Polypharmakotherapie

Schon immer wurden Patienten gleichzeitig mit mehreren Medikamenten behandelt, besonders solche, die unter mehreren Krankheiten litten. Die zunehmend besser wirksamen und gut verträglichen Arzneimittel haben diese Tendenz in den letzten Jahren gefördert. Durch die moderne Medizin können die meisten Krankheiten zwar nicht geheilt, aber doch deutlich gebessert werden. Dies geht, gerade bei chronischen Krankheitsverläufen, auch mit einer Zunahme der Lebenserwartung und der Polypharmakotherapie einher [2].

In den letzten beiden Jahrzehnten konnte beispielsweise bei zahlreichen kardiovaskulären Krankheitsbildern in kontrollierten multizentrischen Studien der Nutzen einer solchen Polypharmakotherapie nachgewiesen werden, so für Beta-Rezeptorenblocker, ACE-Inhibitoren, AT1-Rezeptorblocker und CSE-Hemmer [3, 7].

Durch die nachgewiesenen Vorteile einer solchen Therapie gerät der behandelnde Arzt in ein Dilemma: Muss er sämtliche Medikamente, deren Nutzen eindeutig – Evidenz-basiert – nachgewiesen wurde, einsetzen oder bringt diese Polypharmakotherapie – abgesehen von den Kosten – auch Risiken für den Patienten mit sich?

Auch bedeutet die Einnahme vieler Tabletten täglich für die Mehrzahl der Patienten eine erhebliche emotionale Belastung und ist häufig mit einer Aversion gegen die Einnahme einer „halben Apotheke“ verbunden. Dieses Problem trägt bekanntermaßen zu einer mangelhaften Einnahmetreue des Patienten bei, lässt sich aber zumindest teilweise durch die Verwendung von Kombinationspräparaten vermindern.

Wichtig ist auch die Frage nach dem tatsächlichen additiven Nutzen einzelner Medikamente im Rahmen einer Polypharmakotherapie bei Patienten, die gleichzeitig an verschiedenen Erkrankungen leiden. Hier kann es sein, dass sich Medikamente in ihrer Wirksamkeit nicht nur gegenseitig abschwächen oder aufheben, sondern auch dass sich Nebenwirkungen addieren oder potenzieren [4].

Polypharmakotherapie wird bei mindestens 30 % der medikamentös behandelten Patienten praktiziert. Betrachtet man die Medikamentenverordnung bei internistischen Patienten am Beispiel zweier deutscher Universitätskliniken, so werden bei der Mehrzahl der Patienten drei bis neun verschiedene Medikamente pro Tag verordnet (Abb. 1). Bei im Mittel zweimaliger täglicher Verabreichung bedeutet dies die Einnahme von 6 bis 18 Tabletten täglich [5]. Ergebnisse verschiedener Studien belegen außerdem, dass die Polypharmakotherapie in den letzten Jahren weiter zugenommen hat. So lag zwischen 1994 und 1997 die Zunahme bei geringfügiger Polypharmakotherapie (2 bis 3 Medikamente täglich) und moderater Polypharmakotherapie (3 bis 4 Medikamente) in einer vergleichbaren Größenordnung [9]. Bei massiver Polypharmakotherapie (mehr als 5 Medikamente) war die Zunahme der Polypharmakotherapie in diesen Jahren noch ausgeprägter (Abb. 2).

Eine wesentliche Determinante dieser Zunahme ist offensichtlich das steigende Lebensalter der Patienten [1]: Sowohl Monopharmakotherapie als auch Polypharmakotherapie nehmen mit steigendem Lebensalter zu (Abb. 3).

Unbestreitbar kann Polypharmakotherapie Folge einer leitliniengetreuen – Evidenz-basierten – Therapie sein. Dies gilt besonders für Patienten, die gleichzeitig an mehreren komplexen Krankheitsbildern leiden: Koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Hypertonie, eingeschränkte Nierenfunktion, Diabetes mellitus und beispielsweise chronisch obstruktive Atemwegserkrankung. Aus einsichtigen Gründen wird die Polypharmakotherapie besonders bei älteren und multimorbiden Patienten eingesetzt.

Sie kann aber auch andere Ursachen haben, zum Beispiel die Verordnung von Arzneimitteln durch verschiedene Ärzte – häufig Spezialisten – ohne wechselseitige Abstimmung oder durch die Neuverordnung von Medikamenten ohne Berücksichtigung einer schon vorbestehenden Medikation.

Aus Tabelle 1 wird ersichtlich, dass in der Therapie der Herzinsuffizienz, des Diabetes mellitus, der Hypertonie und der koronaren Herzkrankheit eingesetzte Medikamente besonders häufig im Rahmen einer Polypharmakotherapie verordnet werden. Nicht überraschend stehen Diuretika mit Abstand an erster Stelle, gefolgt von anderen kardiovaskulären Therapeutika wie ACE-Inhibitoren, AT1-Rezeptorblockern, Calciumantagonisten und Beta-Rezeptorenblockern [1]. Häufig beteiligt an einer Polypharmakotherapie sind außerdem Analgetika, Antiasthmatika sowie Antirheumatika (Tab. 2).

Mit Abstand am häufigsten findet sich Polypharmakotherapie bei kardiovaskulären Medikamenten. Es folgen danach Medikamente zur Behandlung von Anämien, Antiasthmatika, Antidiabetika und Analgetika (Tab. 3).

Betrachtet man separat die Kombination kardiovaskulärer Therapeutika mit anderen, nicht kardiovaskulären Medikamenten, so spielt die Kombination mit Analgetika, Antiasthmatika, Antirheumatika und antiulzerogenen Substanzen sowie Antidiabetika die größte Rolle (Tab. 4).

• Die große Zahl der vom Patienten einzunehmenden Medikamente vermindert die Compliance. Nach aller Erfahrung reduzieren die Patienten ab einer Zahl von drei bis vier täglich einzunehmenden Tabletten häufig selbstständig die Dosis und/oder setzen Medikamente ab.
• Unter einer Langzeit-Polypharmakotherapie kommt es im Einzelfall zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, z. B. dadurch, dass sich die Nebenwirkungen verschiedener Medikamente addieren oder potenzieren.
• Die Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelinteraktionen steigt exponenziell mit der Zahl der verordneten Arzneimittel (Abb. 4). Beispiele sind die Blutungskomplikationen unter Phenprocoumon-Therapie, die Verstärkung der Digitoxin-Wirkung durch Amiodaron sowie das Auftreten von Torsade-de-Pointes-Tachykardien bei Kombination von Saluretika und Klasse-3-Antiarrhythmika oder Sotalol.

Für eine häufig übersehene Wechselwirkung nachfolgend ein Fallbeispiel:

Patient:

• 58 Jahre, männlich
• Koronare Dreigefäßerkrankung
• Erhebliche linksventrikuläre Funktionseinschränkung (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] 25%)
• Herzinsuffizienz Schweregrad NYHA III
• Metabolisches Syndrom
• Chronische obstruktive Atemwegserkrankung
• Chronische Nierenfunktionseinschränkung

Therapie:

Acetylsalicylsäure 100 mg 1–0–0

Candesartan 4 mg 1–0–0

Furosemid 40 mg 2–1–0

Metoprolol 100 mg 1–0–0

Molsidomin 8 mg 1–0–0

Atorvastatin 10 mg 0–0–1

Budesonid/Formoterol 160/4,5 µg 1–0–1

Tiotropium 18 µg 1–0–0

Intensivierte Insulintherapie

Verlauf:

• Akuter Gichtanfall am 9. März 2004
• Behandlung mit Indometacin (50 mg 2 x täglich) und Metamizol nach Bedarf
• Im Verlauf Zeichen der akuten Herzinsuffizienz mit Ruhedyspnoe, Ruhetachykardie und massiven Beinödemen (10 kg Gewichtszunahme in 7 Tagen)
• Anstieg des Serumcreatinin-Werts von 1,5 mg/dl bis auf 4,4 mg/dl
• Stationäre Aufnahme zur Rekompensation der Herzinsuffizienz und Flüssigkeitsausschwemmung am 23. März 2004

Bewertung:

Bei eingeschränkter Nierenfunktion, Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz unter der oben genannten Langzeittherapie (Schleifendiuretika, Acetylsalicylsäure, AT1-Rezeptorenblocker) bei zusätzlicher Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika dramatische Verschlechterung der Nierenfunktion mit Flüssigkeitseinlagerung und Zunahme der Herzinsuffizienzsymptomatik.

Schlussfolgerung:

Nichtsteroidale Antirheumatika haben eine wichtige und weithin unterschätzte unerwünschte Wirkung auf die Nieren. Sie führen (ausgenommen niedrig dosierte Acetylsalicylsäure) zu einer Einschränkung der Natrium-, Kalium- und Wasserausscheidung und erhöhen damit das Risiko für Bluthochdruck, Ödeme, Entwicklung einer Herzinsuffizienz und Hyperkaliämie. Diese renalen unerwünschten Wirkungen fallen bei Gesunden nicht ins Gewicht, können aber bei Dehydrierung (alte Menschen, Kleinkinder mit Fieber, Sportler), bei vorgeschädigter Niere, bei Hypertonikern und Patienten mit Herzinsuffizienz dramatische klinische Folgen haben. Im Schnitt erhöht der längere Gebrauch nichtsteroidaler Antirheumatika den mittleren Blutdruck um 5 mm Hg und erhöht die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Herzinsuffizienz um den Faktor 2. Das Risiko bei vorbestehender Herzinsuffizienz, schwerer Hypertonie oder Niereninsuffizienz ist wahrscheinlich noch höher. COX-2-Hemmer haben in Bezug auf renale unerwünschte Wirkungen keine Vorteile gegenüber den unselektiven nichtsteroidalen Antirheumatika. Präparate mit langer Halbwertszeit (z. B. Piroxicam), aber auch Naproxen, Celecoxib und hohe Dosierungen erhöhen das Risiko weiter.

Unter Polypharmakotherapie auftretende Arzneimittelnebenwirkungen sind ausgesprochen häufig [8] und sind für bis zu 15 % der stationären internistischen Aufnahmen unter Notfallbedingungen verantwortlich. Diese sind etwa gleich häufig durch Compliance (6,7 %) und durch Non-Compliance (7,6%) bedingt (Abb. 5).

Außerdem konnte in einer kürzlich publizierten Studie zur Polypharmakotherapie bei Herzinsuffizienz Folgendes gezeigt werden: Spezialkliniken für Patienten mit Herzinsuffizienz sind in der Lage, die Pharmakotherapie zu verbessern. Dies geht jedoch zu Lasten einer noch ausgeprägteren Polypharmakotherapie mit einem erhöhten Risiko potenzieller Arzneimittelwechselwirkungen und Nebenwirkungen [6]. So war die Anzahl von Arzneimitteln bei der Entlassung sogar größer als bei der Aufnahme des Patienten (Tab. 5). Therapeutische Einstellungen in einer derartigen Spezialklinik scheinen daher zumindest bei Patienten mit Herzinsuffizienz die Tendenz zur Polypharmakotherapie und zu potenziellen Neben- und Wechselwirkungen eher zu erhöhen als zu mindern.

Nein – aber auf ein vernünftiges Maß reduzieren!

Entscheidend ist die Beantwortung der Frage, welches Medikament vom Patienten am dringlichsten benötigt wird – im Sinne einer Priorisierung unter verschiedenen Medikamenten. Als allgemeine Regel sind nach unserer Erfahrung maximal fünf verschiedene Medikamente, meist entsprechend einer täglichen Einnahme von bis zu zehn Tabletten täglich, das Maximum. Kann man diese fünf Medikamente auch in Form fixer Kombinationspräparate verordnen (z. B. ACE-Inhibitoren oder AT1-Blocker plus Diuretikum oder Calciumantagonisten plus Diuretikum), kann man die täglich einzunehmende Tablettenzahl – was unbedingt wünschenswert ist – reduzieren. Trotzdem erfordert gerade bei multimorbiden Patienten eine derartige Beschränkung der Gesamtzahl der Medikamente oder Tabletten einen Verzicht auf an sich wirksame Pharmaka. Wichtig ist es dabei, den Patienten insgesamt und nicht nur die fachspezifische Medikation (Kardiologe, Diabetologe, Nephrologe, Pulmonologe) zu berücksichtigen. Damit ergeben sich folgende Konsequenzen:

• Therapeutische Prioritäten festlegen!
• Zahl der Medikamente auf das notwendige Maß beschränken!
• Kombinationspräparate, wenn möglich, bevorzugen!
• Praktische Umsetzbarkeit beachten!
• Patienten oder Betreuer über Sinn und Notwendigkeit der Therapie fortlaufend informieren!

Die Zahl der wirksamen und verträglichen Arzneimittel nimmt ständig zu. Ebenso die Zahl der multimorbiden und betagten Patienten. Polypharmakotherapie (z. B. vier und mehr verschiedene Medikamente täglich) ist daher zumindest bei diesen Patientengruppen eher Regel als Ausnahme. Evidenz-basierte Polypharmakotherapie findet sich ebenso beispielsweise bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus, chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung, Asthma bronchiale und terminaler Niereninsuffizienz.

Folge der Polypharmakotherapie sind mangelnde Compliance, Arzneimittelwechselwirkungen und nicht selten, gerade bei den oben genannten Grunderkrankungen, Wirkungsverlust oder Einschränkung sowie schwerwiegende Nebenwirkungen. Eine beträchtliche Zahl stationärer Notaufnahmen ist direkt oder indirekt (Non-Compliance) Folge einer derartigen Polypharmakotherapie. Unter zahlreichen Beispielen erscheint uns – da nicht genügend beachtet – die ungünstige Wirkung von nichtsteroidalen Antirheumatika auf eine vorbestehende Nierenfunktionsstörung bei Herzinsuffizienz bedeutsam. Eine Polypharmakotherapie lässt sich zwar häufig nicht vermeiden, die Zahl der Medikamente aber auf das zwingend notwendige Maß reduzieren. Bei der Priorisierung von Medikamenten für den einzelnen Patienten soll der Arzt nicht nur sein spezielles Fachgebiet, sondern das gesamte Krankheitsspektrum des Patienten beachten.

Literatur

1. Bjerrum L, Sogaard J, Hallas J, Kragstrup J. Polypharmacy: correlations with sex, age and drug regimen. A prescription database study. Eur J Clin Pharmacol 1998;54:197–202.

2. Buajordet I, Ebbesen J, Erikssen J, Brors O, et al. Fatal adverse drug events: the paradox of drug treatment. J Intern Med 2001;250:327–41.

3. de Boer RA, van Feldhuisen DJ. Polypharmacy in chronic heart failure: practical issues regarding the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors, beta-blockers and other drugs. Eur Heart J 2002;4(Suppl D):D111–6.

4. Francis GS, Young JB. The looming polypharmacy crisis in the management of patients with heart failure. Potential solutions. Cardiol Clin 2001;19:541–5.

5. Köhler G, Bode-Böger SM, Busse R, Hoopmann M, et al. Drug-drug interactions in medical patients: Effects of in-hospital treatment and relation to multiple drug use. Int J Clin Pharmacol Ther 2000;38:504–13.

6. Ledwidge M, Travers B, Ryder M, Ryan E, et al. Specialist care of heart failure improves appropriate pharmacotherapy at the expense of greater polypharmacy and drug-interactions. Eur J Heart Fail 2004;6:235–43.

7. Lien CT, Gillespie ND, Struthers AD, McMurdo ME. Heart failure in frail elderly patients: diagnostic difficulties, co-morbidities, polypharmacy and treatment dilemmas. Eur J Heart Fail 2002;4:91–8.

8. Malhotra S, Karan RS, Pandhi P, Jain S. Drug related medical emergencies in the elderly: role of adverse drug reactions and non-compliance. Postgrad Med J 2001;77:703–7.

9. Veehof L, Stewart R, Haaijer-Ruskamp F, Jong BM. The development of polypharmacy. A longitudinal study. Fam Pract 2000;17:261–7.

Prof. Dr. med. Thomas Meinertz, Priv.-Doz. Dr. Jan Kähler, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Herzzentrum, Klinik und Poliklinik für Kardiologie und Angiologie/Medizinische Klinik III, Martinistr. 52, 20246 Hamburg, E-Mail: Meinertz@uke.uni-hamburg.de

Abb. 1. Medikamentenverordnung bei internistischen Patienten am Beispiel zweier deutscher Universitätskliniken [nach 5]

Abb. 2. Entwicklung der Polypharmakotherapie zwischen Februar 1994 und April 1997 bei 1 544 betagten Patienten aus drei holländischen Allgemeinpraxen. Alle Daten beruhen auf einer Langzeittherapie von mindestens 240 Tagen, unterschieden wurde zwischen einer Therapie mit 1, 2–3, 4–5 oder mehr als 5 Medikamenten [nach 9].

Abb. 3. Altersabhängigkeit einer Monopharmakotherapie und einer Polypharmakotherapie bei einer Stichprobe männlicher Patienten [nach 1]

Abb. 4. Beziehung zwischen der Anzahl der verordneten Medikamente und der Häufigkeit potenzieller Arzneimittelwechselwirkungen [nach 5]

Abb. 5. Notfälle bei 578 älteren Patienten einer medizinischen Notaufnahme: Relative Bedeutung von Arzneimittelnebenwirkungen, differenziert nach Compliance und Non-Compliance [nach 8]