ACE-Hemmer bei normaler linksventrikulärer Auswurffraktion überflüssig?

ACE-Hemmer verringern bei Patienten mit linksventrikulärer systolischer Dysfunktion oder Herzinsuffizienz das Risiko für Herzinsuffizienz, Herzinfarkt und kardiovaskulären Tod. Sie sind wirksame Blutdrucksenker. In den Studien HOPE (Heart outcomes prevention evaluation) und EUROPA (European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery disease) reduzierten die ACE-Hemmer Ramipril (Delix®, Vesdil®) und Perindopril (Coversum®) bei Patienten mit koronarer oder anderer Gefäßerkrankung, aber ohne Herzinsuffizienz die Häufigkeit von Herzinfarkt und kardiovaskulärem Tod. In HOPE und EUROPA war allerdings nicht ausgeschlossen worden, ob die Teilnehmer eine asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion hatten und möglicherweise deshalb vom ACE-Hemmer profitierten.

In einer weiteren Studie wurde jetzt ein ACE-Hemmer bei Koronarerkrankung und normaler oder nur leicht verringerter linksventrikulärer Auswurffraktion untersucht. Die PEACE-Studie (Prevention of events with angiotensin converting enzyme inhibition) erfasste Patienten ab 50 Jahre mit stabiler koronarer Herzkrankheit und einer linksventrikulären Auswurffraktion über 40 %. Nach einer 2-wöchigen Run-in-Phase mit 2 mg Trandolapril (Gopten®, Udrik®) bekamen die Patienten randomisiert entweder Trandolapril oder Plazebo. Trandolapril wurde in den ersten 6 Monaten in einer Tagesdosis von 2 mg eingenommen, danach betrug die Zieldosis 4 mg. Primärer Endpunkt war das Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Herzinfarkt oder koronarer Revaskularisation. In der randomisierten Doppelblindstudie mit 8 290 Patienten bekamen 4 158 Trandolapril und 4 132 Plazebo. Die Patienten waren zu Beginn durchschnittlich 64 Jahre alt. 18 % waren Frauen. 55 % hatten bereits einen Herzinfarkt erlitten. Bei 95 % der Patienten wurde die Auswurffraktion quantitativ ermittelt; sie betrug durchschnittlich 58 %. Bei den übrigen ergab ein zweidimensionales Echokardiogramm eine normale Funktion des linken Ventrikels.

Die Patienten waren intensiv vorbehandelt: 90 % nahmen Acetylsalicylsäure oder einen anderen Thrombozytenfunktionshemmer ein, 60 % einen Betablocker und 35 % einen Calciumantagonisten. 72 % der Patienten waren koronar revaskularisiert worden. 70 % nahmen einen Lipidsenker ein. Der mittlere Gesamt-Cholesterol-Wert betrug zu Beginn 192 mg/dl.

Die Patienten wurden im Mittel 4,8 Jahre lang beobachtet. Der mittlere Blutdruck sank von 133/78 mm Hg innerhalb von 3 Jahren mit Trandolapril um 4,4/3,6 mm Hg und mit Plazebo um 1,4/2,4 mm Hg.

Bei 909 Patienten der Trandolapril-Gruppe (21,9 %) und 929 der Plazebo-Gruppe (22,5 %) trat ein Ereignis des primären Endpunkts ein. Der Unterschied war nicht signifikant. Kardiovaskuläre Todesfälle betrafen 3,5 % gegenüber 3,7 % der Patienten, nicht tödliche Herzinfarkte jeweils 5,3 %, koronare Bypass-Operationen 6,5 % gegenüber 7,1 % und perkutane Revaskularisationen 12,4 % gegenüber 12,0%. Trandolapril zeigte auch bei den sekundären Endpunkten keinen signifikanten Vorteil. Lediglich Diabetes-Neuerkrankungen traten unter dem ACE-Hemmer seltener auf (9,8 % gegenüber 11,5 %), und weniger Patienten kamen wegen Herzinsuffizienz ins Krankenhaus oder starben daran (2,8 % gegenüber 3,7 %), wie eine nachträgliche Analyse ergab.

Nebenwirkungen führten bei 14,4 % der mit Trandolapril Behandelten und bei 6,5 % der mit Plazebo Behandelten zum Therapieabbruch. Die Nebenwirkungen Husten und Ohnmachtsanfälle traten unter dem ACE-Hemmer vermehrt auf (bei 39,1 % gegenüber 27,5 % und bei 4,8 % gegenüber 3,9 % der Patienten).

Trandolapril zeigte also bei Patienten mit intensiv behandelter, stabiler koronarer Herzkrankheit und normaler oder fast normaler Funktion des linken Ventrikels keinen Vorteil bei den vorab festgelegten primären und sekundären Endpunkten. Das lag nach Ansicht der Autoren nicht am Medikament oder seiner zu geringen Dosis, sondern an der Patientengruppe. 4 mg Trandolapril hatten sich zuvor an Patienten mit Dysfunktion des linken Ventrikels nach Herzinfarkt als wirksam erwiesen (TRACE-Studie). Im Vergleich zu HOPE und EUROPA besaßen die Teilnehmer von PEACE eine bessere Funktion des linken Ventrikels, einen besseren Blutdruck sowie eine normale Cholesterol- und Creatinin-Konzentration. Auch weil sie bereits intensiv behandelt wurden, hatten sie ein geringeres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und profitierten nicht vom zusätzlichen ACE-Hemmer.

The PEACE Trial Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004;351:2058–68.