Tägliche Einmalgabe von Aminoglykosiden

Aminoglykoside haben wegen ihrer bakteriziden Wirkung, der synergistischen Aktivität mit Beta-Lactam-Antibiotika und des relativ günstigen Preises seit Jahrzehnten einen hohen Stellenwert in der Behandlung bakteriell bedingter Krankheiten. Wichtige Indikationen sind Infektionen mit gramnegativen Bakterien, insbesondere mit Pseudomonas aeruginosa, nosokomiale Infektionen und Infektionen immunsupprimierter Patienten.

Klinische Erfahrungen in der Anwendung der Aminoglykoside wurden vorwiegend mit der traditionellen täglichen Mehrfachgabe gesammelt, also mit der Verabreichung der errechneten Tagesdosis in zwei oder drei Einzelgaben. Erweiterte Kenntnisse über die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik der Aminoglykoside begründeten eine neue therapeutische Strategie – die Verabfolgung der Tagesdosis in einer Einzelgabe. Aus einem verlängerten Dosierungsintervall sollen ein höheres Wirkungsotenzial der Aminoglykoside und eine reduzierte Toxizität resultieren. Außerdem ist die Einmalgabe pharmakoökonomisch von Bedeutung.

Bei vielen Ärzten bestehen aber immer noch Vorbehalte gegenüber der Einmalgabe. Einmal sind evidenzbasierte Daten für die Einmalgabe unvollständig oder fehlen ganz. Zum anderen wird die Einmalgabe in den Fachinformationen nicht generell empfohlen, so dass auch rechtliche Gründe für die Vorbehalte verantwortlich zu sein scheinen. Vor diesem Hintergrund werden die Vor- und Nachteile der täglichen Einmalgabe gegenüber der traditionellen Mehrfachgabe analysiert und Hinweise für die Verabreichung von Gentamicin, Tobramycin, Netilmicin und Amikacin bei Kindern und Erwachsenen erarbeitet.

Aminoglykoside verfügen über eine weitgehend vergleichbare Pharmakokinetik. Sie verteilen sich extrazellulär. Das relative Verteilungsvolumen liegt bei 0,25 bis 0,30 l/kg Körpergewicht. Es ist höher bei Neugeborenen und bei Patienten mit Sepsis, Peritonitis, Fieber, schweren Verbrennungen, dekompensierter Herzinsuffizienz und zystischer Fibrose sowie bei parenteraler Ernährung. Die Halbwertszeit der unverändert renal eliminierten Substanzen beträgt bei nierengesunden Patienten 2 bis 3 Stunden, bei Neugeborenen werden 8 Stunden angegeben. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die Halbwertszeit deutlich verlängert sein. Die Clearance ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen, bei Neugeborenen und alten Menschen ist sie reduziert.

Die Aminoglykoside Gentamicin, Tobramycin, Netilmicin und Amikacin sind vor allem gegen Enterobacteriaceae und andere gramnegative Bakterien wirksam. Die In-vitro-Aktivität gegenüber Pseudomonas spp. ist bei Tobramycin am höchsten. Die Wirkung der Aminoglykoside gegenüber grampositiven Bakterien ist weniger ausgeprägt, doch werden Aminoglykoside auch bei Infektionen mit Enterokokken in Kombination mit Beta-Lactam-Antibiotika eingesetzt, um deren Wirkung zu verstärken. Im sauren anaeroben Milieu sind Aminoglykoside unwirksam.

Aminoglykoside zeigen in vitro eine ausgeprägte, schnell einsetzende Bakterizidie und eine konzentrationsabhängige Tötungskinetik. In Tierversuchen ist die Abtötungsrate der Bakterien am besten assoziiert mit dem Verhältnis von Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) zur minimalen Hemmkonzentration (MHK; AUC /MHK). Der 24-Stunden-Wert von 80 bis 100 ergibt eine maximale Effektivität gegen Escherichia coli mit einem MHK-Wert von 1 mg/l [61]. Ein weiterer pharmakodynamischer Parameter mit hohem Vorhersagewert ist das Verhältnis von Serumspitzenspiegel (Cmax) zur MHK (Cmax/MHK).

Für die Wirkung der Aminoglykoside beim Menschen können beide Vorhersagewerte, Cmax/MHK und AUC24/MHK, angewendet werden. Es wurde nachgewiesen, dass die Heilungsrate bei Patienten mit Pneumonie, hervorgerufen durch gramnegative Bakterien, bei Serumspitzenspiegeln von ≥ 7 mg/l für Gentamicin und Tobramycin bzw. ≥ 28 mg/l für Amikacin höher war als bei Patienten mit niedrigerem Serumspiegel. Außerdem waren hohe Spitzenspiegel mit einer niedrigeren Letalität bei gramnegativer Bakteriämie assoziiert [43, 44]. Weitere Studien zeigten, dass die Relation von hohem Spitzenspiegel zum MHK-Wert der ursächlichen Bakterienspezies entscheidend für den Erfolg einer Aminoglykosid-Therapie war [45]. Diese konzentrationsabhängige Bakterizidie ist jedoch nicht absolut. Beträgt das Verhältnis von Spitzenspiegel zu MHK 10 bis 12, so steigt die bakterielle Abtötungsrate bei einer weiteren Zunahme des Spitzenspiegels nicht mehr nennenswert.

Heute werden für eine erfolgreiche Aminoglykosid-Therapie, insbesondere für die Behandlung von P.-aeruginosa-Infektionen, eine Cmax/MHK-Relation von 8–10 : 1 bzw. eine AUC24/MHK-Relation von 80–100 : 1 gefordert. Diese hohen Werte werden aber in der Praxis mit der traditionellen Mehrfachgabe häufig nicht erzielt, unter anderem wegen des höheren relativen Verteilungsvolumens bei verschiedenen Krankheiten (s. o.) und wegen der unterschiedlichen Clearance der Aminoglykoside.

Eine weitere Grundlage für das Konzept der täglichen Einmalgabe ist der postantibiotische Effekt. Wenn die Konzentration des Aminoglykosids unterhalb des MHK-Werts des ursächlichen Bakteriums abfällt, bleibt die bakterizide Wirkung und somit die Inhibierung der Bakterienvermehrung für eine gewisse Zeit erhalten. Aminoglykoside zeigen einen postantibiotischen Effekt gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien. Gegen P. aeruginosa beträgt er in vitro 1 bis 3 Stunden, gegen Enterobacteriaceae werden 0,9 bis 2 Stunden angegeben [22]. In Tierversuchen dauert der postantibiotische Effekt gegen beide Spezies bis zu 7,5 Stunden [8, 60]. Außerdem dauert der postantibiotische Effekt länger, wenn hohe Konzentrationen erreicht werden [4]. Diese Forschungsergebnisse unterstützen somit das Konzept der Einmalgabe der Aminoglykoside.

Neben der Höhe des Serumspiegels der Aminoglykoside ist die Dauer des postantibiotischen Effekts abhängig vom kombinierten Antibiotikum-Partner und vom Immunstatus des Patienten.

Eine weitere pharmakodynamische Eigenschaft ist das Phänomen der adaptiven Resistenz. Sie ist in vitro und in Tierversuchen beobachtet worden [16, 17, 29]. Nach initialer Einwirkung eines Aminoglykosids kommt es zur reduzierten Aufnahme desselben durch die Bakterien. Die adaptive Resistenz scheint nach einem ausreichend langen Antibiotika-freien Intervall reversibel zu sein. Ein längeres Dosierungsintervall wie bei der Einmalgabe könnte demnach der abnehmenden bakteriziden Wirkung von Aminoglykosiden entgegen wirken. Allerdings ist die Bedeutung der adaptiven Resistenz beim Menschen noch nicht geklärt.

Nach der glomerulären Filtration verbleibt ein Teil des verabreichten Aminoglykosids in den Epithelzellen der proximalen Tubuli. Es kommt zu einer Anreicherung in den Lysosomen, die oberhalb einer bestimmten Schwellenkonzentration rupturieren und das hoch konzentrierte Aminoglykosid nebst Enzymen in das Zytoplasma freisetzen und so verschiedene strukturelle und funktionelle Zelldefekte verursachen. Klinisch äußert sich dieser Prozess als nicht oligurische Nierenfunktionsstörung, die meist nach Absetzen der Aminoglykosid-Therapie nach drei bis sechs Wochen reversibel ist.

In Tierversuchen wurde eine Korrelation zwischen Nierenfunktionsstörung und Akkumulation von Aminoglykosiden in der Nierenrinde bewiesen. Mit steigender Konzentration des untersuchten Aminoglykosids nahm das Ausmaß der renalen Schädigung zu. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Akkumulation und die Gewebekonzentration (und somit auch die Toxizität) geringer waren, wenn Aminoglykoside in wenigen, relativ hohen Dosen verabreicht wurden, als wenn die gleiche Gesamtdosis in mehrere kleine Einzelgaben aufgeteilt oder kontinuierlich verabfolgt wurde [11, 24]. Und schließlich wurde nachgewiesen, dass eine höhere Dosierung zwar mit einer höheren luminalen Konzentration, aber nicht mit einer höheren Aufnahmerate in der Nierenrinde einhergeht [42]. In Experimenten mit Ratten war beispielsweise ein 5facher Anstieg der Serumkonzentration nur mit etwa einer 2fach höheren Konzentration im Nierengewebe verbunden [30]. Die Aufnahme der Aminoglykoside in den Tubuluszellen ist also offenbar sättigungsabhängig.

In Analogie zu den Ergebnissen der Tierversuche konnte auch beim Menschen gezeigt werden, dass die Konzentration der Aminoglykoside von der Art der Applikation abhängt. So war beispielsweise bei wegen eines Tumors einseitig nephrektomierten Patienten mit normaler Nierenfunktion die renale Akkumulation mit der Einmalgabe signifikant niedriger als mit der kontinuierlichen Infusion von Gentamicin und Netilmicin [58] bzw. von Amikacin und Tobramycin [18].

Außerdem wurde eine Korrelation der Nephrotoxizität mit dem AUC-Wert festgestellt. Nierenfunktionsstörungen waren bei einer 2-mal täglichen Gabe der Aminoglykoside nachweisbar, wenn der AUC-Wert 100 mg/h/l überstieg. Nach Einmalgabe wurde überhaupt keine Nephrotoxizität festgestellt. Berechnungen zufolge dürfte diese erst bei einem AUC-Wert von über 700 mg/h/l auftreten [54].

Und schließlich scheint die Nephrotoxizität von der Tageszeit, in der die Aminoglykoside verabfolgt werden, abzuhängen [7, 39, 53]. Sowohl in Tierversuchen als auch in klinischen Studien war das nephrotoxische Potenzial der Aminoglykoside, wenn diese während der Ruheperiode verabfolgt wurden, größer als bei Gabe im wachen (aktiven) Zustand. Ob daraus abgeleitet werden kann, dass die Aminoglykoside als Einmalgabe und möglichst am frühen Nachmittag verabfolgt werden sollen, müssen weitere Untersuchungen ergeben.

Das nephrotoxische Potenzial der einzelnen Aminoglykoside wurde in Tierversuchen und in klinischen Studien untersucht. In Tierversuchen wurde eine Abnahme der Toxizität in der Reihenfolge Gentamicin – Amikacin – Tobramycin – Netilmicin ermittelt. Am Menschen waren diese Unterschiede in klinischen Vergleichsstudien jedoch nicht oder nur marginal nachweisbar. Es kann daher davon ausgegangen werden, dass der Unterschied in der Toxizität der einzelnen Aminoglykoside beim Menschen unter therapeutischen Bedingungen gering ist.

Die Ototoxizität kann sich als cochleare oder als vestibuläre Toxizität äußern. Der Entstehungsmechanismus ist nicht sicher geklärt. Ob ähnlich wie bei der Nephrotoxizität die Akkumulation der Aminoglykoside für die Ototoxizität verantwortlich ist, ist nicht bewiesen. Eine eindeutige Korrelation zwischen Serumkonzentration der Aminoglykoside und Ototoxizität ist weder bei Erwachsenen noch bei Neugeborenen nachgewiesen [3, 28, 31, 34].

Aminoglykoside schädigen die Haarzellen in der Cochlea und im Labyrinth. Im Unterschied zu den nephrotoxischen Störungen sind ototoxische Schäden häufig irreversibel. Das gilt besonders für Hörstörungen. Da die Aminoglykoside nur langsam in die Perilymphe penetrieren und auch nur langsam wieder freigesetzt werden, können ototoxische Schäden auch noch nach Absetzen des Aminoglykosids auftreten.

Inwieweit die in zahlreichen In-vitro-Studien und Tierversuchen gewonnenen Ergebnisse auf den Menschen übertragbar sind, kann letztendlich nur durch randomisierte klinische Studien ermittelt werden. Bei Erwachsenen gibt es zum Vergleich zwischen Einmalgabe und Mehrfachgabe eine kaum noch zu übersehende Zahl von klinischen Studien und mehrere Metaanalysen (Tab. 1).

Meistens wurden Netilmicin, Gentamicin und Amikacin sowie vereinzelt Tobramycin und Sisomicin getestet. Bei P.-aeruginosa-Infektionen, wie beispielsweise bei Atemwegsinfektionen von Patienten mit zystischer Fibrose, wurde vorwiegend Tobramycin geprüft. Bis auf wenige Ausnahmen [1] wurden die Aminoglykoside in Kombination mit einem anderen Antibiotikum verabfolgt. Indikationen waren vorwiegend Infektionen durch gramnegative Bakterien oder Verdacht auf solche Infektionen wie beispielsweise Sepsis, intraabdominale Infektionen, urogenitale Infektionen einschließlich Harnwegsinfektionen und Fieber bei neutropenischen Patienten. Die Dosis für Netilmicin, Gentamicin und Tobramycin betrug 4 bis 6,6 mg/kg/Tag, für Tobramycin bei Patienten mit zystischer Fibrose10 bis 15 mg/kg/Tag und für Amikacin 14 bis 20 mg/kg/Tag. Bei traditioneller Mehrfachgabe wurde die Tagesdosis in zwei bis drei Einzelgaben aufgeteilt [23]. Die durchschnittliche Therapiedauer war sechs bis elf Tage [23, 46] und bei zystischer Fibrose zehn bis zwölf Tage.

Die Ergebnisse der Metaanalysen für die klinische Heilung und die bakteriologische Sanierung sind der Tabelle 2 zu entnehmen. Abhängig von der Studienselektion und der Wahl der statistischen Methoden ergaben die Metaanalysen für die klinische und bakteriologische Effektivität Gleichwertigkeit oder Überlegenheit für die Einmalgabe. Die klinische Effektivität war in vier Metaanalysen nach Einmalgabe signifikant besser als nach Mehrfachgabe. In nahezu allen anderen Metaanalysen zeigte die Einmalgabe eine Tendenz zur höheren Wirksamkeit. Die bakteriologische Sanierungsrate konnte nur in vier Metaanalysen ausgewertet werden und war in diesen mindestens ebenso gut nach Einmalgabe wie nach Mehrfachgabe.

Auf Grund der teilweise großen Heterogenität vieler Studien sind jedoch die Ergebnisse der Metaanalysen kritisch zu bewerten. Bereits durch Eliminierung nur einer Studie kann ein statistisch anderes Ergebnis gewonnen werden als in einer anderen Metaanalyse, die im Wesentlichen dieselbe Periode analysiert. Außerdem sind die Ergebnisse der Signifikanzberechnungen der Metaanalysen von den statistischen Methoden abhängig [25].

Nach der Metaanalyse von Kale-Pradhan [35] sind noch mehr als zehn zum Teil Plazebo-kontrollierte, doppelblind konzipierte, randomisierte Studien veröffentlicht worden [57]. Diese Studien bestätigen die Ergebnisse der Metaanalysen und belegen, dass die Einmalgabe der Aminoglykoside auch in der Therapie bisher weniger untersuchter Krankheiten, wie beispielsweise der postpartalen Endometritis [40] oder zur perioperativen Prophylaxe in der Kolonchirurgie [64], indiziert sein kann.

Auch bei immunkompromittierten Erwachsenen war die Einmalgabe der Aminoglykoside ebenso wirksam wie die Mehrfachgabe. Bei Kindern und Erwachsenen mit zystischer Fibrose ließ sich hinsichtlich Effektivität zwischen Einmalgabe und Mehrfachgabe kein Unterschied feststellen. Diese Ergebnisse müssen jedoch wegen der geringen Fallzahlen noch mit Vorsicht interpretiert werden.

Die Letalität wurde in zwei Studien mit immunkompetenten und immunkompromittierten Patienten untersucht [32, 33]. Signifikante Unterschiede zwischen Einmalgabe und Mehrfachgabe wurden nicht festgestellt (Risk-Ratio 0,91 und 0,93).

Die klinische und bakteriologische Effektivität bei täglicher Einmalgabe von Aminoglykosiden wurde in zwei Metaanalysen [15, 36] untersucht und in einer nichtsystematischen Literaturübersicht [37] dargestellt. In der Metaanalyse von Knoderer et al. [36] (Tab. 1) wurden neun Studien (ca. 450 Patienten) analysiert, in denen auch Kinder mit Neutropenie und zystischer Fibrose eingeschlossen waren. In acht Studien wurden Aminoglykoside mit anderen Antibiotika kombiniert verabfolgt. Eine Monotherapie erfolgte bei Patienten mit unkomplizierter Harnwegsinfektion [12]. Die klinische Wirksamkeit der Einmalgabe im Vergleich zur Mehrfachgabe wurde in fünf Studien untersucht. Eine Heilung wurde bei 141 von 151 (93 %) Kindern nach Einmalgabe und bei 145 von 153 (95 %) Kindern nach Mehrfachgabe erreicht. Vier Studien waren keine Vergleichsstudien, sondern Studien mit alleiniger Einmalgabe. Die Versagerrate war bei Kindern mit Neutropenie und Fieber zwischen beiden Therapieregimen ähnlich [38, 51]. Über Sterbefälle wurde nicht berichtet.

Nur in zwei Studien wurden sowohl die klinische als auch die mikrobiologische Effektivität der Aminoglykoside analysiert. Die bakteriologischen Eradikationsraten betrugen bei Kindern mit Harnwegsinfektion 97 % (58/60) nach Einmalgabe und 98 % (58/59) nach Mehrfachgabe [12] bzw. bei Kindern mit verschiedenen Infektionen einschließlich Harnwegsinfektionen 100 % (10/10) nach Einmalgabe und 92 % (12/13) nach Mehrfachgabe [21].

In der zweiten Metaanalyse von Contopoulos-Ioannidis et al. [15] (Tab. 1) wurden ausschließlich randomisierte Studien eingeschlossen, in welcher die Einmalgabe mit der Mehrfachgabe von Aminoglykosiden verglichen worden war. Für die Auswertung der Wirksamkeit wurden vier Studien ausgeschlossen, weil das mit dem Aminoglykosid kombinierte Antibiotikum in beiden Armen unterschiedlich war. Die klinische oder mikrobiologische Versagerrate betrug bei Einmalgabe 4,6 % (23 von 501 Fällen) gegenüber 6,9 % (34 von 494) bei Mehrfachgabe. Die Risk-Ratio war 0,71 (p = 0,13). Für Amikacin wurde ein signifikanter Vorteil der Einmalgabe gegenüber der Mehrfachgabe ermittelt. Die klinische Versagerrate war 6,7 % (22 von 330) bei Einmalgabe und 10,4 % (34 von 327) bei Mehrfachgabe, die bakteriologische Versagerrate war 1,8 % (5 von 283) vs. 4,0 % (11 von 275).

Die Einmalgabe der Aminoglykoside zeigte somit einen Trend zur besseren Effektivität, signifikante Unterschiede zwischen Einmalgabe und Mehrfachgabe ließen sich jedoch weder für die klinische noch für die bakteriologische Wirksamkeit nachweisen. Auch in der Subgruppen-Analyse für Neugeborene und Kinder mit onkologischen Leiden, zystischer Fibrose und Harnwegsinfektion wurde kein signifikanter Unterschied zwischen Einmalgabe und Mehrfachgabe gefunden.

Auf Grund der beiden Metaanalysen kann festgestellt werden, dass bei Kindern mit der Einmalgabe von Aminoglykosiden mindestens eine gleich gute Effektivität wie mit der traditionellen Mehrfachgabe erreicht werden kann.

Alle Aminoglykoside sind potentiell nephro- und ototoxisch. Außerdem können sie die neuromuskuläre Übertragung stören und sind deshalb bei Myasthenia gravis kontraindiziert. Da in der Vergangenheit vor allem das toxische Risiko der Aminoglykoside die Umsetzung des Konzepts der Einmalgabe gehemmt hat, galt es auch Nephro- und Ototoxizität der Aminoglykoside nach Einmalgabe eingehend zu untersuchen.

Die Nephrotoxizität wurde in den klinischen Studien unterschiedlich definiert. Im Allgemeinen wurde ein Anstieg des Serumcreatinins um 25 bis 50 % gegenüber dem Ausgangswert oder eine Erhöhung von 0,3 bis 0,5 mg/dl (30 bis 45 µmol/l) als Nephrotoxizität gedeutet.

Die Nephrotoxizität der Aminoglykoside nach Einmalgabe und Mehrfachgabe wurde in mindestens 13 Metaanalysen untersucht (Tab. 1). Drei Metaanalysen ergaben eine signifikant niedrigere Nephrotoxizität nach Einmalgabe im Vergleich zur Mehrfachgabe. In den anderen Metaanalysen wurde meist ein gering besseres Ergebnis nach Einmalgabe errechnet, das aber nicht signifikant war.

Risikofaktoren waren vor allem lange Behandlungsdauer, Nierenfunktionsstörung bei Therapiebeginn, hohes Lebensalter, gleichzeitige Gabe anderer nephrotoxischer Medikamente (z. B. Schleifendiuretika, Ciclosporin, Cisplatin, Vancomycin) und hohe Talspiegel, nicht aber hohe Serumspitzenspiegel.

Kinder und Erwachsene mit zystischer Fibrose werden wegen der Besiedelung der Atemwege mit P. aeruginosa häufig mit Tobramycin (und anderen Aminoglykosiden) in hoher Dosierung behandelt. Daher ist die Analyse der Toxizität besonders interessant. In der einzigen Metaanalyse, Stand Juni 2001, erfüllten drei von zehn randomisierten Studien für den Vergleich von Einmalgabe und Mehrfachgabe (3-mal täglich) bei Patienten mit zystischer Fibrose die Kriterien der Autoren [55]. Insgesamt konnte die Aminoglykosid-Therapie von 175 Kindern und Erwachsenen ausgewertet werden. Alle Patienten wurden mit Tobramycin, 10 bis 15 mg/kg/Tag i. v. über 12 bis 14 Tage, behandelt. Eine Nierenfunktionsstörung wurde bei keinem Patienten nachgewiesen.

Nach den verfügbaren Daten scheint die Einmalgabe im Vergleich zur Mehrfachgabe bei der hoch dosierten Tobramycin-Therapie von Patienten mit zystischer Fibrose nicht mit einer höheren Nephrotoxizität assoziiert zu sein.

Bei Kindern wurde die Nephrotoxizität in der Metaanalyse von Knoderer et al. [36] anhand von elf Studien ausgewertet, die nicht alle randomisiert durchgeführt worden sind. Die Nephrotoxizität wurde meistens als Anstieg des Serumcreatinins oder als Abnahme der Creatinin-Clearance definiert. Auswertbar waren 75 % der Kinder (530 von 707) mit Einmalgabe und 79 % der Kinder (140 von 177) mit traditioneller Mehrfachgabe. Eine Nephrotoxizität war nach Einmalgabe bei vier (0,75 %) Kindern und nach Mehrfachgabe bei keinem Kind nachweisbar. In Studien, die die Einmalgabe mit der traditionellen Mehrfachgabe verglichen, wurde in keiner Gruppe über eine Nephrotoxizität berichtet. Die niedrige Rate renaler Funktionsstörungen während oder nach einer Aminoglykosid-Therapie ist vermutlich auf eine erhöhte Clearance der Aminoglykoside bei Kindern zurückzuführen. Die Theorie, dass die Einmalgabe weniger nephrotoxisch ist infolge niedrigerer Talspiegel, konnte mit dieser Metaanalyse für Kinder nicht bestätigt werden.

In der Metaanalyse von Contopoulos-Ioannidis et al. [15] wurden ausschließlich randomisierte Studien ausgewertet. Die primäre Nephrotoxizität (Anstieg des Serumcreatinins oder Abfall der Creatinin-Clearance) war in beiden Armen mit jeweils 1,6 % gleich: 15 von 955 Fällen nach Einmalgabe vs. 15 von 923 Fällen. Die sekundäre Nephrotoxizität (Ausscheidung von Proteinen, Enzymen oder Phospholipiden im Urin) war nach Einmalgabe signifikant (p = 0,03) niedriger als nach Mehrfachgabe: 3 von 69 (4,4 %) vs. 11 von 69 (15, 9 %). Die Subgruppen-Analyse ergab keine signifikanten Unterschiede.

In beiden Metaanalysen wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine auffallend niedrige Rate nephrotoxischer Nebenwirkungen festgestellt.

Hörstörungen werden klinisch nach einer Therapie mit Aminoglykosiden selten bemerkt. Zuverlässiger lässt sich eine toxische Schädigung der Cochlea durch Audiometrie nachweisen (Hörverlust von 15 dB), besonders wenn auch die hohen Frequenzen von 10 bis 18 MHz getestet werden. Eine Untersuchung des Frequenzbereichs von 0,25 bis 8 MHz ist nicht ausreichend.

Eine Beeinträchtigung der Vestibularfunktion fällt klinisch durch Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Ataxie und Nystagmus auf. Eine sensitivere Methode zum Nachweis einer Labyrinthschädigung ist die Elektronystagmographie.

Im Vergleich zur Nephrotoxizität sind cochleare und vestibuläre Funktionsstörungen schwieriger nachweisbar (schwerkranke Patienten, methodischer Aufwand) und daher in den klinischen Studien nicht oder unzureichend untersucht worden. Die cochleare Toxizität wurde bei Erwachsenen in neun von elf Metaanalysen ausgewertet. Ein signifikanter Unterschied zwischen Einmalgabe und Mehrfachgabe ließ sich nicht feststellen. Allerdings wurde von fast allen Autoren die geringe Patientenzahl, die fehlende oder nicht befriedigende Definition der Ototoxizität und die nicht optimale Methodik bemängelt. Dennoch scheint bei Erwachsenen die cochleare Toxizität nach Einmalgabe nicht größer als nach Mehrfachgabe zu sein.

So wurden beispielsweise für klinische Hörstörungen (1 007 auswertbare Patienten) eine Rate von 0,4 % nach Einmalgabe und 0 % nach Mehrfachgabe und für audiometrisch gemessene Hörstörungen (597 Patienten, Audiometrie vor und nach der Therapie) eine Rate von 6,2 % bzw. 5,5 % ermittelt [46]. Eine Hochton-Audiometrie wurde jedoch nur bei 78 Patienten durchgeführt. Sie ergab bei 19 Patienten ein pathologisches Ergebnis gegenüber von nur fünf Patienten bei Anwendung der klassischen Audiometrie.

Die vestibuläre Toxizität konnte bei Erwachsenen nur in vier Metaanalysen ausgewertet werden [1, 6, 35, 46]. Ein signifikanter Unterschied zwischen Einmalgabe und Mehrfachgabe ließ sich nicht nachweisen. In der Metaanalyse von Munkhof et al. [46] wurden die Rate der klinischen vestibulären Toxizität (1 277 Patienten) nach Einmalgabe und Mehrfachgabe mit jeweils 0,2 % und die Rate der mit Elektronystagmographie ermittelten vestibulären Störungen (89 Patienten) für Netilmicin mit jeweils 0%, für Amikacin mit jeweils 4,3 % und für Gentamicin mit 0 % nach Einmalgabe und 11,1 % nach Mehrfachgabe angegeben. Alle Unterschiede waren nicht signifikant.

Die Risikofaktoren für die Ototoxizität der Aminoglykoside sind nicht eindeutig definiert. Hohes Lebensalter, lange Behandlungsdauer, Leber- und Nierenfunktionsstörungen können aber wahrscheinlich als wichtige Belastungsfaktoren gelten. Eine sichere Korrelation zwischen Ototoxizität und Höhe der Spitzen- oder Talspiegel lässt sich anhand der Literaturdaten weder für Erwachsene noch für Neugeborene [34] ableiten. Hohe Spitzenspiegel (> 10 mg/l für Tobramycin und Gentamicin, > 30 mg/l für Amikacin) scheinen aber eher kein Risikofaktor zu sein [3, 28, 31].

In der Metaanalyse der Studien, in denen Kinder und Erwachsene mit zystischer Fibrose eingeschlossen waren, die mit 10 bis 15 mg Tobramycin/kg/Tag hoch dosiert behandelt wurden, wurde eine Ototoxizität unter 175 Patienten bei je einem Patient nach Einmalgabe und Mehrfachgabe nachgewiesen [55]. In einer neueren australischen Doppelblindstudie, bei der 51 Patienten mit Tobramycin, 1 x 9 mg/Tag vs. 3 x 3 mg/Tag, plus Ceftazidim behandelt wurden, wurde weder kurzfristig (Tag 10 der Therapie) noch langfristig (mindestens 12 Monate Nachbeobachtung) bei Prüfung der Cochleafunktion (250–12 000 Hz) ein Unterschied zwischen Einmalgabe und Mehrfachgabe festgestellt. Tinnitus trat bei je einem Patienten nach Einmalgabe und Mehrfachgabe auf. Als Ursache wurde eine zu schnelle Infusion von Tobramycin vermutet [41].

In der Metaanalyse von Knoderer et al. [36] standen für die Auswertung der Ototoxizität acht Studien zur Verfügung. Die Cochleafunktion wurde mittels Audiometrie zu Beginn der Behandlung und zu unterschiedlichen Zeiten nach der Therapie (bis zwei Monate nach Entlassung) gemessen. Die Audiometrie wurde jedoch nur bei 57 % der Kinder (171 von 300) mit Einmalgabe und bei 56 % der Patienten (83 von 147) mit traditioneller Mehrfachgabe durchgeführt. Eine Ototoxizität wurde insgesamt bei 4,1 % und 2,4 % der Kinder nach Einmalgabe bzw. traditioneller Mehrfachgabe festgestellt. Wegen der kleinen Patientenzahlen (besonders nach Mehrfachgabe) sind diese Ergebnisse schwer zu interpretieren.

In den von Contopoulos-Ioannidis et al. [15] ausgewerteten Studien wurde in 13 von 24 Studien die Cochleafunktion mittels Tonaudiometrie, akustisch evozierten Hirnstammpotenzialen oder otoakustischen Emissionen untersucht. Die Vestibularfunktion wurde meist klinisch geprüft. Die Hörtests fielen nach Einmalgabe bei 2,3 % der Kinder (10 von 436) und nach Mehrfachgabe bei 2,0 % der Patienten (8 von 406) pathologisch aus. Die Risk-Ratio war 1,06 (p = 0,92). Die Subgruppen-Analyse ergab keine signifikanten Unterschiede. Eine Störung der Vestibularfunktion konnte klinisch bei 209 Kindern (Einmalgabe) bzw. bei 206 Patienten (Mehrfachgabe) nicht dokumentiert werden.

Die Ototoxizität der Aminoglykoside scheint bei Kindern nach Einmalgabe nicht größer zu sein als nach Mehrfachgabe. Weitere Studien mit einer längeren Nachbeobachtung sind aber notwendig, um eine zuverlässige Aussage machen zu können.

Die Einmalgabe wird heute in vielen Kliniken praktiziert. Weitgehende Einigkeit besteht darüber, dass die Aminoglykoside am besten über 15 bis 30 Minuten infundiert werden sollten. Kein Konsens besteht dagegen über die Dosierung der Aminoglykoside. Um das angestrebte Ziel von 12 mg/l für den Serumspitzenspiegel bzw. von 80 mg/h/l für AUC zu erreichen, wird für die Einmalgabe von Gentamicin und Tobramycin die in Tabelle 3 angegebene Tagesdosis empfohlen. Für Amikacin wird eine Tagesdosis von mindestens 20 mg/kg Körpergewicht angeraten [57].

Bei Neugeborenen ist unterdessen die Pharmakokinetik der Aminoglykoside nach Einmalgabe gut untersucht [siehe bei 57]. Unter Berücksichtigung der reduzierten Nierenclearance, des erhöhten Verteilungsvolumens und der verlängerten Halbwertszeit sollte die Dosis für Neu- und Frühgeborene entsprechend dem Reifegrad variiert werden, um Cmax-Werte von 8 bis 10 mg/l zu erzielen [14, 59]. Die Deutsche Gesellschaft für pädiatrische Infektiologie gibt für diese Altersgruppe für Gentamicin und Tobramycin folgende Dosierung an: initial 5 mg/kg KG, nach 12 Stunden 1 x 3,5 mg/kg KG täglich für Kinder mit < 30 Schwangerschaftswochen. Für Kinder mit > 30 Schwangerschaftswochen werden 1 x 3,5mg/kg KG bei verkürztem Dosierungsintervall genannt, d. h., bei Einmalgabe wäre die Dosis entsprechend zu erhöhen [19].

Bei deutlichem Unter- oder Übergewicht und bei einer Nierenfunktionsstörung sollte die Tagesdosis angepasst werden. Bei Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung wird am besten das Dosierungsintervall verlängert. Das Intervall darf allerdings nicht zu lang werden, weil dann die unwirksame Periode zu groß werden könnte. Die Alternative wäre eine Reduktion der Einzeldosis oder eine Kombination beider Möglichkeiten.

Weiterhin wird bei allen Patienten mit erhöhtem Verteilungsvolumen (s. Abschnitt: Pharmakokinetische Eigenschaften) eine höhere Dosierung angeraten. Zu dieser Gruppe zählen insbesondere Patienten mit zystischer Fibrose, da bei ihnen neben dem Verteilungsvolumen auch die Clearance erhöht ist.

Das Monitoring der Serumkonzentrationen von Aminoglykosiden hat das Ziel, sowohl exzessive Spitzenkonzentrationen als auch subtherapeutische Konzentrationen zu vermeiden und damit toxischen Wirkungen vorzubeugen bzw. die angestrebte klinische Wirkung zu sichern. Wegen der hohen individuellen Variabilität des Verteilungsvolumens, die auch bei Einmalgabe zu beobachten ist, sollten Serumkonzentrationen am besten bei allen mit Aminoglykosiden behandelten Patienten bestimmt werden. Diese Forderung ist jedoch in der Praxis kaum zu realisieren.

Allgemein gefordert wird die Serumspiegelkontrolle bei Patienten mit Risikofaktoren für eine erhöhte Toxizität. Hierzu zählen unter anderem:

• Nierenfunktionsstörungen
• Früh- und Neugeborene und alte Patienten
• Erwartete Therapiedauer von mehr als 7 bis 10 Tagen und/oder Gabe einer hohen Tagesdosis (zystische Fibrose)
• Gleichzeitige Verabreichung anderer nephro- oder ototoxischer Medikamente oder eine Aminoglykosid-Therapie innerhalb der letzten sechs Wochen vor Beginn der erneuten Gabe des Aminoglykosids
• Krankheiten mit beträchtlich verändertem Verteilungsvolumen (zystische Fibrose, ausgedehnte Verbrennungen etc.)

Bei Patienten ohne Risikofaktoren kann bei Einmalgabe auf ein Drug-Monitoring verzichtet werden. Bei traditioneller Mehrfachgabe sollte dagegen möglichst bei allen Patienten der Serumspitzenspiegel 30 bis 60 Minuten nach Ende der 3. Gabe bestimmt werden, um subtherapeutischen Konzentrationen entgegensteuern zu können.

Die Prinzipien des Drug-Monitorings bei Einmalgabe sind dieselben wie bei Mehrfachgabe. Es gibt jedoch keinen Konsens, wie und wann Serumkonzentrationen gemessen werden sollten. Die hierzulande übliche Bestimmung der Talspiegel vor Gabe der (2. oder) 3. Dosis ist nicht immer ausreichend. Ein Talspiegel von ca. 2 mg/l besagt, dass die Clearance reduziert ist. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion werden Talspiegel um 0,5 mg/l erwartet. Daher sollten auch als therapeutische Zielbereiche Talspiegel unter 1,0 mg/l für Gentamicin, Tobramycin und Netilmicin bzw. unter 5 mg/l für Amikacin angestrebt werden.

Aussagekräftiger ist ein Drug-Monitoring, das erlaubt, die Serumkonzentrationskurve mittels Nomogramm oder Computerprogramm zu berechnen. Dafür haben sich für die Einmalgabe drei Methoden in verschiedenen Varianten durchgesetzt [57]. Die erste Methode ist einfach und kostengünstig. Sie erfordert die Entnahme einer Serumprobe zwischen 6 und 14 h nach der Infusion [47, 48, 95]. Der Nachteil dieser Methode besteht darin, dass keine Spitzenspiegel ermittelt und damit keine subtherapeutischen Konzentrationen erfasst werden, d. h., für Patienten mit einem erhöhten Verteilungsvolumen ist diese Methode nur bedingt geeignet [62].

Die zweite Methode beruht auf zwei Blutentnahmen, 0,5 bis 1 und 6 bis 14 h nach der Infusion. Mit den beiden Serumwerten lässt sich der AUC-Wert berechnen. Als Zielbereich gelten 80 mg/h/l und ein virtueller Spitzenspiegel von 12 mg/l für eine Dosierung von 5 bis 7 mg/kg/Tag als Einmalgabe [5, 9]. Vergleichsweise werden hierzulande bei Einmalgabe (extrapolierte) Spitzenspiegel von 15 bis 20 mg/l für Gentamicin und Tobramycin, mindestens 20 mg/l für Netilmicin und ca. 60 mg/l für Amikacin angestrebt.

Die dritte Methode ist die Bayes-Simulation, die auf mehreren Serumproben basiert und mit der das Therapieregime individuell gestaltet werden kann. Der Nutzeffekt dieser Methode ist noch nicht bewiesen [20, 27].

Die Einmalgabe der Aminoglykoside bietet den Vorteil, Patienten auch ambulant mit Aminoglykosiden zu behandeln (Harnwegsinfektion, zystische Fibrose etc.) und in der Klinik ökonomischer zu arbeiten. Die Arbeitskosten sowie die Kosten für Materialien und Drug-Monitoring sind bei Einmalgabe niedriger als bei der traditionellen Mehrfachgabe. Mehrere Autoren haben bei Kindern und Erwachsenen eine Kostenreduktion um 30 bis 50 % zugunsten der Einmalgabe errechnet [10, 13, 49]. Eine zusammenfassende Darstellung der pharmakoökonomischen Vorteile der Einmalgabe der Aminoglykoside kann in einer Übersicht nachgelesen werden [50].

Außerdem wird bei der traditionellen Mehrfachgabe von vielen Autoren ein routinemäßiges Drug-Monitoring gefordert, um subtherapeutische Serumspiegel zu vermeiden. Dagegen ist bei Einmalgabe ein routinemäßiges Drug-Monitoring nicht notwendig (s. o.). So lagen beispielsweise in einer Studie mit Neugeborenen bei Einmalgabe 93 % der Gentamicin-Werte im Zielbereich von 5 bis 10 bzw. < 2 mg/l im Vergleich zu 57 % bei Mehrfachgabe [56], und bei Erwachsenen mit zystischer Fibrose musste die Tobramycin-Dosis bei keinem von 30 Patienten mit Einmalgabe angepasst werden, dagegen war eine Korrektur 7-mal bei 19 Patienten mit Applikation von drei Einzeldosen/Tag notwendig [63].

Als Monotherapie ist die Einmalgabe der Aminoglykoside bei Kindern mit unkomplizierter Harnwegsinfektion [12] und möglicherweise auch bei Patienten mit pulmonaler Exazerbation der zystischen Fibrose [41] indiziert.

In Kombination mit einem Beta-Lactam-Antibiotikum oder einem anderen effektiven Antibiotikum kann die Einmalgabe für Kinder einschließlich Früh- und Neugeborenen und für Erwachsene mit mittelschweren und schweren Infektionen durch gramnegative Bakterien einschließlich P. aeruginosa angeraten werden. Auch Kinder und Erwachsene mit Neutropenie und Fieber infolge einer bakteriellen Infektion oder mit pulmonaler Exazerbation bei zystischer Fibrose sind eine Indikation für die Einmalgabe der Aminoglykoside.

Wegen fehlender oder unzureichender Studien kann die Einmalgabe für Patienten mit Endokarditis nicht empfohlen werden. Ob die Einmalgabe bei Patienten mit schweren Verbrennungen und anderen Krankheiten mit deutlich veränderter Pharmakokinetik der Aminoglykoside sinnvoll ist, ist Gegenstand der Diskussion. In den meisten Studien waren solche Patienten ausgeschlossen. Dennoch dürfte die Einmalgabe auch bei einem großen Teil dieser Patienten, vor allem denen mit einem erhöhten Verteilungsvolumen, sinnvoll sein, weil gerade bei ihnen bei Aufteilung der Tagesdosis in zwei bis drei Einzelgaben häufig subtherapeutische Serumspiegel der Aminoglykoside nachweisbar sind.

Die Grundlage für die Umstellung der Aminoglykosid-Therapie von der mehrfach täglichen Gabe (Mehrfachgabe) auf eine einmal tägliche Gabe (Einmalgabe) waren In-vitro-Untersuchungen und tierexperimentelle Studien. Nachfolgend konnten zahlreiche klinische Studien die Vorteilhaftigkeit dieses Konzepts auch für die Anwendung am Menschen bestätigen.

Die Einmalgabe von Aminoglykosiden reduziert das Risiko für subtherapeutische Konzentrationen.

Nach den Ergebnissen der Metaanalysen ist die Einmalgabe bei Erwachsenen mindestens ebenso wirksam wie die traditionelle Mehrfachgabe und die Toxizität ist nicht höher als nach Mehrfachgabe. Bei Patienten mit Endokarditis wird derzeit von der Einmalgabe immer noch abgeraten.

Auch bei Kindern ist die Einmalgabe von Gentamicin, Tobramycin, Netilmicin und Amikacin zusammen mit einem Beta-Lactam-Antibiotikum oder einem gegen Pseudomonas wirksamen Antibiotikum bei schweren Infektionen einschließlich Sepsis durch gramnegative Bakterien sowie bei Kindern mit Neutropenie und Fieber geeignet. Die Nephrotoxizität scheint nach Einmalgabe nicht größer als nach Mehrfachgabe zu sein. Die Ototoxizität der Aminoglykoside nach Einmalgabe kann noch nicht endgültig beurteilt werden. Die cochleare Toxizität scheint aber nach Einmalgabe nicht höher als nach Mehrfachgabe zu sein.

Bei Vorliegen von Risikofaktoren (lange Behandlungsdauer, Nierenfunktionsstörung, etc.) ist ein Drug-Monitoring anzuraten. Bei Patienten ohne Risikofaktoren kann nach Einmalgabe auf ein Drug-Monitoring verzichtet werden. Bei traditioneller Mehrfachgabe ist wegen der individuell unterschiedlichen Serumkonzentrationen gegebenenfalls die Bestimmung des Serumspitzenspiegels 30 bis 60 Minuten nach Ende der 3. Gabe sinnvoll, um subtherapeutischen Konzentrationen entgegensteuern zu können.

Aufgrund der Ergebnisse der klinischen Studien über Wirksamkeit und Verträglichkeit und der zusätzlichen ökonomischen Vorteile, wie beispielsweise Einsparung von Arbeitszeit und Materialkosten, sollte das Therapieregime der täglichen Einmalgabe mehr Beachtung finden.

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Priv.-Doz. Dr. Horst Scholz, Straße 6, Nr. 23, 13125 Berlin

¹3 Studien mit neutropenischen Patienten mit 1 065 febrilen Episoden

²3 Studien mit neutropenischen Patienten

³4 Studien mit neutropenischen Patienten

⁴5 Studien mit neutropenischen Patienten. Studien mit ausschließlich Harnwegsinfektionen oder einem Anteil dieser von > 50 % wurden ausgeschlossen.

⁵Randomisierte und nicht randomisierte Studien

⁶Eingeschlossen waren auch Patienten mit Neutropenie und zystischer Fibrose

⁷Neugeborene von Intensivstationen (6 Studien), zystische Fibrose 3, onkologische Patienten 5, Harnwegsinfektionen 4, diverse Infektionen 5, Kinder
von Intensivstationen 1

NS: nicht signifikant. ND: nicht untersucht. OR: Odds-Ratio. RR: Risk-Ratio.

¹2 statistische Tests ergaben signifikant besseres Ergebnis nach Einmalgabe, 1 statistischer Test ergab keine Signifikanz.

²+0,62 % bei alleiniger Aminoglykosid-Therapie (NS), + 4,58 % bei Kombination von Aminoglykosid mit effektivem Antibiotikum

³–4,1 % nach Einmalgabe bei Patienten mit schweren Infektionen (p = 0,032), 16 Studien

⁴Letalität: NS (RR 0,93)

⁵ n 1 von 4 Studien wurde die Ototoxizität untersucht, jedoch nur bei einem kleineren Teil der Patienten (RR 1,69).

⁶Die getrennte Analyse einer Subgruppe von neutropenischen Patienten ergab keine signifikanten Unterschiede in der klinischen und bakteriologischen Wirksamkeit sowie in der Nephrotoxizität zwischen den beiden Dosierungsschemata. Die Ototoxizität konnte bei neutropenischen Patienten wegen unzureichender Daten nicht evaluiert werden.

⁷Die Analyse der Subgruppen (Neugeborene, Kinder mit zystischer Fibrose, onkologische Patienten und Patienten mit Harnwegsinfektion) ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen Einmalgabe und Mehrfachgabe hinsichtlich klinischer oder mikrobiologischer Versagerrate, primärer Nephrotoxizität und Ototoxizität auf der Basis von Hörtests.