Exenatid – Inkretin-Mimetikum zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2

Abb. 1. Inkretin-Effekt bei Nicht-Diabetikern (oben) und bei Diabetikern (unten) – Plasmainsulin-Spiegel jeweils nach oraler (dunkelblaue Kurven) und nach intravenöser Glucose-Belastung (hellblaue Kurven) [nach 45]: Nach oraler Glucose-Gabe ist der Plasmainsulin-Spiegel nahezu 4fach erhöht im Vergleich zu Spiegeln nach intravenöser Applikation. Der Inkretin-Effekt ist bei Typ-2-Diabetes wesentlich geringer ausgeprägt.

Ziel der Therapie mit Inkretin-Mimetika ist es, die körpereigene Modulation der Glucose-abhängigen Insulin-Sekretion über die entero-insuläre Achse bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wiederherzustellen: Die beiden postprandial freigesetzten Dünndarm-Hormone (Inkretine) „Glucose-dependent insulin-releasing polypeptide“ („Gastric inhibitory peptide“, GIP) und „Glucagon-like-peptide-1“ (GLP-1) verstärken die Insulin-Sekretion der Beta-Zellen des Pankreas. Die Steigerung der Insulin-Sekretion nach oraler Glucose-Zufuhr durch GIP und GLP-1 wird als Inkretin-Effekt (Abb. 1) bezeichnet, der nicht auftritt, wenn Glucose parenteral zugeführt wird. Bei Typ-2-Diabetikern sind die GLP-1-Sekretion und – unter anderem dadurch – der Inkretin-Effekt vermindert. Die Signaltransduktion über den GLP-1-Rezeptor ist bei Diabetes mellitus nicht beeinträchtigt, so dass der Einsatz von Inkretin-Mimetika, die ebenso wie körpereigenes GLP-1 den Glucose-Stoffwechsel beeinflussen, sinnvoll scheint.

Das Inkretin-Mimetikum Exenatid (Byetta®) wurde in den USA Ende April 2005 in Kombination mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen zugelassen für die Therapie von Typ-2-Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika nicht zufrieden stellend behandelt werden konnten.

Exenatid ist ein synthetisches Analogon von Exendin-4, einem Protein, das im Speichel der nordamerikanischen Krustenechse, Heloderma suspectum (Abb. 2), entdeckt wurde. Exenatid ähnelt humanem GLP-1 strukturell (> 50 % Homologie) und wirkt am humanen GLP-1-Rezeptor. Es besteht aus 39 Aminosäuren und unterliegt im Gegensatz zu humanem GLP-1 nicht dem schnellen Abbau durch Dipeptidylpeptidase IV, es kann deshalb therapeutisch eingesetzt werden. Interessant sind vor allem folgende Wirkungen des Inkretin-Mimetikums:

• Die Glucose-abhängige Stimulation der Insulin-Sekretion an den Beta-Zellen des Pankreas (keine Hypoglykämien, Stimulation der Beta-Zellen erst ab einem Blutzucker-Spiegel von > 70 mg/dl)
• Die Verzögerung der Magenentleerung
• Die Glucose-abhängige Reduktion der Glucagon-Sekretion (Blutzucker-Spiegel < 50 mg/dl: keine Reduktion der Glucagon-Sekretion mehr)

Das Inkretin-Mimetikum senkt so Glucose-abhängig Nüchtern- und postprandiale Blutzucker-Spiegel. Weiterhin ist eine Gewichtsreduktion durch gesteigerte gastrale Perzeption sowie reduziertes Hungergefühl und reduzierte Nahrungsaufnahme (zentrale Effekte im Hirnstamm und Hypothalamus) möglich (Abb. 3).

Nach subkutaner Applikation werden bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 maximale Plasmaspiegel nach 2,1 Stunden erreicht. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nimmt proportional bei einer Dosissteigerung von 5 auf 10 µg zu. Die Plasmakonzentration ist vom Applikationsort weitgehend unabhängig. Exenatid wird vorwiegend durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt 2,4 Stunden. Bei Patienten mit leichter bis mäßig schwerer Nierenfunktionseinschränkung ist nach bisher vorliegenden Daten keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit sehr schweren Nierenerkrankungen sollte Exenatid nicht angewendet werden.

Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen bislang nicht vor. Da Exenatid primär über die Nieren ausgeschieden wird, dürften Lebererkrankungen keinen großen Einfluss auf die Pharmakokinetik haben. Auch Alter, Geschlecht, Rasse und Körpergewicht beeinflussen pharmakokinetische Parameter des Inkretin-Mimetikums nicht.

In drei dreifachblinden (statistische Auswertung auch verblindet), Plazebo-kontrollierten, randomisierten Phase-III-Studien in den USA wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Exenatid bei Typ-2-Diabetikern, die mit Metformin (z. B. Glucophage®) und/oder Sulfonylharnstoffen (z. B. Glimepirid, Amaryl®) nicht (mehr) zufrieden stellend therapiert werden konnten, untersucht: Die Wirksamkeit von Exenatid wurde primär an der Senkung des HbA1c-Werts gemessen. Sekundäre Studienziele waren unter anderem der Einfluss der Behandlung mit Exenatid auf das Körpergewicht.

In diesen drei Studien wurden die Patienten jeweils zusätzlich zu Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen mit Exenatid oder Plazebo behandelt. Die Dosis von Metformin betrug mindestens 1 500 mg/Tag (in Kombination mit Sulfonylharnstoffen 1 500 mg/Tag) und bei den Sulfonylharnstoffen wurde die maximal effektive Dosis eingesetzt. In den ersten vier Behandlungswochen injizierten alle Patienten der Exenatid-Gruppen jeweils zweimal täglich 5 µg Exenatid subkutan. Anschließend wurde bei einem Teil dieser Patienten die Dosis verdoppelt: Die Patienten injizierten nun zweimal täglich 10 µg Exenatid. Nach 30 Wochen wurden die Ergebnisse der drei Behandlungsgruppen verglichen (Exenatid-5-µg-, Exenatid-10-µg- und Plazebo-Gruppe (n = 480, 483 und 483). Dafür wurden die Daten der drei Studien gepoolt.

Wie Abbildung 4 zeigt, senkte die Behandlung mit Exenatid den HbA1c-Wert signifikant um 0,6 Prozentpunkte (Exenatid-5-µg-Gruppe) und um 0,9 Prozentpunkte (Exenatid-10-µg-Gruppe). Das Körpergewicht wurde in den Exenatid-Gruppen ebenfalls signifikant verringert (Abb. 5). Die Ergebnisse jeder der drei Phase-III-Studien werden im Folgenden einzeln wiedergegeben.

In diese Phase-III-Studie wurden 272 Patienten (mittleres Alter 53 Jahre, durchschnittlicher „Body Mass Index” [BMI] 34,2 kg/m2 und durchschnittlicher HbA1c-Wert 8,2 %) aufgenommen:

Die zusätzliche Behandlung der Patienten mit Exenatid (5 und 10 µg) senkte den HbA1c-Wert signifikant um 0,40 bzw. 0,78 Prozentpunkte (Plazebo +0,08). 46 % der Patienten in der Exenatid-10-µg- und 32 % der Patienten in der Exenatid-5-µg-Gruppe (Plazebo-Gruppe: 13 %, p < 0,01) erreichten einen HbA1c-Wert unter 7 %.

In diese Phase-III-Studie wurden 260 Patienten (im Durchschnitt 55 Jahre alt, mittlerer BMI 33 kg/m2 und durchschnittlicher HbA1c-Wert 8,6 %) aufgenommen. Auch hier wurde der HbA1c-Wert in den Exenatid-Gruppen signifikant stärker reduziert als bei Patienten der Plazebo-Gruppe und im Vergleich zur Plazebo-Gruppe erreichten signifikant mehr Patienten bei Therapie mit Exenatid einen HbA1c-Wert < 7% (41 und 33 % in der Exenatid-10-µg- und -5-µg-Gruppe versus 9 % unter Plazebo, p < 0,001). Eine im Vergleich zu Plazebo signifikante Gewichtsreduktion (–1,6 kg) wurde in der Exenatid-
10-µg-Gruppe beobachtet (p < 0,05).

In dieser Phase-III-Studie erhielten 733 Patienten Exenatid oder Metformin plus Sulfonylharnstoff (mittleres Alter 55 Jahre, durchschnittlicher BMI 33,6 kg/m2 und durchschnittlicher HbA1c-Wert 8,5 %).

Auch hier sank der HbA1c-Wert bei Patienten, die zusätzlich mit Exenatid behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die Plazebo erhielten, signifikant stärker, und signifikant mehr Patienten in den beiden Exenatid-Gruppen erreichten einen HbA1c-Wert < 7 % (34 und 27 % der Patienten in der Exenatid-10-µg- und der Exenatid-5-µg-Gruppe versus 9 % der Patienten in der Plazebo-Gruppe, p<0,0001). Ebenso wurde in beiden Exenatid-Gruppen ein im Vergleich zu Plazebo signifikanter Gewichtsverlust beobachtet (–1,6 kg in beiden Gruppen versus –0,9 kg in der Plazebo-Gruppe, p < 0,01).

Fast 90 % der Patienten der drei Phase-III-Studien wurden in einer offenen Studie mit 10 µg Exenatid zweimal täglich zusätzlich zur Therapie mit oralen Antidiabetika weiter behandelt. Daten von 265 Patienten nach 82 Wochen zeigten eine anhaltende Senkung des Blutglucosespiegels und des Körpergewichts. Der HbA1c-Wert war um durchschnittlich 1,2 % verringert. Darüber hinaus konnte eine Verbesserung kardiovaskulärer Risikofaktoren wie Erhöhung von HDL-Cholesterol-Werten (+4,46 mg/dl), Senkung von Triglycerid-Werten (–36,94 mg/dl) und Blutdruck (–1,48 –3,24 mm Hg) gezeigt werden, und zwar umso ausgeprägter, je stärker das Körpergewicht verringert war.

Bei 146 Patienten, die zwei Jahre Exenatid erhalten hatten, war der HbA1c-Wert um 1,2 Prozentpunkte verringert, das Körpergewicht im Mittel um 5,5 kg gesenkt.

In einer weiteren Phase-III-Studie, die offen und randomisiert über 26 Wochen durchgeführt wurde, erhielten 283 Patienten Exenatid (5 µg zweimal täglich in den ersten 4 Wochen, dann 10 µg zweimal täglich) oder Insulin glargin (n = 268) (Lantus®) zusätzlich zu oralen Antidiabetika. Am Ende der Untersuchung war der HbA1c-Wert in beiden Therapiearmen vergleichbar gut um etwa 1 Prozentpunkt verringert. Die Patienten der Exenatid-Gruppe hatten 2,3 kg abgenommen, die der Insulin-Gruppe 1,8 kg zugenommen (p < 0,001). Symptomatische Hypoglykämien waren in beiden Gruppen vergleichbar häufig. Nächtliche Hypoglykämien traten in der Exenatid-Gruppe seltener auf.

Die häufigste unerwünschte Wirkung war Übelkeit (Tab. 1). Sie wurde meist als leicht bis mäßig schwer beschrieben. Schwere Formen wurden bei 4 % der Exenatid-Patienten (Plazebo 1 %) beobachtet. Wegen Übelkeit brachen 3 % der Exenatid- und 1 % der Plazebo-Patienten die Therapie ab. Mit zunehmender Therapiedauer wurde diese Nebenwirkung seltener.

Da die Nebenwirkung Übelkeit möglicherweise zur Senkung des Körpergewichts beitragen kann, wurde in zwei Post-hoc-Analysen der drei Phase-III-Studien überprüft, ob ein Zusammenhang zwischen Dauer der Übelkeit und Absinken des HbA1c-Werts und des Körpergewichts bestand. Die Ergebnisse zeigten allerdings, dass ein solcher Zusammenhang nicht bestand.

Leichte und moderate Hypoglykämien traten bei 28 und 19 % der Patienten bei zusätzlicher Behandlung mit Exenatid (10 und 5 µg) und bei 13 % der Patienten in der Plazebo-Gruppe auf. Das Risiko für Hypoglykämien scheint nur bei einer Kombinationsbehandlung mit Sulfonylharnstoffen, nicht aber in Kombination mit Metformin zu bestehen. Weitere Studien hierzu sind wünschenswert.

Exenatid verlangsamt die Magenentleerung, dies kann sich auf die Absorption oral verabreichter Arzneimittel auswirken. Vorsicht ist deshalb bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln angezeigt, bei denen eine rasche gastrointestinale Absorption erforderlich ist. Arzneimittel, für deren Wirkung ein Mindestspiegel erforderlich ist, wie orale Kontrazeptiva oder Antibiotika, sollten mindestens 1 Stunde vor der Exenatid-Applikation eingenommen werden.

Bislang ist noch offen, inwieweit sich die zusätzliche Gabe von Exenatid zu oralen Antidiabetika beispielsweise gegenüber der zusätzlichen Gabe eines langwirksamen Insulins durchsetzen kann, insbesondere weil Exenatid ebenfalls subkutan injiziert werden muss. Bei der Therapie mit Exenatid entfällt allerdings eine Dosisanpassung an Mahlzeiten oder den Blutzucker-Spiegel, die Dosierung beträgt immer 5 oder 10 µg.

In weiteren Studien wird sich zeigen, welche Vorteile die Therapie mit Exenatid besitzt und wie der Arzneistoff am sinnvollsten eingesetzt werden kann.

Ist beispielsweise ein früherer Therapiebeginn bei Typ-2-Diabetikern sinnvoll? Kann das Fortschreiten der Erkrankung aufgehalten werden? Im Tierversuch konnte bereits gezeigt werden, dass Exenatid die Beta-Zellmasse erhöht – beim Menschen ist dies bislang in vivo aus technischen Gründen nicht messbar. In Kombination mit Immunsuppressiva könnte diese Wirkung dann auch genutzt werden, um Typ-1-Diabetiker früher kausal zu behandeln. Dies wird derzeit in einer Studie der National Institutes of Health (NIH) untersucht.

Phase-III-Studien für die Zulassung in Europa laufen derzeit noch.

Buse J, Fineman MS, Henry RR, Baron AD, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:2628–35.

DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, Kim DD, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Care 2005;28:1092–100.

Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, Zhuang D, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care 2005;28:1083–91.

Heine RJ, van Gaal L, Johns D, Mihm MJ, et al. Comparison of exenatide and insulin glargine in metformin and sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes: Exenatide achieved equivalent glycemic control, with weight reduction and less nocturnal hypoglycemia. 65. Jahrestagung der American Diabetes Association, San Diego, 10. bis 14. Juni 2005.

Blonde L, Han J, Mac S, Poon T, et al. Exenatide (exendin-4) reduced A1C and weight over 82 weeks in overweight patients with type 2 diabetes. 65. Jahrestagung der American Diabetes Association, San Diego, 10. bis 14. Juni 2005.

Linnebjerg H, Kothare P, Park S, Mace K, et al. Exenatide pharmacokinetics in patients with mild to moderate renal dysfunction and end stage renal disease. 65. Jahrestagung der American Diabetes Association, San Diego, 10. bis 14. Juni 2005.

Maggs D, Kim D, Holcombe J, Han J, et al. Exenatide-induced reductions in A1C and body weight in long-term trials are not explained by gastrointestinal side effects. 65. Jahrestagung der American Diabetes Association, San Diego, 10. bis 14. Juni 2005.

Kendall DM, Kim D, Poon T, Han J, et al. Improvements in cardiovascular risk factors accompanied sustained effects on glycemia and weight reduction in patients with type 2 diabetes treated with exenatide for 82 weeks. 65. Jahrestagung der American Diabetes Association, San Diego, 10. bis 14. Juni 2005.

Priv.-Doz. Dr. med. Jörg Schirra (München), Dr. med. Michael Trautmann (Indianapolis). Pressekonferenz „Neue Behandlungsmöglichkeit bei Diabetes mellitus – Zulassung für Exenatid in den USA“, veranstaltet von der Lilly Deutschland GmbH, Frankfurt, 29. Juni 2005.

Dr. Annemarie Musch, Dr. Susanne Heinzl, Redaktion Arzneimitteltherapie, Birkenwaldstr. 44, 70191 Stuttgart, E-Mail: amt@wissenschaftliche-verlagsgesellschaft.de

Abb. 2. Die Krustenechse Heloderma suspectum

Abb. 3. Wirkungen von GLP-1 beim Menschen

Abb. 4. Wirkung von Exenatid auf den HbA1c-Wert (gepoolte Daten von drei Phase-III-Studien, durchschnittliche Veränderungen nach 30 Wochen)

Abb. 5. Wirkung von Exenatid auf das Körpergewicht (gepoolte Daten von drei Phase-III-Studien, durchschnittliche Veränderungen nach 30 Wochen (1 lb = 0,4536 kg)