

23. Mahler F, Fritschy D. Partial and complete ruptures of the achilles tendon and local corticosteroid injections. Br J Sports Med 1992;26:7–14.

24. Matsumoto K, Hukuda S, Nishioka J, Asajima S. Rupture of the achillles tendon in rheumatoid arthritis with histologic evidence of enthesitis: A case report. Clin Orthop 1992;280:235–40.

25. Moller A, Astron M, Westlin N. Increasing incidence of achilles tendon rupture. Acta Orthop Scand 1996;67:479–81.

26. Pahlke G. Elektronenmikroskopische Untersuchungen an der Interzellularsubstanz des menschlichen Sehnengewebes. Z Zellforsch 1954;39:421–30.

27. Pierfitte C, Royer RJ. Tendon disorders with fluoroquinolones. Therapie 1996;51:419–20.

28. Ribard P, Audisio F, Kahn MF, De Bandt M, et al. Seven achilles tendinitis including 3 complicated by rupture during fluoroquinolone therapy. J Rheumatol 1992;19:1479–81.

29. Rock E, Astier C, Lab C, Malpuech C, et al. Magnesium deficiency in rats induces a rise in plasma nitric oxide. Magnes Res 1995;8:37–42.

30. Rowe RW. The structure of rat tail tendon. Connect Tissue Res 1985;14:9–20.

31. Rowe RW. The structure of rat tail tendon fascicles. Connect Tissue Res 1985;14:21–30.

32. Saint F, Gueguen G, Biserte J, Fontaine C, et al. Rupture of the patellar ligament one month after treatment with fluoroquinolone. Rev Chir Orthop Reparatrice Appar Mot 2000;86:495–7.

33. Schwarz W. Fibrillogenese und Bildung der elastischen Fasern. Arch Biol (Liege) 1964;75:369–96.

34. Schwarz W. Heutige Vorstellung über die ultramikroskopische Struktur des Bindegewebes. In: Hauss WH, Losse H (Hrsg.). Struktur und Stoffwechsel des Bindegewebes. Stuttgart: Georg Thieme-Verlag, 1960:106–19.

35. Sendzik J, Shakibaei M, Schäfer-Korting M, Stahlmann R. Fluoroquinolones induce apoptosis in cultures of human tendon cells. 2005 (submitted).

36. Senga K, Kobayashi M, Hattori H, Yasue K, et al. Type VI collagen in mouse masseter tendon, from osseous attachment to myotendinous junction. Anat Rec 1995;243:294–302.

37. Shakibaei M, Pfister K, Schwabe R, Vormann J, et al. Ultrastructure of achilles tendons of rats treated with ofloxacin and fed a normal or magnesium-deficient diet. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:261–6.

38. Shakibaei M, Baumann-Wilschke I, Stahlmann R. Quinolone-induced changes in achilles tendons from rats persist for several months. J Antimicrob Chemother 2001;47(Suppl S1):Poster P130.

39. Shakibaei M, deSouza P, van Sickle D, Stahlmann R. Biochemical changes in achilles tendon from juvenile dogs after treatment with ciprofloxacin or feeding a magnesium-deficient diet. Arch Toxicol 2001;75:369–74.

40. Shakibaei M, Kappel EM, Baumann-Wilschke I, Stahlmann R. Effects of BMS-284756, ofloxacin and ciprofloxacin on the ultrastructure of achillles tendon in juvenile rats. 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, American Society of Microbiology, Washington DC, USA, 2001: Abstract 1662.

41. Shakibaei M, Stahlmann R. Ultrastructure of achilles tendon from rats after treatment with fleroxacin. Arch Toxicol 2001;75:97–102.

42. Shakibaei M, Stahlmann R. Ultrastructural changes induced by the des-F(6)-quinolone garenoxacin (BMS-284756) and two fluoroquinolones in achilles tendon from immature rats. Arch Toxicol 2003;77:521–6.

43. Shinohara YT, Tasker SA, Wallace MR, Couch KE, et al. What is the risk of achilles tendon rupture with ciprofloxacin? J Rheumatol 1997;24:238–9.

44. Simonin MA, Gegout-Pottie P, Minn A, Gillet P, et al. Proteoglycan and collagen biochemical variations during fluoroquinolone-induced chondrotoxicity in mice. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:2915–21.

45. Simonin MA, Gegout-Pottie P, Minn A, Gillet P, et al. Pefloxacin-induced achilles tendon toxicity in rodents: Biochemical changes in proteoglycan synthesis and oxidative damage to collagen. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:867–72.

46. Stahlmann R. Effects on connective tissue structures. In: Hooper DC, Rubinstein E (eds.). Quinolone antimicrobial agents. 3rd edition. Washington D.C.: ASM Press, 2003:441–9.

47. Stahlmann R, Förster C, Shakibaei M, Vormann J, et al. Magnesium deficiency induces joint cartilage lesions in juvenile rats which are identical with quinolone-induced arthropathy. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:2013–8.

48. Stahlmann R, Kühner S, Shakibaei M, Flores J, et al. Effects of magnesium deficiency on joint cartilage in immature beagle dogs: Immunohistochemistry, electron microscopy and mineral concentration. Arch Toxicol 2000;73:573–80.

49. Strocchi R, Leonardi L, Guizzardi S, et al.. Ultrastructural aspects of rat tail tendon sheaths. J Anat 1985;140:57–67.

50. Tillmann B. Bewegungsapparat. In: Tillman B, Töndury G (Hrsg.). Anatomie des Menschen. Bd. 1. Stuttgart: Georg Thieme-Verlag, 1987.

51. Van der Linden PD, Sturkenboom MCJM, Herings RMC, Leufkens HGM, et al. Fluoroquinolones and risk of achilles tendon disorders: Case-control-study. BMJ 2002;324:1306–7.

52. Van der Linden PD, Sturkenboom MCJM, Herings RMC, Leufkens HMG, et al. Increased risk of achilles tendon rupture with quinolone antibacterial use, especially in elderly patients taking oral corticosteroids. Arch Int Med 2003;163:1801–7.

53. Van der Linden PD, van de Hei J, Nab HW, Knol A, et al. Achilles tendinitis associated with fluoroquinolones. Br J Clin Pharmacol 1999;48:433–7.

54. Van der Linden PD, van Puijenbroek EP, Feenstra J, Veld BA, et al. Tendon disorders attributed to fluoroquinolones: A study on 42 spontaneous reports in the period 1988 to 1998. Arthritis Care Res 2001;45:235–9.

55. Waterston SW, Malfulli N, Ewen SW. Spontaneous rupture of achilles tendon: Basic science and some aspects of clinical practice. Br J Sports Med 1997;31:285–98.

56. Weinstabl R, Stiskal M, Neuhold A, et al. Classifying calcaneal tendon injury according to MRI findings. J Bone Joint Surg Br 1991;73:683–5.

57. Yin C, Wayne JS, Jiranek WA, Zuelzer WA. Biochemical and molecular homogeneity in the patellar tendon of immature pig. J Orthop Res 1997;15:712–8.

58. Zabraniecki L, Negrier I, Vergne P, et al. Fluoroquinolone induced tendinopathy: Report of 6 cases. J Rheumatol 1996;23:516–20.

Prof. Dr. Ralf Stahlmann, Dr. Kasra Shakeri-Nejad, Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Abteilung Toxikologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Garystraße 5, 14195 Berlin
Prof. Dr. Mehdi Shakibaei, Institut für Anatomie, Abteilung Muskuloskelettales System, Ludwig-Maximilians-Universität München, Pettenkoferstr. 11, 80336 München und Abteilung Zell- und Neurobiologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Garystraße 5, 14195 Berlin

Abb. 1. Sehnenstruktur [mod. nach 17]

Abb. 2. Magnetresonanztomographie des rechten Unterschenkels/Fußes mit angrenzenden Gelenkstrukturen – sagittales Schnittbild, T1-gewichtet. Subtotale Ruptur der Achillessehne unbekannter Ursache. Laterale Anteile lassen sich per continuitatem verfolgen. Begleitendes subkutanes, dorsal betontes Weichteilödem und -hämatom.
(Mit freundlicher Genehmigung durch Dr. med. M.-C. Dulce, Facharzt für Radiologie, Berlin)

Abb. 3. Relatives Risiko (RR) für Achillestendinitis durch Fluorchinolone im Vergleich mit anderen Antibiotika. Die 95 %-Konfidenzintervalle sind in Klammern angegeben [mod. nach 53].

Das relative Risiko (RR) berechnet sich aus dem Quotienten der Inzidenzdichten zwischen den Fluorochinolon-Gruppen und der Vergleichsgruppe: RRCiprofloxacin = Inzidenzdichte Ciprofloxacin/Inzidenzdichte Vergleichsgruppe

Diese relativen Risiken stellen jedoch ein epidemiologisch gesehen vorläufiges Bild dar, da die einzelnen Gruppen bezüglich begleitender bekannter Risikofaktoren wie Patientenalter und -geschlecht sowie begleitender Glucocorticoid-Einnahme inhomogen waren. Die störenden Einflüsse dieser Risikofaktoren wurden rechnerisch eliminiert und das Ergebnis als statistisch bereinigtes relatives Risiko dargestellt.

Tab. 3. Odds-Ratio für Achillessehnenschädigungen bei oraler Glucocorticoid-Therapie mit und ohne begleitende Chinolon-Gabe in Abhängigkeit vom Expositionszeitraum [mod. nach 52]

Abb. 5a. Elektronenmikroskopische Aufnahme von Tendozyten aus der Achillessehne einer Ratte (Kontrolle)
Typisches Erscheinungsbild mit langen zytoplasmatischen Fortsätzen und spindelförmigem Zellkörper. Der hohe Anteil von aktivem Euchromatin im Zellkern und die ausgeprägte Bildung von Matrixkomponenten sprechen für eine ungestörte Zellfunktion.

Abb. 5b. Elektronenmikroskopische Aufnahme von Tendozyten aus der Achillessehne einer Ratte drei Monate nach einmaliger Behandlung mit 100 mg/kg Fleroxacin.

Typisch sind die ultrastrukturellen Veränderungen im Sinne einer verminderten Produktion von Bestandteilen der extrazellulären Matrix mit Abnahme des Fibrillendurchmessers und einer Zunahme des Abstands zwischen den einzelnen Kollagen-Fibrillen, ausgeprägter Vakuolenbildung sowie einer Reduktion des Euchromatinanteils im Zellkern.