Eflornithin

Unter Hirsutismus versteht man das Wachstum von Terminalhaaren mit männlichem Behaarungsmuster bei einer Frau, wohingegen die faziale Hypertrichose einer insgesamt verstärkten Gesichtsbehaarung unabhängig von den klassisch männlichen Lokalisationen entspricht. Die verstärkte Behaarung insbesondere im Gesichtsbereich ist für die betroffenen Patientinnen psychisch äußerst belastend und stellt sie vor immense Probleme im täglichen sozialen Kontakt und auch im persönlich-familiären Bereich.

Etwa 10 % aller Frauen sind von Hirsutismus betroffen. Nach ungesicherten Schätzungen sollen etwa 30% der weißen weiblichen Bevölkerung in Europa eine unterschiedlich stark ausgeprägte faziale Hypertrichose aufweisen. Die Diagnosen Hirsutismus und ausgeprägte Hypertrichose erfordern eine intensive differenzialdiagnostische Abklärung. Ein Hirsutismus kann idiopathisch oder kausal, das heißt durch endokrine Störungen oder medikamentös bedingt sein.

Bei den meisten betroffenen Patientinnen liegt ein idiopatischer Hirsutismus vor, der durch einen normalen oder allenfalls leicht erhöhten Androgen-Spiegel gekennzeichnet ist. Bei diesem auch häufig ethnisch bedingten Hirsutismus ist die Ursache meist in einer genetisch bedingten erhöhten Enzymausstattung oder einer erhöhten Androgen-Rezeptordichte in den betroffenen Haarfollikeln zu sehen [7]. Es kommt dann durch eine intrafollikulär verstärkte Synthese von Androgenen zu einer Umwandlung von feinem Flaumhaar in kräftiges Terminalhaar.

Die häufigste endokrine Ursache eines Hirsutismus ist das Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCO). Eine Hyperplasie der Nebennierenrinde (NNR) oder Androgen-produzierende Tumoren der NNR oder der Ovarien können bei einem kleineren Teil der Patienten vorliegen. Die klinische Korrelation von Seborrhö, Akne, Hypertrichose/Hirsutismus und Alopezie wird als SAHA-Syndrom bezeichnet und kann im Rahmen der genannten Ursachen entstehen oder auch bei einer Hyperprolaktinämie beobachtet werden.

Die Gabe von Hormon-Präparaten mit restandrogener Wirkung oder andere, eine verstärkte Behaarung induzierende Medikamente wie Phenytoin, Ciclosporin, Spironolacton, Glucocorticoide (Androgen-Hemmer/Antagonisten) können einen Hirsutismus, aber auch eine verstärkte Hypertrichose auslösen.

Beim Management von Hirsutismus und Hypertrichose steht die Behandlung des Grundleidens im Vordergrund, so dass entweder die Grunderkrankung ursächlich behandelt werden muss oder eventuell die auslösenden Medikamente ab- oder umgesetzt werden müssen. Verschiedene klinische Untersuchungen haben den Stellenwert der systemischen Therapie mit einem antiandrogen wirksamen Medikament, beispielsweise in Form einer hormonellen Kombinationstherapie, Cyproteronacetat + Ethinylestradiol (Diane 35®) oder Chlormadinonacetat + Ethinylestradiol (Neoeunomin®, Belara®) belegt. Hier dauert es aber in der Regel mindestens ein Jahr, bevor die Haare feiner werden und die Haardichte abnimmt. An kosmetischen Interventionsmöglichkeiten stehen die folgenden Behandlungen zur Verfügung:

• Epilation (mit Pinzette, Wachs, Elektroepilation)
• Chemische Enthaarung (Thioglykolate)
• Trocken- oder Nassrasur

Weiterhin kann das Haar mit Wasserstoffperoxid (2–5%ig) gebleicht werden. Die meisten kosmetischen Verfahren sind vorübergehend und lediglich für die Dauer der Anwendung wirksam. Eine Destruktion des Haarfollikels kann durch Elektrolyse oder Thermolyse erzielt werden, geht aber zum Teil mit Narbenbildung einher. Einen wichtigen Stellenwert nimmt aktuell die Fotoepilation mit verschiedenen Lasersystemen, beispielsweise Alexandritlaser, Blitzlampe oder NdYAG, ein. Keines der bisher bekannten Verfahren kann jedoch eine komplette permanente Epilation herbeiführen. Lediglich die selektive Fotoepilation zeigt nach mehrfachen Anwendungen eine deutliche Abnahme der Haardichte; sie kann aber nur bei braunem und schwarzem Haar angewandt werden, und der Erfolg ist abhängig vom Typ des eingesetzten Lasers. Der finanzielle und zeitliche Aufwand ist beachtlich.

Ein neuer topischer Ansatz im Management der verstärkten Gesichtsbehaarung unabhängig von der Haarfarbe besteht in der lokalen Anwendung von Eflornithin (Vaniqa®) im Gesichtsbereich bei partiellem Hirsutismus.

Eflornithin wurde ursprünglich für die systemische Behandlung der Trypanosomiasis, der Schlafkrankheit, erfolgreich als so genanntes „Resurrection drug“ eingesetzt. Als unerwünschte Arzneimittelwirkung wurde eine generalisierte Hemmung des Haarwachstums beobachtet, die bei Absetzen wieder vollkommen reversibel war. Aufgrund dieser klinischen Beobachtungen wurde mit der Entwicklung einer topischen Applikationsform von Eflornithin zur Therapie von verstärktem Haarwachstum begonnen.

Der Wirkungsmechanismus von Eflornithin beruht auf der spezifischen, irreversiblen Hemmung des Enzyms Ornithin-Decarboxylase, das in der Zellteilung, Zelldifferenzierung und Zellmigration eine entscheidende Rolle spielt. Das Enzym katalysiert die Umwandlung von Ornithin zu Putrescin, Spermidin und Spermin. Fehlt Putrescin, so hat dies eine Verlangsamung der Proliferation von Matrixzellen des Haarfollikels und damit der Bildung des keratinisierten Haarschafts zur Folge [1]. Präklinische Untersuchungen am Hamstermodell zeigten, dass die topische Applikation von Eflornithin den follikulären Spiegel der Ornithin-Decarboxylase in 24 Stunden um den Faktor 2 bis 3 reduziert. Nach dreiwöchiger Anwendung konnte eine dosisabhängige Abnahme der Gesamthaarmasse um bis zu 85 % dokumentiert und eine Verkleinerung der Haarfollikelgröße beobachtet werden [10].

An 10 Frauen mit Hirsutismus wurde die perkutane Aufnahme von radioaktiv markiertem Eflornithin untersucht. Es zeigte sich nach einer einmaligen Applikation von Eflornithin-Hydrochlorid-Monohydrat auf einem 50 cm2 großen rasierten Areal unterhalb des Kinns eine Aufnahme von weniger als 1 %. Bei zweimal täglicher Applikation wurde bereits nach 4 Tagen das Steady-State der Plasmakonzentration erreicht. Zu diesem Zeitpunkt lag die maximale Plasmakonzentration bei 10 μg/l, die minimale bei 5 μg/l, und die Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Konzentrationskurve bei 93 μg x h/l. Die Plasma-Eliminations-Halbwertszeit betrug 8 Stunden. Das über die Haut aufgenommene Eflornithin wurde überwiegend über den Urin unverändert ausgeschieden [5]. Es zeigte sich somit insgesamt eine geringe systemische Belastung.

Eine Dosisfindungsstudie an Frauen mit übermäßigem Haarwuchs im Gesicht, definiert als Bewuchs von mehr als 50 % des Kinns mit Terminalhaaren in mittlerer bis maximaler Dichte, zeigte, dass eine Creme mit 13,9 % Eflornithin-Hydrochlorid (entsprechend 15 % Eflornithin-Hydrochlorid-Monohydrat) das Haarwachstum signifikant gegenüber Plazebo verminderte. Die mittlere Haarlänge nahm nach 24 Wochen um 47 % gegenüber einer 15%igen Reduktion unter Plazebo-Gabe ab. In niedrigeren Dosierungen konnte Eflornithin das Haarwachstum ebenfalls verlangsamen, jedoch nicht signifikant besser als Plazebo [11].

Die Verträglichkeit von Eflornithin-Creme im Vergleich zur reinen Cremegrundlage wurde an insgesamt 315 Patienten im Rahmen von 4 klinischen Studien untersucht [3]. Des Weiteren konnte keine Induktion einer Kontakt- oder Photosensibilisierung in klinischen Untersuchungsreihen zur Frage der irritativen, allergischen, photoallergischen und phototoxischen Eigenschaften von Eflornithin nachgewiesen werden. Eine leichte Hautirritation trat auf, wenn die Eflornithin-Creme unter Okklusion angewendet wurde. Insgesamt wurde anhand der verschiedenen klinischen Untersuchungsreihen sowohl die Eflornithin-Creme als auch die Cremegrundlage als unbedenklich eingestuft.

Die Wirksamkeit von topischem Eflornithin bei der Inhibition des Haarwuchses wurde in Phase-III-Studien an 596 erwachsenen Frauen mit unerwünschtem Haarwuchs im Gesicht geprüft [8]. Es wurden Patientinnen in die Studie eingeschlossen, die mehr als zweimal pro Woche Maßnahmen zur Haarentfernung angewendet hatten. Vor der Behandlung wurde mittels Videobildanalyse festgestellt, dass bei den Frauen 48 Stunden nach der letzten Rasur mehr als 5 Terminalhaare pro cm2 in 4 verschiedenen Gesichtsregionen wuchsen. Die Patientinnen wurden 2 : 1 randomisiert und doppelblind entweder mit Eflornithin-Creme oder mit der reinen Cremegrundlage als Plazebo behandelt. Die Creme wurde zweimal täglich über einen Zeitraum von 24 Wochen angewandt, danach erfolgte eine Nachbeobachtung über weitere 8 Wochen. Die primäre Beurteilung der Wirksamkeit erfolgte anhand der 4-stufigen Physician-Global-Assessment-Skala (Tab. 1) durch den behandelnden Arzt 48 Stunden nach einer Rasur in Relation zu den Ausgangswerten. Sekundäre Studienendpunkte waren die Selbstbewertung der Frauen auf einem neu entwickelten Selbstbeobachtungsfragebogen und eine Reduktion der Haarlänge oder Haardichte in einer erneuten Videobildanalyse.

Die Patientinnen, bei denen die Beurteilung eine deutliche Verbesserung bis zu reiner/fast reiner Haut zeigten, wurden als klinischer Erfolg bewertet. Unter der Therapie kam es bereits nach 8 Wochen zu einem signifikanten Rückgang des Haarwachstums unter der Behandlung mit Eflornithin-Creme gegenüber Plazebo. Die Anzahl der erfolgreich behandelten Patientinnen nahm während der gesamten Studiendauer weiter zu. Insgesamt wurde bei rund einem Drittel der Patientinnen ein sehr gutes Ansprechen auf die Therapie beobachtet, ein Drittel sprach gut und ein Drittel nicht auf die Therapie an (Abb. 1). Nach Beendigung der Behandlung war der Effekt vollständig reversibel, so dass nach 8 Wochen mit allen Messmethoden eine Rückkehr zum ursprünglichen Haarwachstum nachgewiesen wurde.

Als unerwünschte Wirkungen wurden vor allem Hauterscheinungen beobachtet (Tab. 2). Am häufigsten kam es zu der Entwicklung einer Akne, die jedoch in der gleichen Häufigkeit wie unter Plazebo-Therapie beobachtet wurde. Kribbeln, Brennen, Stechen und Rötung traten unter Eflornithin signifikant häufiger als unter Plazebo-Applikation auf, waren allerdings im Allgemeinen nur leicht ausgeprägt.

Zwei Langzeitbeobachtungsstudien an insgesamt 970 Patientinnen dienten der Evaluierung der Sicherheit und Verträglichkeit bei der zweimal täglichen Anwendung von Eflornithin-Creme über 6 bzw. 12 Monate [9]. Eingeschlossen wurden Patientinnen mit mehr als 20 Terminalhaaren auf Oberlippe und Kinn, die gewöhnlich mehr als zweimal pro Woche Haare im Gesicht entfernten. Dabei wurde keine Einschränkung hinsichtlich Hauttyp oder ethnischer Herkunft getroffen. Die Veränderungen der Behaarung wurden von den behandelnden Ärzten in regelmäßigen Abständen mittels der Physician-Global-Assessment-Skala (Tab. 1) bewertet. 754 Frauen wurden über einen Zeitraum von 6 Monaten und 216 Frauen für 12 Monate beobachtet. Daran war eine Beobachtungsphase von 4 Wochen ohne Behandlung angeschlossen. Auch diese Studien zeigten eine gute Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit. Nur 2 % der Patientinnen brachen die Studie aufgrund nicht tolerierbarer Nebenwirkungen ab. Wiederum waren die Nebenwirkungen auf die Haut beschränkt und in der Ausprägung in der Regel so leicht, dass keine Dosisanpassung erforderlich war. Bezüglich der Wirksamkeit waren die Ergebnisse ähnlich. In der kürzeren Studie zeigte sich bei 47 % der Patientinnen nach 6 Monaten ein klinischer Erfolg der Behandlung, in der längeren Studie wurde bei 24 % der Patientinnen eine deutliche Besserung festgestellt.

Die Anwendung von Eflornithin verspricht aufgrund des unterschiedlichen Wirkungsmechanismus einen synergistischen Effekt zur Haarentfernung mittels Laser. In einer Studie an 31 Patientinnen mit Hirsutismus wurde doppelblind, randomisiert und Plazebo-kontrolliert untersucht, inwieweit diese Annahme berechtigt ist. Dabei zeigten nach 24 Wochen 68 % der Frauen mit alleiniger Laserbehandlung eine vollständige Haarentfernung, bei der Kombination mit Eflornithin jedoch 96 %. Damit war die Haarentfernung durch Laserbehandlung in Kombination mit Eflornithin der alleinigen Laserbehandlung signifikant überlegen [2]. In einer weiteren Studie an 54 Patientinnen zeigte sich ebenfalls ein verbesserter Effekt der Haarentfernung bei Kombination von Eflornithin mit Laserbehandlung. Der Vorteil war bereits nach 6 Wochen und der ersten Laserbehandlung nachweisbar [6]. Drei Viertel der Patientinnen beurteilten während des gesamten Studienzeitraums die Therapie mit Eflornithin als effektiver.

Mit Eflornithin (Vaniqa®) steht erstmals ein Medikament zur Verfügung, das ursächlich bei Hirsutismus wirkt, ohne in den Androgen-Haushalt einzugreifen. Durch die selektive Hemmung der Ornithin-Decarboxylase, die in der Zellteilung und Zelldifferenzierung eine entscheidende Rolle spielt, wird das Haarwachstum verlangsamt (Abb. 2 und 3). Aufgrund der Pharmakokinetik von Eflornithin hat sich die zweimal tägliche Applikation von 13,9 % Eflornithin-Hydrochlorid-Creme als sinnvoll ergeben. Dabei wird weniger als 1 % des Wirkstoffes perkutan aufgenommen, so dass keine systemischen Nebenwirkungen auftreten, aber die entsprechenden erwünschten Wirkungen auf das Haarwachstum eintreten.

An unerwünschten Wirkungen wurden überwiegend auf die Haut beschränkte Effekte wie Kribbeln, Brennen, Stechen und Rötung beobachtet, die jedoch in der Regel nur leicht ausgeprägt waren und meist keine Dosisreduktion erforderten.

Die Wirksamkeit von Eflornithin auf den fazialen Hirsutismus wurde in Studien mit bisher fast 600 Patientinnen nachgewiesen. Etwa zwei Drittel der Patientinnen zeigten ein sehr gutes bis gutes Ansprechen auf die Therapie und ein Drittel sprach nicht auf die Therapie an.

Ob eine Patientin auf den Einsatz dieser neuen Lokalbehandlung zur Verlangsamung des Haarwachstums profitiert, lässt sich meist nach etwa 8-wöchiger Anwendung beurteilen. Die Patientinnen müssen aber auch darauf hingewiesen werden, dass nach Beendigung der Behandlung mit Eflornithin der erzielte Effekt innerhalb von 8 Wochen wieder vollständig rückläufig ist. Die Therapie ist damit gut steuerbar. Neue Studien weisen darauf hin, dass die Anwendung von Eflornithin auch geeignet ist, um die Haarentfernung bei gleichzeitiger Laserbehandlung zu verbessern.

1. Barman Belafour JA, McClellan K. Topical eflornithine. Am J Clin Dermatol 2001;2:197–201.

2. Hamzavi I, Tan E, Shapiro J, Lui H. Combined treatment with laser and topical eflornithine is more effective than laser treatment alone for removing unwanted facial hair – a placebo-controlled trial [poster]. American Society for Laser Medicine and Surgery Abstracts 2003 21–26 March; San Francisco.

3. Hickman JG, Huber F, Palmisano M. Human dermal safety studies with eflornithine HCl 13.9 % cream (Vaniqa TM), a novel treatment for excessive facial hair. Curr Med Res Opin 2001;16:235–44.

4. Kunte C, Wolff H. Hirsutismus und Hypertrichosen. Dermatology 2004;10:315–21.

5. Malhotra B, Noveck R, Behr D, Palmisano M. Percutaneous absorption and pharmacokinetics of eflornithine HCl 13,9 % cream in women with unwanted facial hair. J Clin Pharmacol 2001;41:972–8.

6. Smith SR, Piacquadio D, Beger B. A randomized, double-blind, vehicle controlled bilateral comparison study of the efficacy and safety of eflornithine hydrochloride 13.9 % cream in combination with laser in the treatment of unwanted facial hair in women [poster]. American Academy of Dermatology 61st Annual Meeting; 2003 Mar 21–26; San Francisco.

7. Rittmeister RS. Hirsutism. Lancet 1997;349:191–5.

8. Schrode K, Huber F, Staszak J, Altman DJ, et al. Randomized, double-blind, vehicle-controlled safety and efficacy evaluation of eflornithine 15 % cream in the treatment of women with excessive facial hair [poster]. American Academy of Dermatology 58th Annual Meeting; 2000 Mar 10–15; San Francisco.

9. Schrode K, Huber F, Staszak J, Altman DJ, et al. Evaluation of the long-term safety of eflornithine 15 % cream in the treatment of women with excessive facial hair [poster]. American Academy of Dermatology 58th Annual Meeting; 2000 Mar 10–15; San Francisco.

10. Shander D, Funkhouser MG, Ahluwalia GS, McCallum AM. Pharmacology of hair growth inhibition by topical treatment with eflornithine-HCl monohydrate (DFMO) using hamster flank organ model [Abstract no. 123] American Academy of Dermatology 59th Annual Meeting; 2001 Mar 2–7; Washington, DC.

11. Shander D, Funkhouser MG, Harrington FE, et al. Clinical dose range studies with topical application of ornithine decarboxylase inhibitor eflornithine HCl (alpha-(difluoromethyl)-DL-ornithine; DFMO) in women with facial hirsutism [abstract no. 228]. American Academy of Dermatology 59th Annual Meeting; 2001 Mar 2–7; Washington, DC.

12. Thuro-Schöffel HC. Neuartiger Wirkmechanismus verzögert Haarwuchs im Gesicht. Hautarzt 2005;56:192–3.

Prof. Dr. Ulrike Blume-Peytavi, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte, Schumannstr. 20/21, 10117 Berlin, E-Mail: ulrike.blume-peytavi@charite.de

Abb. 1. Wirksamkeit von 13,9%iger Eflornithin-Creme (n = 393) vs. Plazebo (n = 201) bei Frauen mit unerwünschtem Haarwuchs im Gesicht auf der 4-stufigen Physicians-Global-Assessment-Skala nach 24 Behandlungswochen [mod. nach 1]

* Nebenwirkungen, die unter Eflornithin-Behandlung signifikant häufiger auftraten als unter
Plazebo-Therapie

Abb. 2. Klinischer Befund vor (links) und nach 18-wöchiger Lokalbehandlung mit Eflornithin

Abb. 3. Trichoscan vor Beginn der Behandlung (links) und nach 18-wöchiger Lokalbehandlung (rechts) mit Eflornithin-Creme (Vaniqa®) mit deutlich reduzierter Haarwachstumsgeschwindigkeit und reduzierter Dichte der Flaumhaare