AT1-Rezeptor-Antagonisten zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz

Bei der chronischen Herzinsuffizienz entsteht eine neurohumorale Gegenregulation mit Erhöhung der Catecholamin-Konzentration und einer gesteigerten Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). Durch diese Gegenregulation kann kurzfristig die kardiale Auswurfleistung erhalten werden, mittel- und längerfristig führt dieser zunächst physiologisch sinnvolle Mechanismus jedoch zu einer weiteren Zunahme der Herzinsuffizienz. Daraufhin wird die neurohumorale Gegenregulation weiter gesteigert, so dass ein Circulus vitiosus aus verminderter Auswurfleistung, Anstieg von Catecholaminen, Angiotensin und anderen neurohumoralen Faktoren und einer weiteren Minderung der Auswurfleistung entsteht.

Ein Teil der neurohumoralen Gegenregulation erfolgt über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), welches bei Herzinsuffizienz systemisch. aber auch lokal am Herzen aktiviert ist. So sind bei Herzinsuffizienz im Myokard das Angiotensin-converting-Enzym (ACE), die Chymasen und die Aldosteronsynthase vermehrt exprimiert [25]. Folge ist eine erhöhte Konzentration von Angiotensin II (Abb. 1), welche zur Hypertrophie der Herzmuskelzellen, zur Myokardfibrose und zu Apoptose führt [10]. Die Folge ist eine weiter zunehmende Herzinsuffizienz. An der Gefäßmuskulatur führt die erhöhte Angiotensin-II-Konzentration zur Vasokonstriktion, zu einer gesteigerten Nachlast, aber auch zur Hypertrophie glatter Gefäßmuskelzellen und zum Fortschreiten von Atherosklerose [16].

Wegen dieser vielen ungünstigen Wirkungen einer dauerhaften Aktivierung des RAAS überrascht es nicht, dass zahlreiche klinische Studien gezeigt haben, dass eine Hemmung des RAAS-Systems durch ACE-Hemmung und Aldosteron-Antagonismus klinisch günstig ist und zu einem verlängerten Überleben von Patienten mit Herzinsuffizienz führt. Dementsprechend gehören diese Substanzen fraglos zu den Hauptsäulen der Herzinsuffizienz-Therapie.

Seit der Entwicklung der AT1-Rezeptor-Antagonisten gibt es neben der ACE-Hemmung und dem Aldosteron-Antagonismus eine weitere Möglichkeit, die Aktivierung des RAAS zu inhibieren. Während ACE-Hemmer die Bildung von Angiotensin II (teilweise) blockieren, verhindern AT1-Rezeptor-Blocker die Bindung von Angiotensin II an seinen Rezeptor.

Der Angriffspunkt ist also selektiver und weiter distal in der Signaltransduktionskaskade (Abb. 1). Es gibt einige experimentelle Befunde, die dafür sprechen, dass eine selektive Hemmung von AT1-Rezeptoren der Hemmung des ACE zumindest ebenbürtig, möglicherweise aber auch überlegen sein könnte:

1. Viele für die Herzinsuffizienz ungünstige Wirkungen des Angiotensin II (Vasokonstriktion, Hypertrophie) werden vor allem auf seine Aktivität am AT1-Rezeptor zurückgeführt. Demgegenüber scheint eine Aktivierung des AT2-Rezeptors sogar die NO-Freisetzung und eine Vasodilatation zu begünstigen (Tab. 1) [3]. Diese möglicherweise wünschenswerte Stimulation von AT2-Rezeptoren wird durch ACE-Hemmer, nicht aber durch eine selektive Blockade des AT1-Rezeptors gehemmt.
2. Auf die Hämodynamik wirken AT1-Rezeptor-Blocker nach frühen Studien ähnlich günstig wie ACE-Hemmer [8].
3. AT1-Rezeptor-Antagonisten sind im pharmakodynamischen Sinne eine „reinere“ Substanz als ACE-Hemmer, da sie selektiv die Aktivierung des AT1-Rezeptors blockieren, während durch ACE-Hemmung die Aktivierung von AT1- und AT2-Rezeptoren und zusätzlich der Abbau von Bradykininen gehemmt wird. Dadurch erklären sich zumindest einige der Nebenwirkungen von ACE-Hemmern (z. B. der Husten) [19].
4. Ein Teil des Angiotensin II wird unabhängig vom ACE gebildet und kann deshalb durch ACE-Hemmer nicht blockiert werden. Am menschlichen Herzen gibt es Hinweise dafür, dass sogar 85 % des Angiotensin II durch Chymasen gebildet werden, und dass Chymasen im insuffizienten Myokard stärker exprimiert werden [26]. Daher ist die RAAS-Blockade durch AT1-Rezeptor-Antagonisten möglicherweise vollständiger (Abb. 1).

Daneben ist auch denkbar, dass die Kombination aus ACE-Hemmung und AT1-Rezeptor-Blockade Vorteile bringen könnte. Die Rationale hierfür liegt in der Hypothese, dass Bradykinine, die durch eine ACE-Hemmung gesteigert werden (durch Hemmung des Abbaus), eher günstige als ungünstige Wirkungen haben könnten. So wurde beschrieben, dass Bradykinine die Produktion von NO und anderen vasoaktiven Substanzen erhöhen können [7]. Darüber hinaus könnte der proangiogentische Effekt von ACE-Hemmern auch auf die gesteigerte Aktivität von Bradykininen zurückzuführen sein [24]. Durch eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor-Blocker könnte also sowohl eine Hemmung des Bradykinin-Abbaus als auch eine vollständige Blockade des AT1-Rezeptors erreicht werden. Ob aufgrund dieser theoretischen Überlegungen eine Kombinationstherapie aus AT1-Rezeptor-Blocker und ACE-Hemmer tatsächlich vorteilhaft gegenüber einer Monotherapie mit den Einzelsubstanzen ist, muss in klinischen Studien geklärt werden.

Obwohl die einzelnen AT1-Rezeptor-Blocker in ihrem Wirkungsmechanismus weitgehend übereinstimmen, zeigen sie gewisse Unterschiede in ihrer Pharmakokinetik, die klinisch von Bedeutung sein könnten (Tab. 2). Einige AT1-Rezeptor-Blocker (Eprosartan, Irbesartan, Telmisartan und Valsartan) werden als aktive Substanz appliziert, andere (Candesartan und Olmesartan) werden als Prodrugs verabreicht (Candesartancilexetil und Olmesartanmedoxomil), die schon während der gastrointestinalen Absorption vollständig zur aktiven Form metabolisiert werden. Losartan, die erste Substanz, die 1995 zur Behandlung der arteriellen Hypertonie zugelassen wurde und selbst nur eine schwächere rezeptorblockierende Potenz hat, wird in der Leber zum aktiven Metaboliten EXP 3174 umgewandelt (Tab. 2).

Beim Verteilungsvolumen und in der Gewebeverteilung gibt es deutliche Unterschiede unter den AT1-Rezeptor-Blockern. So können zum Beispiel Candesartan und Telmisartan die Blut-Hirn-Schranke besser überwinden als Irbesartan und Losartan. Zwar könnten diese Unterschiede besonders für die Gewebeprotektion klinisch bedeutsam sein, entsprechend verhinderte Candesartan die Folgen eines experimentellen Schlaganfalls eindrucksvoller als andere AT1-Rezeptor-Blocker. Andererseits weisen zum Beispiel die Ergebnisse der LIFE-Studie darauf hin, dass auch Losartan trotz schlechterer Penetration ins ZNS in geeigneter hoher Dosierung die Schlaganfall-Inzidenz bei Hypertonikern deutlich senken kann [2].

Alle AT1-Rezeptor-Blocker haben eine äußerst hohe Selektivität für den AT1-Rezeptor (Selektivitätsfaktor vs. AT2-Rezeptoren > 10 000). Sie binden als kompetitive Hemmstoffe am AT1-Rezeptor, das heißt, sie können durch hohe Konzentrationen von Angiotensin II wieder von ihrer Bindungsstelle verdrängt werden. Jedoch unterscheiden sie sich in ihrer Bindungskinetik, also der Schnelligkeit, mit der sie am Rezeptor binden und sich von ihm wieder ablösen. Die Ablösezeit schwankt zwischen wenigen Minuten (Eprosartan, Losartan-Muttersubstanz) und mehreren Stunden (Candesartan, Olmesartan). Irbesartan, EXP3174 (aktiver Metabolit von Losartan), Telmisartan und Valsartan liegen dazwischen. Eine längere Ablösezeit hat zur Folge, dass unter bestimmten experimentellen Bedingungen eine AT1-Rezeptor-Blockade durch Angiotensin II nicht mehr überwunden werden kann (insurmountability). Die klinische Bedeutung dieser pharmakologischen Unterschiede ist jedoch noch nicht abschließend geklärt.

Die AT1-Rezeptor-Antagonisten werden in unterschiedlicher Dosierung verabreicht. Ungefähre Äquivalenzdosen der einzelnen AT1-Rezeptor-Blocker sind [5]:

• Losartan 100 mg
• Valsartan 160 mg
• Irbesartan 150 mg
• Telmisartan 40 mg
• Olmesartan 20 mg
• Candesartan 16 mg
• Eprosartan 800 mg

Aufgrund der experimentellen Daten und theoretischer Überlegungen erscheint es also nicht unwahrscheinlich, dass die selektive Blockade von AT1-Rezeptoren bei Herzinsuffizienz ebenso gut oder sogar besser wirksam ist als die Hemmung des ACE. Selbst bei gleichwertiger Effektivität aber besserer Verträglichkeit von AT1-Rezeptor-Blockern sollte diese Substanzklasse einen Stellenwert bei der Herzinsuffizienz-Therapie haben.

Bei Patienten mit arterieller Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie (als Vorstadien der Herzinsuffizienz) zeigte sich, dass eine AT1-Rezeptor-Blockade mit Losartan wirksamer ist als eine Therapie mit dem Betablocker Atenolol, um die kardiovaskuläre Morbidität und Letalität zu verringern (LIFE-Studie, Losartan Intervention For Endpoint reduction, n = 9 193) [2] (Tab. 3). Das Ergebnis dieser Studie weist eindrücklich darauf hin, dass nicht nur die Blutdrucksenkung als solche, sondern auch die Wege dorthin von Bedeutung sind. Andererseits zeigte die VALUE-Studie (Valsartan gegen Amlodipin) bei 15 245 Patienten (≥ 50 Jahre) mit arterieller Hypertonie und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko (Diabetes mellitus, Raucher, linksventrikuläre Hypertrophie, Proteinurie und erhöhtes Serumcreatinin, mittlerer Beobachtungszeitraum 4,2 Jahre), dass auch die Geschwindigkeit der Blutdrucksenkung eine besondere Bedeutung hat [13]. Unter Amlodipin waren die Blutdruckwerte besonders in den ersten 6 Monaten besser eingestellt als unter Valsartan, wodurch sich möglicherweise das verminderte Auftreten von Myokardinfarkt (p = 0,02) und Schlaganfall (p = 0,08) in der Amlodipin-Gruppe erklären lässt. In Bezug auf die Gesamtmortalität und den „primary composite“ Endpunkt (erstes kardiales Ereignis) zeigte sich jedoch kein Unterschied zwischen den Gruppen, während in der AT1-Rezeptor-Blocker-Gruppe weniger häufig ein erstdiagnostizierter Diabetes mellitus auftrat.

AT1-Rezeptor-Blocker wurden bei Herzinsuffizienz erstmals in der ELITE-I-Studie im Vergleich zu ACE-Hemmern untersucht (Evaluation of losartan in the elderly) (Losartan vs. Captopril) [21]. Behandelt wurden 722 Patienten über 65 Jahre, die eine Herzinsuffizienz NYHA II–IV und eine linksventrikuläre Auswurffraktion < 40 % hatten. Nach 48 Wochen zeigte sich, dass in beiden Gruppen der primäre Endpunkt (Anstieg des Serumcreatinins um 0,3 mg/dl) gleich häufig erreicht wurde. Interessanterweise zeigte sich aber beim sekundären Endpunkt, der Gesamtmortalität, ein Vorteil in der Losartan-Gruppe (4,8 vs. 8,7 %, p = 0,035) [21]. ELITE-I war aber nicht konzipiert, um einen Vorteil für Losartan in der Gesamtmortalität nachzuweisen, so dass das Ergebnis nur eine Hypothese für weitere Studien sein konnte. Andererseits wurde in einer anderen Studie (RESOLVD, Randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction), bei der 768 Patienten (NYHA II–IV) entweder mit Candesartan oder mit Enalapril behandelt wurden, kein Mortalitätsunterschied gefunden [14].

Um diese Unklarheiten zu beseitigen, wurde ELITE-II konzipiert [20]. 3 152 Patienten (> 60 Jahre, NYHA II–IV, EF < 40 %) wurden eingeschlossen und im Mittel über 555 Tage beobachtet. Die mittlere jährliche Sterblichkeit war in der Losartan-Gruppe ähnlich hoch wie in der Captopril-Gruppe (11,7 vs. 10,4 %). Obwohl in beiden Substanzgruppen eine ähnliche Sterblichkeit nachgewiesen wurde, kann mit der ELITE-II-Studie genau genommen nicht die Frage beantwortet werden, ob Losartan genauso gut oder zumindest nicht schlechter ist als Captopril. Dies liegt daran, dass die Studie statistisch nur konzipiert war, um eine Überlegenheit, nicht aber eine Gleichwertigkeit von Losartan zu zeigen. Im Nachhinein wurde vermutet, dass die Maximaldosis von Losartan mit 50 mg/Tag möglicherweise zu gering gewählt war. In der kürzlich publizierten CHARM-Alternative-Studie (Candesartan in heart failure – assessment of reduction in mortality and morbidity) wurde die Wirkung des AT1-Rezeptor-Blockers Candesartan bei 2025 Patienten mit Herzinsuffizienz und ACE-Hemmer-Unverträglichkeit untersucht. Dies ist damit die einzige Studie, in der die Wirkung von AT1-Rezeptor-Blockern bei Herzinsuffizienz gegen Plazebo untersucht wurde. Dabei zeigte sich, dass der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod und Krankenhausaufnahme aufgrund einer verschlechterten Herzinsuffizienz durch die AT1-Rezeptor-Blocker-Therapie seltener erreicht wurde (33 vs. 40 %, medianer Beobachtungszeitraum 33,7 Monate) [9]. Dieses Ergebnis wurde durch Reduktion aller Komponenten des kombinierten Endpunkts erreicht (Reduktion von kardiovaskulärem Tod, Reduktion der Krankenhausaufnahmen). Damit ist erstmals in einer großen randomisierten Studie der Nachweis erbracht, dass AT1-Rezeptor-Blocker allein eine günstige Wirkung bei Patienten mit Herzinsuffizienz haben (Abb. 2).

Neben der Hypothese, dass AT1-Rezeptor-Blocker eine ebenbürtige oder sogar bessere Alternative zu den ACE-Hemmern darstellen könnten, gibt es auch Grund zu der Annahme, dass eine kombinierte Hemmung der AT1-Rezeptoren und des ACE eine noch bessere Therapie sein könnte. Um dieses zu untersuchen, wurden in der Val-HeFT-Studie (Valsartan in heart failure trial) 5 010 Patienten (NYHA II–IV, LVEF < 40 %) zusätzlich zur bisherigen Herzinsuffizienz-Therapie (etwa 35 % Betablocker, etwa 93 % ACE-Hemmer) entweder mit Valsartan (160 mg/Tag) oder Plazebo behandelt [1]. Die Gesamtmortalität war in beiden Gruppen über den Studienverlauf (im Mittel 23 Monate) gleich (19,7 % Valsartan vs. 19,4 % Plazebo). Der kombinierte Endpunkt aus Mortalität und Morbidität, definiert als die Inzidenz von Herzstillstand mit Reanimation, Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz oder Gabe einer intravenösen inotropen oder vasodilatatorischen Therapie für mindestens 4 Stunden, wurde jedoch in der Valsartan-Gruppe seltener erreicht (28,8 vs. 32,1 %, p = 0,009). Dieser Unterschied beruht vor allem auf einer niedrigeren Anzahl von Patienten, die wegen Herzinsuffizienz stationär aufgenommen wurden (13,8 vs. 18,2 %, p < 0,001). Ebenso verbesserte die Therapie mit Valsartan die NYHA-Klasse, die Auswurffraktion, Zeichen und Symptome der Herzinsuffizienz und die Lebensqualität [1].

Die günstigen Befunde einer kombinierten ACE-Hemmer- plus AT1-Rezeptor-Blocker-Therapie werden durch die Ergebnisse der CHARM-Added-Studie unterstützt [15]. Von 2 544 Patienten mit eingeschränkter LV-Funktion (LVEF ≤ 40 %) und Herzinsuffizienz NYHA II–IV wurden 1 273 mit Candesartan und 1 271 mit Plazebo zusätzlich zur bestehenden Herzinsuffizienz-Medikation (100 % ACE-Hemmer, 90 % Diuretikum, 55 % Betablocker, 17 % Spironolacton, 58 % herzwirksame Glykoside) behandelt. Die Gabe des AT1-Rezeptor-Blockers reduzierte das Erreichen des primären Endpunkts (kardiovaskulärer Tod oder Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz) von 42 auf 38 % (p = 0,01) (Abb. 2). Diese Wirkung betraf alle einzelnen Komponenten des primären Endpunkts. Auch die Patienten, die mit Betablocker (und ACE-Hemmer) behandelt wurden, profitierten von der zusätzlichen Gabe des AT1-Rezeptor-Blockers. Dies ist deshalb bemerkenswert, weil es in der Subgruppenanalyse der ValHeFT Studie so schien, als ob die Patienten, die sowohl mit ACE-Hemmer als auch mit Betablocker vorbehandelt waren, eine erhöhte Sterblichkeit unter der zusätzlichen Therapie mit dem AT1-Rezepotor-Blocker Valsartan hätten [1].

In der CHARM-Preserved-Studie wurde als erster und bisher einziger Studie die Wirksamkeit von AT1-Rezeptor-Blockern bei Patienten mit klinischer Herzinsuffizienz, aber erhaltener systolischer LV-Funktion untersucht (LVEF > 40 %, n = 3 020). Auch bei diesen Patienten zeigte sich unter AT1-Rezeptor-Blocker-Therapie ein (zum Teil nicht signifikant) besseres Ergebnis im Vergleich zur konventionellen Therapie plus Plazebo [27]. Unter Candesartan-Therapie wurde der primäre Endpunkt (wie oben beschrieben) in 22 % der Fälle erreicht im Vergleich zu 24 % in der Plazebo-Gruppe (p = 0,05). Signifikant besser schnitt Candesartan bei der Zahl der Krankenhausaufnahmen (p = 0,047) und beim sekundären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Schlaganfall ab (p = 0,037) (Abb. 2).

Bei Betrachtung der Gesamtdaten der CHARM-Studie (CHARM-Overall) zeigt sich, dass nach Auswertung von 7 599 Patienten mit Herzinsuffizienz, die entweder mit Candesartan (Zieldosis 32 mg/Tag) oder mit Plazebo behandelt wurden, die Gesamtsterblichkeit bei den mit Candesartan behandelten Patienten geringer war (23 vs. 25 %, p = 0,03), ebenso wie die Sterblichkeit mit kardiovaskulärer Ursache (18 vs. 20%, p = 0,01) und die Krankenhausaufnahmen wegen dekompensierter Herzinsuffizienz (20 vs. 24 %, p<0,0001) (Abb. 2). Diese günstigen Wirkungen des AT1-Rezeptor-Blockers Candesartan zeigten sich in allen drei Studienarmen: CHARM-Alternative (n = 2 025), CHARM-Added (n = 2 544) und CHARM-Preserved (n = 3 020). Die Patienten wurden für mindestens 2 Jahre nachuntersucht (im Mittel 38 Monate).

Aus pathophysiologischer Sicht steht außer Zweifel, dass die Blockade des RAAS ein günstiges Prinzip zur Therapie der Herzinsuffizienz ist. Daher wurde gemeinhin angenommen, dass auch AT1-Rezeptor-Blocker bei dieser Indikation effektive Medikamente sind. Bisher gab es aber nur wenige kleine Studien, in denen die Wirksamkeit von AT1-Rezeptor-Blockern mit Plazebo bei herzinsuffizienten Patienten (ohne ACE-Hemmer-Therapie) verglichen wurde. Aus Meta-Analysen dieser Studien ließ sich aber schon ein Vorteil von AT1-Rezeptor-Antagonisten gegenüber Plazebo im Hinblick auf die Sterblichkeit von Patienten mit Herzinsuffizienz ableiten, der von den Daten aus ELITE-II (im Vergleich mit den Plazebo-Daten aus SOLVD) und von den Daten aus ValHeFT (Subgruppe ohne ACE-Hemmer) unterstützt wurde [6, 23]. Mit den Ergebnissen der CHARM-Studie kann die Überlegenheit von AT1-Rezeptor-Blockern gegenüber Plazebo bei der Therapie der Herzinsuffizienz erstmals mit einer großen randomisierten Studie nachgewiesen werden. Darüber hinaus weisen die Daten von CHARM darauf hin, dass AT1-Rezeptor-Blocker einen günstigen therapeutischen Einfluss auf herzinsuffiziente Patienten (NYHA II–IV) haben, unabhängig von der Begleitmedikation (insbesondere unabhängig von ACE-Hemmer- und Betablocker-Therapie) und unabhängig von der LV-Auswurffraktion (Abb. 2).

Häufige Ursache für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz ist die ischämische Herzerkrankung und der Herzinfarkt. Für ACE-Hemmer wurde in mehreren großen Studien gezeigt, dass sie das Überleben verlängern, wenn sie kurz nach einem Infarktereignis verabreicht werden.

Dieses Therapiekonzept wurde in der OPTIMAAL-Studie (Optimal Trial in myocardial infarction with the Angiotensin II antagonist Losartan) auf AT1-Rezeptoren-Blocker übertragen, und die Therapie mit Losartan wurde mit Captopril bei 5 477 Patienten mit Myokardinfarkt verglichen [4]. Die Mortalität als primärer Endpunkt war vergleichbar in beiden Gruppen (18 vs. 16 %, mittlerer Beobachtungszeitraum 2,7 Jahre). Ebenso wurden die sekundären und tertiären Endpunkte wie plötzlicher Herztod, Reinfarkt und Krankenhausaufnahmen in beiden Gruppen gleich häufig erreicht. Wie bei allen AT1-Rezeptor-Blocker versus ACE-Hemmer-Studien war der AT1-Rezeptor-Blocker besser verträglich (p < 0,0001) [4]. Das Studien-Design erlaubt aber streng genommen keine Aussage darüber, ob Lo-sartan ebenso gut wirksam ist wie Captopril.

Die VALIANT-Studie (Valsartan in acute myocardial infarction) hatte drei Behandlungsgruppen mit Valsartan, Captopril und einer Kombinationstherapie. Insgesamt wurden 14 703 Patienten mit eingeschränkter kardialer Funktion nach Myokardinfarkt (LVEF ≤ 35 %) ausgewertet. Zieldosen waren 2 x 160 mg Valsartan/Tag, 3 x 50 mg Captopril/Tag und 2 x 80 mg Valsartan plus 3 x 50 mg Captopril/Tag. Im Median wurden die Patienten 25 Monate beobachtet. Im Hinblick auf die Gesamtsterblichkeit der Patienten zeigte sich kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (Abb. 3). Valsartan erwies sich als ebenso effektiv wie Captopril in dieser Patientengruppe, während die Kombinationstherapie vor allem eine höhere Nebenwirkungsrate ohne zusätzlichen therapeutischen Nutzen aufwies (Abb. 3) [17].

Neben ihrer unmittelbaren Wirkung als Antihypertensiva oder als Nachlastsenker bei Herzinsuffizienz gibt es einige „Nebenbefunde“ der großen klinischen Studien, die den Einsatz von AT1-Rezeptor-Blockern als vorteilhaft erscheinen lassen:

• Unter AT1-Rezeptor-Antagonisten treten weniger Nebenwirkungen auf als unter ACE-Hemmern, so dass es zu weniger Therapieabbrüchen kommt
• AT1-Rezeptor-Blocker wirken wie ACE-Hemmer nephroprotektiv
• Unter AT1-Rezeptor-Blocker-Therapie wird die Zahl der Diabetes-Neuerkrankungen verringert
• Es kommt seltener zum Auftreten eines Vorhofflimmerns

Die Blockade des RAAS durch ACE-Hemmer und Aldosteron-Antagonisten ist eine sinnvolle und bewährte Therapiestrategie bei Herzinsuffizienz. AT1-Rezeptor-Blocker scheinen aufgrund ihrer spezifischen Wirkung am AT1-Rezeptor und der geringen Nebenwirkungen aus pathophysiologischer Sicht ein guter Ersatz oder eine gute Ergänzung für ACE-Hemmer zu sein. Die Verträglichkeit der Substanzen dieser Klasse ist in allen Studien besser als die der ACE-Hemmer.

Die bisher vorliegenden klinischen Studien weisen darauf hin, dass AT1-Rezeptor-Blocker bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die keinen ACE-Hemmer einnehmen können, die kardiovaskuläre Morbidität und Letalität verringern (CHARM-Alternative). Außerdem könnte die Gabe von AT1-Rezeptor-Blockern zusätzlich zu ACE-Hemmern und der übrigen etablierten Herzinsuffizienz-Therapie (Betablocker, Spironolacton, herzwirksame Glykoside) einen zusätzlichen Nutzen zumindest für die Morbidität der Patienten bringen (ValHeFT und CHARM-Added). Dieser zusätzliche Nutzen lässt sich aber nicht nach einem Myokardinfarkt nachweisen (VALIANT). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener LV-Funktion kann mit AT1-Rezeptor-Blockern zwar nicht die kardiovaskuläre Sterblichkeit, aber die Häufigkeit der Krankenhausaufnahmen reduziert werden (CHARM-Preserved). Nach Myokardinfarkt scheinen AT1-Rezeptor-Blocker ebenso wirksam zu sein wie ACE-Hemmer (VALIANT). Eine Überlegenheit von AT1-Rezeptor-Blockern gegenüber ACE-Hemmern wurde jedoch in keiner Studie zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz oder nach einem Myokardinfarkt nachgewiesen.

Die hier diskutierten neueren Studien (CHARM und VALIANT) werden in den aktuellen Leitlinien nationaler und internationaler kardiologischer Gesellschaften noch nicht berücksichtigt. Hier werden AT1-Rezeptor-Blocker als möglicherweise therapeutisch nützlich eingestuft (die bisherige Datenlage und die allgemeine Meinung sprechen dafür, Klasse IIa oder B) [11, 12]. Die neueren Studien bestätigen und verstärken jedoch diese positive Einschätzung von AT1-Rezeptor-Blockern bei Herzinsuffizienz, so dass diese Substanzen bei der nächsten Aktualisierung der Leitlinien stärkere Berücksichtigung finden dürften.

Bei der praktischen Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollten jedoch weiterhin die Möglichkeiten der schon seit langem etablierten, preisgünstigeren und in vielen großen randomisierten Studien als wirksam befundenen Herzinsuffizienz-Therapie mit Betablocker, ACE-Hemmer, Spironolacton und gegebenenfalls herzwirksamen Glykosiden ausgeschöpft werden, bevor die zusätzliche Gabe von AT1-Rezeptor-Blockern erwogen wird. Bei Unverträglichkeit für ACE-Hemmer dürfen die AT1-Rezeptor-Antagonisten jedoch als eine gleichwertige Ersatzsubstanz angesehen werden. Sollten weitere Studien die Ergebnisse der CHARM-Studie belegen, könnte sich jedoch eine Ausweitung der Indikationen für AT1-Rezeptor-Blocker bei Herzinsuffizienz ergeben.

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Aus: Erdmann E (Hrsg). Herzinsuffizienz. Ursachen, Pathophysiologie und Therapie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 4., völlig neu bearbeitete Auflage 2005. XXI, 538 S., 142 s/w Abb., 117 s/w Tab. 2005.

Prof. Dr. Robert H. G. Schwinger, Dr. Jochen Müller-Ehmsen, Klinik III für Innere Medizin, Joseph-Stelzmann-Str. 9, 50924 Köln

Abb. 1. Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) und seine pharmakologische Beeinflussbarkeit

* Dosis für Candesartancilexetil, ** Dosis für Olmesartanmedoxomil; tmax: Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration; t1/2: Halbwertszeit

HI, Herzinsuffizienz; LV, linksventrikulär; LVEF, linksventrikuläre Auswurffraktion; NYHA, New York Heart Association; ACE, Angiotensin-converting-Enzym; LVIDD, linksventrikulärer interner Durchmesser in Diastole.

Abb. 2. Ergebnisse der CHARM-Studie für alle Patienten (Overall), für Patienten mit eingeschränkter LV-Funktion ohne ACE-Hemmer (Alternative), für Patienten mit eingeschränkter LV-Funktion mit ACE-Hemmer (Added) und für Patienten mit erhaltener LV-Funktion (Preserved) [18]

Abb. 3. Ergebnisse der VALIANT-Studie: Gesamtmortalität (A), Sterblichkeit aus kardiovaskulärer Ursache, Reinfarkt oder Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz (B) [17]