Generika in der Epilepsietherapie

Der Antiepileptika-Markt ist weltweit einer der am stärksten wachsenden Pharmasegmente. Im letzten Jahrzehnt ist es alle vier bis fünf Jahre zu einer Umsatzverdopplung gekommen, bei insgesamt nur schwach gestiegenem Verordnungsvolumen in erster Linie durch den vermehrten Einsatz neuer und im Vergleich zu den etablierten („alten“) Antiepileptika erheblich teurerer Wirkstoffe. Im Rahmen der Bemühungen, die medikamentösen Behandlungskosten im Gesundheitswesen zu begrenzen, wird nach Ablauf des entsprechenden Patentschutzes in vielen Ländern von den Kostenträgern der möglichst weit gehende Ersatz teurer Originalpräparate durch günstigere Generika propagiert. In Deutschland hat sich beispielsweise der prozentuale Umsatzanteil von Generika am Pharmamarkt zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen (= „generikafähiger Markt“) in den Jahren 1993 bis 2003 von 47,7 % auf 67,5 % ständig erhöht [9].

Anfang 2002 hat eine Ad-hoc-Kommission der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie (DGfE; früher Deutsche Sektion der Internationalen Liga gegen Epilepsie) bereits anlässlich der Änderung der Aut-idem-Regelung (ein Ankreuzen des Kästchen vor „aut idem“ bedeutet ab 2002 einen Ausschluss der Austauschbarkeit durch den Apotheker) im Rahmen des Arzneimittelausgabenbegrenzungsgesetzes zur Frage der Austauschbarkeit von Generika und Originalpräparaten bei Carbamazepin und Valproinsäure Stellung genommen [6; dort auch ausführliches Literaturverzeichnis]. Nachdem auch die Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft, also Apotheker, in einer Stellungnahme zur „Guten Substitutionspraxis“ von einer Einbeziehung der Antiepileptika abrieten [2], wurden die Antiepileptika nicht in die bislang erstellten und publizierten Listen mit Aut-idem-fähigen Medikamenten aufgenommen.

Inzwischen stehen nicht nur für etablierte („alte“) Standardantiepileptika, sondern auch für die ersten beiden der so genannten neuen Antiepileptika (Gabapentin und Lamotrigin) zahlreiche Generika zur Verfügung. Dies ist für die DGfE Anlass, aus klinischer Sicht zu deren Einsatz Stellung zu nehmen. Generika sind qualitativ den Originalpräparaten nicht notwendigerweise unterlegen, und teilweise handelt es sich bei Generika lediglich um anders konfektionierte oder verpackte Originalpräparate. Es ist nicht unsere Absicht, Generika pauschal abzulehnen, sondern wir halten eine sachliche Bewertung für erforderlich. Unsere Stellungnahme bezieht sich ausschließlich auf die medizinischen Aspekte der Austauschbarkeit zwischen wirkstoffgleichen Präparaten und ist völlig unabhängig von Überlegungen zu möglicherweise höheren indirekten Kosten von Generika oder möglichen Nachteilen für die klinische Forschung durch den Einsatz von Generika [1].

Prospektive, doppelblinde oder auch nur randomisierte Vergleichsstudien von Originalpräparaten und Generika oder zwischen Generika liegen für die Behandlung mit Antiepileptika weltweit nicht vor. Aufgrund der sehr hohen Kosten derartiger Untersuchungen ist es auch für die Zukunft unwahrscheinlich, dass sie durchgeführt werden. Insofern beziehen sich alle nachfolgenden Ausführungen auf Daten der Klassen III und IV einer Evidence-based Medizin (retrospektiv erhobene Fallserien oder Kasuistiken). Umfangreiche kasuistische Erfahrungen haben aber schon seit den 90er-Jahren weltweit zahlreiche Fachgesellschaften veranlasst, vor einem unkritischen Einsatz von Generika als Antiepileptika zu warnen [6].

Bei einer Umfrage unter Ärzten und Patienten in Kanada stellte sich als eines der Hauptprobleme heraus, dass nach einem einmal erfolgtem Wechsel von einem Originalpräparat auf ein Generikum häufig ein unkontrollierter weiterer Wechsel zwischen verschiedenen Generika erfolgte, worüber oft weder die Patienten noch der behandelnde Arzt adäquat informiert wurden [4]. In den USA glaubten zwar 80 % der Verordner eines Carbamazepin-Originalpräparates, dass ihre Patienten dies auch erhalten, was in der Realität aber nur bei etwa 30 % ihrer Patienten der Fall war [12]. Bei einer weiteren retrospektiven (E-Mail-) Befragung berichteten 4,7 % von insgesamt 6 420 angeschriebenen amerikanischen Neurologen in etwa 70 % der Fälle von Erfahrungen mit überraschenden Anfallsrezidiven („breakthrough seizures“) infolge einer Umstellung von einem Originalpräparat auf ein Generikum und mehr als die Hälfte über vermehrte Nebenwirkungen [13]. Eine aktuelle Literaturübersicht zu möglichen Problemen mit Generika in der antiepileptischen Therapie weist darüber hinaus auf mögliche juristische Konsequenzen einer unzureichenden Aufklärung von Patienten hin [4].

Die Epilepsien gehören zu den chronischen Krankheiten, deren erfolgreiche medikamentöse Einstellung in der Regel nicht durch eine bei vielen anderen Medikamenten übliche Standarddosis erfolgt, sondern individuell angepasst werden muss. Die Krankheitssymptome in Form von Anfällen haben nicht nur einen subjektiven Stellenwert, sondern unter Umständen bei einem einmaligen Auftreten weit reichende sozialmedizinische Konsequenzen bis hin zum Arbeitsplatzverlust. Sowohl Besonderheiten des jeweiligen Antiepileptikums als auch Besonderheiten des Patienten bestimmen die Tagesdosis und Einnahmehäufigkeit von Antiepileptika. Für die meisten Wirkstoffe konnten mit einer guten Wirksamkeit und Verträglichkeit korrelierende Bereiche der Serumkonzentration etabliert werden.

Im Unterschied zu anderen chronischen Erkrankungen ist der wichtigste Zielparameter der Therapie (Anfallsfreiheit) nicht linear und kann im Gegensatz etwa zur Behandlung des Bluthochdrucks nicht einfach und fortlaufend kontrolliert werden. Schon ein einzelner Rezidivanfall kann weit reichende sozialmedizinische Konsequenzen bis hin zum Arbeitsplatzverlust haben.

Das Hauptproblem der Bewertung des Wechsels auf Generika besteht darin, dass nach den Bestimmungen der Europäischen Zulassungsbehörde (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products; EMEA) zur Bioäquivalenz die wesentliche Zulassungsvoraussetzung für Generika durch den Nachweis einer Bioäquivalenz im Bereich von 80 bis 125 % im Gruppenvergleich gegenüber dem Originalpräparat erfüllt ist [10]. Weiterhin sind die entsprechenden Probandenuntersuchungen nicht zwanglos auf Patienten übertragbar. Das Risiko einer um mehr als 50 % unterschiedlichen Bioverfügbarkeit verschiedener Wirkstoffzubereitungen kann beim einzelnen Patienten in Abhängigkeit von Faktoren wie Geschlecht, Lebensalter und Komorbiditäten sowie Komedikationen durchaus noch deutlich höher sein. Diese Schwankungsbreite ist bei vielen, oft nur vorübergehend oder im Intervall eingesetzten Medikamenten vertretbar und ohne klinische Relevanz, beispielsweise bei Analgetika. Bei anderen Medikamenten in Dauertherapie ist durch einfache und kostengünstige Überwachung des Zielparameters (z. B. Blutdruck) eine relativ unproblematische Dosisanpassung möglich. Für Antiepileptika mit oft relativ geringer therapeutischer Breite und für jeden Betroffenen einzustellender Wirkstoffkonzentration trifft dies aber nicht zu. Antiepileptika sind ein Beispiel für Wirkstoffe, bei denen die gesetzlich mit weiten Grenzen definierte Bioäquivalenz keinesfalls ohne weiteres mit einer therapeutischen Äquivalenz gleichgesetzt werden darf [7].

Eine Besonderheit stellen solche Generika-Fertigarzneimittel dar, bei denen es sich um das nur mit einer neuen Verpackung versehene Präparat des Originalherstellers handelt. Bei derartigen auch als „generische Originale“ beworbenen Präparaten reduziert sich das Umstellungsrisiko, wenn das Original weiter erhältlich ist und wenn das Original nur umgepackt wird und nicht nur der Wirkstoff vom Originalhersteller geliefert wird, auf eine mögliche Verunsicherung mancher Patienten durch andere Benennung und Verpackung. Selbst in derartigen Fällen ist aber zu bedenken, dass die Hersteller des Originalpräparates mit den Generikafirmen meist nur eine zeitlich begrenzte Liefervereinbarung treffen und Generikafirmen ihre Hersteller wechseln können, weshalb sich die Problematik einer Substitution mit gewisser zeitlicher Verzögerung erneut stellen kann.

In vielen Kliniken werden von Antiepileptika ebenso wie von anderen Wirkstoffen nur eine oder allenfalls einige wenige Handelspräparate bevorratet. Durch geschäftliche Vereinbarungen der Hersteller von Original- oder Generikapräparaten mit Krankenhausapotheken sind diese bevorzugt vertreten. Für niedergelassene Fach- und Hausärzte besteht ein vergleichsweise stärkerer Druck zum Wechsel auf etwas kostengünstigere Generika. Dies führt dazu, dass bei einer poststationären Weiterbehandlung im niedergelassenen Bereich häufiger eine Umstellung von Originalpräparaten auf Generika und umgekehrt bei einer stationären Einweisung bereits behandelter Patienten in Fach- oder auch Rehabilitationskliniken häufiger eine Umstellung von einem Generikum auf ein Originalpräparat erfolgt, zumindest für die Zeit des stationären Aufenthalts. Außerdem kommt es im niedergelassenen Bereich immer wieder vor, dass Hausärzte anfallsfreie Patienten ohne Rücksprache mit dem Facharzt vom Original auf Generika umstellen.

Bei der Vielzahl zur Verfügung stehender Generika haben die meisten Apotheken nur eine kleine Auswahl vorrätig. Häufig besteht eine Tendenz, die vorrätig gehaltenen Generika anzubieten. Es sei an dieser Stelle an das eindeutige Votum der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DGPh) zur „Guten Substitutionspraxis“ mit dem ausdrücklichen Hinweis darauf erinnert, dass Antiepileptika zu den Arzneimitteln gehören, bei denen eine Substitution kritisch sein kann. Die DPhG rät deshalb von Präparatewechseln ab und empfiehlt sogar, generell auf eine Substitution zu verzichten, wenn diese „bei dem Patienten Befürchtungen auslösen könnte (z. B. Antiepileptika), dass sich sein Krankheitsbild durch den Präparatewechsel verschlechtern könnte“, explizit mit dem Zusatz, dass dabei unerheblich sei, „ob die Ängste rational begründet sind oder nicht“ [2].

Juristische Aspekte werden bei Überlegungen zum Einsatz von Generika bislang häufig vernachlässigt. Die juristische Fachmeinung ist jedoch eindeutig: „Hat ein Arzt nach sorgfältiger Abwägung der Risiken verschiedener wirkstoffgleicher Arzneimittel auch nur die geringsten Zweifel an der Substitutionsfähigkeit, sollte er eine Aut-idem-Verordnung ausschließen, um die auf diesem Gebiet neu eröffneten Haftungsmöglichkeiten zu umgehen“ [11]. Weil sich im Einzelfall nicht vorhersagen lässt, ob eine Umstellung auf ein anderes, wirkstoffgleiches Präparat problemlos verläuft, sind die Betroffenen – insbesondere anfallsfreie Patienten – vorher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Anfällen oder Nebenwirkungen hinzuweisen [8]. Nur bei bestehender therapeutischer Äquivalenz leitet sich für den Vertragsarzt aus dem Wirtschaftlichkeitsgebot die Verpflichtung ab, dem Patienten die kostengünstigere Alternative vorzuschlagen. Auch dann ist aber die Einwilligung des Patienten erforderlich und die Aufklärungspflicht des Arztes besteht selbst dann, wenn das entsprechende Gespräch selbst zur Verunsicherung des Patienten und damit zu einer Risikoerhöhung im Rahmen einer geplanten Umstellung beiträgt. In Tabelle 1 sind die wichtigsten ärztlichen Erwägungen und Patienteninformationen zum Einsatz von Generika in der Epilepsie-Therapie als Orientierungshilfe zusammengestellt.

Während Wechsel von einem Präparat auf ein anderes (sowohl Originalpräparat auf Generikum als auch umgekehrt und verschiedene Generika untereinander) zu Beginn einer Neueinstellung oder bei einer ohnehin erforderlichen Umstellung meist weitgehend problemlos möglich sind, sollte ein einmal erreichtes Behandlungsziel (Anfallsfreiheit bei guter Verträglichkeit) allein aus Kostengründen nicht unnötig aufs Spiel gesetzt werden. Daher raten wir aus wissenschaftlichen Gründen und aus klinischer Erfahrung in dieser Situation wie bei der Aut-idem-Problematik von einem Wechsel dringend ab. Bei Kosten-Nutzen-Analysen müssen neben den Kosten der Medikamente auch sonstige direkte und indirekte Kosten durch bei Umstellungsproblemen zusätzlich erforderlich werdende Untersuchungen und Behandlungen berücksichtigt werden [1, 5, 6].

Bei Wirkstoffen, bei denen die initiale Eindosierung zur Minimierung des Exanthemrisikos langsam einschleichend erfolgen muss (wie z. B. bei Lamotrigin), sollte in dieser Eindosierungsphase kein Wechsel von einem Präparat auf ein anderes (sowohl Originalpräparat auf Generikum als auch umgekehrt und verschiedene Generika untereinander) erfolgen.

Unabhängig von der Verwendung eines Originalpräparates oder Generikums sollte der verschreibende Arzt dafür Sorge tragen, dass kein vom Arzt ungeplanter Austausch zwischen verschiedenen Präparaten erfolgt, sei es beim Ausstellen von Rezepten durch den Hausarzt oder in der Apotheke. Die DGfE empfiehlt deswegen eine eindeutige Information der Betroffenen oder ihrer Angehörigen als auch der Hausärzte sowie entsprechende Angaben auf dem Rezept (Ankreuzen des Kästchens „aut idem“ oder Eintrag/Stempel „keine Substitution“).

Die mit jeder Umstellung einer antiepileptischen Therapie verbundenen Risiken müssen sowohl aus Sicht des behandelnden Arztes als auch aus Sicht der Betroffenen vertretbar gering sein. Bei Anfalls- und Nebenwirkungsfreiheit müssen Betroffene bei einer allein aus Kostengründen geplanten Umstellung über das Risiko eines Anfallsrezidivs und dessen mögliche gesundheitsgefährdende, soziale und psychologische Konsequenzen bzw. von Nebenwirkungen informiert werden und ihre Zustimmung geben (zur Orientierung über die erforderlichen Gesprächsinhalte siehe Tab. 1). Nur so ist der Arzt vor zivilrechtlichen Schadensersatzansprüchen geschützt. Nimmt der Apotheker ohne Rücksprache und Zustimmung des verordnenden Arztes einen Wechsel auf ein anderes Fertigarzneimittel vor, liegt die Haftung für mögliche Schadensersatzansprüche bei ihm.

Danksagung

Für die Beratung bei juristischen Aspekten geht unser Dank an Dr. Monika Günther (München) und Priv.-Doz. Dr. Christian Dierks (Berlin).

1. Blier P.Brand versus generic medications: the money, the patient and the research. J Psychiat Neurosci 2003;28:167–8.

2. Blume H, Brauer KG, Dingermann T, et al. Gute Substitutionspraxis – GSP. Dtsch Apoth Ztg 2002;142:1205–14.

3. Crawford P, Feely M, Guberman A, Krämer G. Are there potential problems with generic substitution of antiepileptic drugs? A review of issues. Submitted to Seizure.

4. Guberman A, Corman C. Generic substitution for brand name antiepileptic drugs: a survey. Can J Neurol Sci 200o;27:37–43.

5. Jobst BC, Holmes GL. Prescribing antiepileptic drugs. Should patients be switched on the basis of cost?. CNS Drugs 2004;18: 617–28.

6. Krämer G, Schneble H, Wolf P. Risiken der neuen Aut-idem-Regelung für die Behandlung mit Antiepileptika. Akt Neurol 2002;29:115–22.

7. Meredith PA. Generic drugs. Therapeutic equivalence. Drug Safety 1996;15:233–42.

8. Schmidt D, Steinhoff BJ, Krämer G, et al. Juristische Aspekte der Epilepsiebehandlung: ärztliche Fehler. Nervenheilkunde 2005;24: im Druck.

9. Schwabe U, Pfaffrath D. Arzneiverordnungsreport 2004. Berlin – Heidelberg – New York, Springer: 14–5.

10. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (Evaluation of Medicines for Human Use). Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) (2001) Note for guidance on the Investigation of bioavailability and bioequivalence. London, EMEA; www. eudra.org/emea.html

11. Wemhöner G, Frehse M. Haftungsrechtliche Aspekte bei der ärztlichen Arzneimittelverordnung und Arzneimittelanwendung. Dtsch Med Wochenschr 2004;129:327–9.

12. Wilner AN. Physicians underestimate the frequency of generic carbamazepine substitution: results of a survey and review of the problem. Epilepsy & Behavior 2002;3:522–5.

13. Wilner AN. Therapeutic equivalence of generic antiepileptic drugs: results of a survey. Epilepsy & Behavior 2004;5:995–8.

*Erstabdruck in Aktuelle Neurologie 2005;32:275-8.

Dr. Günter Krämer, Schweizerisches Epilepsie-Zentrum, Bleulerstrasse 60, 8008 Zürich, Schweiz, E-Mail: g.kraemer@swissepi.ch
Dr. Dieter Dennig, Neurologische Praxis, Seelbergstr. 11, 70372 Stuttgart
Prof. Dr. Dieter Schmidt, Forschungsgruppe Epilepsie, Goethestr. 5, 14163 Berlin
Prof. Dr. Bettina Schmitz, Neurologische Klinik und Poliklinik der Charité, Campus Virchow-Klinikum, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin
Prof. Dr. Hermann Stefan, Neurologische Universitätsklinik, Schwabachanlage 6, 91054 Erlangen
Prof. Dr. Bernhard J. Steinhoff, Epilepsiezentrum Kehl-Kork, Landstr. 1, 77694 Kehl-Kork
Prof. Dr. Ulrich Stephani, Klinik für Neuropädiatrie, Christian-Albrechts-Universität, Schwanenweg 20, 24105 Kiel
Prof. Dr. Stefan Stodieck, Klinik für Neurologie und Epileptologie, Evangelisches Krankenhaus, Bodelschwinghstraße 24, 22337 Hamburg