Resistenzentwicklung von Pseudomonas aeruginosa unter antibiotischer Therapie


Eine vergleichende Analyse von Literaturdaten für Piperacillin/Tazobactam und Imipenem

Matthias Trautmann, Stuttgart, Philipp Lepper, Ulm, und Klaus-Friedrich Bodmann, Hildesheim

In der vorliegenden Arbeit wurde das Risiko einer sekundären Resistenzentwicklung bei klinischer Therapie schwerer Infektionen durch P. aeruginosa für die beiden Antibiotika Imipenem und Piperacillin/Tazobactam anhand von Literaturdaten analysiert. Mit Medline-Recherche wurde nach prospektiven klinischen Behandlungsstudien gesucht, die folgende Einschlusskriterien erfüllten: (1) Dokumentierte Anzahl von Infektionen durch P. aeruginosa, (2) schwere, systemische Infektion, (3) ausgewiesene Anzahl von unter oder nach Therapie persistierenden Stämmen sowie (4) Resistenzbestimmung für Folge-Isolate. Es wurden 27 Studien zu Imipenem und 10 Studien zu Piperacillin/Tazobactam ausgewertet. Die Zahl der behandelten Patienten mit P.-aeruginosa-Infektion betrug n = 676 für Imipenem und n = 133 für Piperacillin/Tazobactam. Die Rate der posttherapeutischen Erregerpersistenz lag für Imipenem-basierte Therapieregime bei 40,2 % im Vergleich zu 21,1 % bei Piperacillin/Tazobactam-basierten Regimen (p < 0,001), die entsprechenden Zahlen für die sekundäre Resistenzrate betrugen 25,5 % und 3,2 % (p < 0,001). Bei der Therapie schwerer P.-aeruginosa-Infektionen besteht somit ein geringeres Risiko der Erregerpersistenz und Resistenzinduktion bei Verwendung von Piperacillin/Tazobactam als bei Verwendung von Imipenem.
Arzneimitteltherapie 2006;24:50–6.

Pseudomonas (P.) aeruginosa ist auch mehr als hundert Jahre nach seiner ersten Isolierung noch immer einer der wichtigsten Erreger nosokomialer Infektionen. Insbesondere auf Intensivstationen wird der Erreger häufig aus Trachealsekret, Katheterharn und Wundabstrichen nachgewiesen. Aktuelle Daten des Krankenhaus-Infektions-Surveillance-Systems (KISS), die im Zeitraum zwischen 1997 und 2001 von 274 Intensivstationen gewonnen wurden, weisen P. aeruginosa als zweithäufigsten Erreger nosokomialer Infektionen im Intensivbereich aus [26]. Eine ähnliche Bedeutung von P. aeruginosa ergibt sich auch aus aktuellen Statistiken des National Nosocomial Infections Surveillance System (NNIS) der USA [53, 62]. Studien von einzelnen Intensivstationen bestätigen die Rolle von P. aeruginosa als dominierendem Erreger von Beatmungspneumonien und Septikämien [19, 74, 76]. In den Blutkulturstudien der Paul-Ehrlich-Gesellschaft wurde P. aeruginosa relativ konstant in etwa 4 % aller positiven Blutkulturen nachgewiesen [63].

Ein im letzten Jahrzehnt zunehmend relevantes klinisches Problem ist die Antibiotika-Resistenz von P. aeruginosa. Studien aus den USA zeigen eine dramatische Zunahme der Resistenz gegen Ceftazidim, Ciprofloxacin und Imipenem. Daten des NNIS-Systems lassen beispielsweise einen Anstieg der Resistenz gegen die genannten Substanzen um 20 %, 9 % und 15 % zwischen den Perioden 1998 bis 2002 und 2003 erkennen [53]. Multiresistenzen nehmen in einigen Zentren dramatisch zu [38].

Die Antibiotika-Resistenz von P. aeruginosa ist nicht nur mit einer Verschlechterung der klinischen Prognose und einer erhöhten Letalität assoziiert, sondern auch mit erheblichen Zusatzkosten. So zeigte beispielsweise eine Analyse von Carmeli et al., dass Patienten, bei denen ein primär sensibler P. aeruginosa unter der Therapie resistent wurde, im Mittel 6 Tage länger im Krankenhaus blieben als vergleichbare Patienten, bei denen der Erreger eradiziert wurde oder sensibel blieb. Mit differenzierten statistischen Methoden konnten die Autoren nachweisen, dass die Resistenzentwicklung mit einem 2,9fachen Anstieg der Letalität assoziiert war. Die Behandlungskosten im Krankenhaus stiegen bei Patienten mit resistentem Folge-Isolat im Mittel um 11 981 US-Dollar [10].

In einer vorangegangenen klinischen Beobachtungsstudie konnte gezeigt werden, dass ein vermehrter Einsatz von Imipenem unter sehr weit gefasster klinischer Indikation zu einem dramatischen Resistenzanstieg von klinischen P.-aeruginosa-Stämmen führen kann [42]. Die ebenfalls oft als Primär-Therapeutikum in der Intensivmedizin eingesetzte Inhibitorkombination Piperacillin/Tazobactam übte diesen Effekt nicht in gleichem Maße aus [42]. In der vorliegenden Literaturanalyse wurde daher die über die Medline-Datenbank erhältliche Literatur zum klinischen Einsatz von Imipenem und Piperacillin/Tazobactam bei systemischen Pseudomonas-Infektionen strukturiert ausgewertet, um Informationen über die unter klinischen Bedingungen zu erwartende Resistenzinduktion durch die beiden Substanzen zu erhalten.

Material und Methoden

Es wurde eine Medline-Recherche mit den Suchworten „Pseudomonas aeruginosa AND imipenem AND clinical trial“, „Pseudomonas aeruginosa AND imipenem AND clinical study“, „Pseudomonas aeruginosa AND piperacillin/tazobactam AND clinical trial“ sowie „Pseudomonas aeruginosa AND piperacillin/tazobactam AND clinical study“ durchgeführt. Die Abstracts wurden eingesehen und alle Arbeiten ausgesondert, bei denen es sich lediglich um Übersichtsarbeiten, In-vitro-Studien oder pharmakodynamische Studien ohne klinischen Endpunkt handelte. Die übrigen Artikel wurden jeweils im Original beschafft und im Einzelnen analysiert. In die weitere Auswertung wurden nur Studien einbezogen, die folgende Kriterien erfüllten:

a) Prospektive, vergleichende oder nicht-vergleichende klinische Behandlungsstudie von Intensivpatienten oder Patienten mit überwiegend schweren, systemischen Infektionen
b) Ausgewiesene Anzahl von dokumentierten P.-aeruginosa-Infektionen
c) Angabe zur Antibiotika-Empfindlichkeit der Primärisolate
d) Angabe zur Anzahl der nach Therapieende persistierenden Erreger
e) Angaben zur Antibiotika-Empfindlichkeit persistierender Isolate

Die Kriterien a) bis c) mussten in allen Studien erfüllt sein, während die Kriterien d) und e) entweder zusammen oder aber auch einzeln erfüllt sein konnten. Ausgeschlossen wurden Studien mit oberflächlichen Infektionen, Infektionen bei neutropenischen oder immunsupprimierten Patienten und Studien zu ZNS-Infektionen.

Statistik

Die Unterschiede zwischen Erregerpersistenz- und Resistenzraten wurden mit dem Chi2-Test auf statistische Signifikanz überprüft.

Ergebnisse

Die Medline-Recherche zu den genannten Stichworten erbrachte zunächst 31 Publikationen für Imipenem und 20 Publikationen zu Piperacillin/Tazobactam. Nach Einsichtnahme in die Arbeiten wurden 27 Studien zu Imipenem und 10 Studien zu Piperacillin/Tazobactam, welche die Einschlusskriterien erfüllten, ausgewertet.

Die 27 klinischen Studien zur Therapie mit Imipenem stammten aus dem Zeitraum von 1985 bis 2005, die 10 Studien mit Piperacillin/Tazobactam aus dem Zeitraum von 1994 bis 2005. Insgesamt wurden in diesen Studien 4 161 bzw. 1 571 Patienten behandelt. Infektionen durch P. aeruginosa machten in den Studien mit Imipenem einen deutlich höheren Prozentsatz aus als in den Studien zu Piperacillin/ Tazobactam (16,2 % vs. 8,5 %, p ≤ 0,001). Die Möglichkeit, bei Bedarf eine Kombinationstherapie mit Aminoglykosiden durchzuführen, wurde den Studienteilnehmern in 6 von 27 Studien mit Imipenem sowie in 3 von 10 Studien mit Piperacillin/Tazobactam eingeräumt (Unterschied nicht signifikant) (Tab. 1 und 2).

Die Dosierungen von Imipenem variierten in den Studien erheblich. Teilweise wurde in den frühen Studien nur eine Dosierung von 1 g pro Tag, in der Studie von Mayer et al. aus dem Jahre 1986 sogar nur eine Dosierung von 3 x 0,5 g eingesetzt. In späteren Studien lagen die Dosierungen in der Regel bei 2 g pro Tag oder höher. Piperacillin/Tazobactam wurde in der Regel mit 3 x 4,5 g pro Tag dosiert. Entsprechend der Konfektionierung in einigen angloamerikanischen Ländern wurden jedoch auch Dosierungen von 4 x 3,375 g pro Tag, in der Studie von Brun-Buisson et al. aus Frankreich auch von 4 x 4,5 g pro Tag verwendet (Tab. 1).

Die Ergebnisse in Bezug auf Erregerpersistenz und Resistenzentwicklung sind in den Tabellen 1 und 2 sowie in Abbildung 1 dargestellt. Die Therapie mit Imipenem war mit einer nahezu doppelt so hohen Rate von Erregerpersistenzen sowie einer etwa 7fach höheren Rate an dokumentierten Resistenzentwicklungen unter Therapie oder nach Therapieende assoziiert. Die Unterschiede waren in gleicher Weise nachweisbar, wenn nur Studien ausgewertet wurden, in denen die beiden Substanzen ausschließlich in Monotherapie eingesetzt wurden (Abb. 2). Für Imipenem war die Rate der Erregerpersistenzen signifikant geringer in den Studien bzw. Studienteilen, in denen der behandelnde Kliniker die Möglichkeit der Kombination hatte, als in Studien mit ausschließlicher Monotherapie (Tab. 3).

Im Datenmaterial war auch eine randomisierte Vergleichsstudie enthalten, in der entweder eine Imipenem-Monotherapie oder eine Imipenem-Netilmicin-Kombination gegeben wurde. Die posttherapeutische Resistenzrate war in den beiden Gruppen nicht signifikant verschieden [15] (Tab. 1). Valide Schlussfolgerungen zur Effektivität einer Kombinationstherapie können jedoch aus dieser Studie aufgrund der kleinen Fallzahlen nicht gezogen werden.

Eine Betrachtung verschiedener Dosierungen von Imipenem war nur eingeschränkt möglich, da viele Studien eine breite Variation der Dosierungen zuließen und nicht angegeben wurde, ob bei Infektionen durch P. aeruginosa speziell hohe Dosierungen eingesetzt wurden. In 12 Studien lagen die berichteten Dosierungen bei ≥ 2 g pro Tag. Die Gesamtrate der Erregerpersistenz und -resistenz lag in diesen Studien bei 55 % (66/120) bzw. 37,1 % (65/175) und war damit nicht signifikant verschieden von den entsprechenden Ergebnissen in Studien mit niedrigeren Dosierungen.

Diskussion

Eine Erregerpersistenz unter Therapie hat ebenso wie die sekundäre Resistenzentwicklung eine erhebliche klinische, krankenhaushygienische und ökologische Bedeutung. Beide Faktoren erhöhen das Risiko von Übertragungen resistenter Stämme auf andere Patienten und damit die Gefahr, dass empirisch eingesetzte Initialregime bei derartigen Patienten primär unwirksam sind. Aus klinischen Studien ist bekannt, dass eine mikrobiologisch unwirksame Initialtherapie mit einer erhöhten Letalität korreliert. Auch eine Umstellung der Therapie nach Eintreffen des mikrobiologischen Befunds kann diesen Effekt nicht mehr ausgleichen [40, 48]. Durch eine hohe Rate von Erregerpersistenzen und sekundären Resistenzen kann sich darüber hinaus die gesamte Ökologie einer Intensivstation verändern. Gerade P. aeruginosa kann sehr leicht im unbelebten Patientenumfeld, insbesondere in Feuchtbereichen, persistieren [4, 61]. Resistente Erreger können aus derartigen Reservoiren durch Hygienefehler erneut auf Patienten übertragen werden [52].

Da speziell bei der nosokomialen Pneumonie und Beatmungspneumonie verschiedentlich für den initialen Einsatz eines breit wirksamen und hochpotenten Antibiotikums votiert wurde [34, 41], werden Carbapeneme von vielen Klinikern für diese Indikation empirisch eingesetzt. Auf der anderen Seite hat eine frühere Studie an einem Klinikum der Schwerpunktversorgung in Süddeutschland den deutlichen Hinweis erbracht, dass ein vermehrter Einsatz von Imipenem dramatische Resistenzprobleme bei P. aeruginosa nach sich ziehen kann [42]. In der vorliegenden Arbeit wurde daher das klinische Risiko einer Resistenzinduktion bei diesem Erreger für das klassische Carbapenem Imipenem anhand von Literaturdaten evaluiert und mit den Daten für die Inhibitorkombination Piperacillin/Tazobactam verglichen, die ebenfalls für die empirische Initialtherapie geeignet ist.

Die Analyse der prospektiven Behandlungsstudien ließ erkennen, dass eine Therapie von schweren P.-aeruginosa-Infektionen mit Imipenem zu einer hohen Rate an Erregerpersistenzen und zu sekundären Resistenzentwicklungen in etwa einem Viertel der Fälle führte. Unter Therapie mit Piperacillin/Tazobactam waren diese Effekte signifikant seltener festzustellen (Abb. 1). Die Unterschiede im Hinblick auf Erregerpersistenz und -resistenz waren auch dann belegbar, wenn nur Studien ausgewertet wurden, in denen die Substanzen als Monotherapie eingesetzt wurden (Abb. 2). Für Imipenem ließ sich eine signifikant geringere Tendenz zur Erregerpersistenz nachweisen, wenn in den Studien die Möglichkeit einer Kombinationstherapie mit einem Aminoglykosid eingeräumt wurde. Da die Möglichkeit einer Kombination mit einem Aminoglykosid bei Piperacillin/Tazobactam nur in drei Studien bestand, können valide Schlüsse aus dem Datenmaterial für diese Kombination nicht abgeleitet werden. Prospektive vergleichende Studien, in denen die Substanzen in Kombination mit einem anderen Pseudomonas-wirksamen Antibiotikum, beispielsweise einem Fluorchinolon, eingesetzt wurden, existieren unseres Wissens bislang nicht.

Aus krankenhaushygienischer Sicht sprechen die hier dargestellten Daten dafür, Imipenem nach Möglichkeit nicht in die vorderste Linie der empirisch eingesetzten Antibiotika bei schweren Infektionen im Intensivbereich zu stellen. Dies gilt zumindest dann, wenn P. aeruginosa auf einer Intensivstation eine relevante Rolle als Infektionserreger spielt. Sofern Imipenem überhaupt in der empirischen Initialtherapie eingesetzt werden soll, erscheint es sinnvoll, den Einsatz im Rahmen eines so genannten „Cyclings“ auf definierte Zeiträume zu begrenzen, denen Perioden mit bevorzugtem Gebrauch von Nicht-Carbapenem-Substanzen folgen sollten [31]. Raymond et al. und Lepper et al. haben zeigen können, dass erhöhte Resistenzraten bei P. aeruginosa sich relativ rasch nach Beendigung des Imipenem-Einsatzes wieder zurückbilden [42, 60].

Zu den vorliegenden Ergebnissen muss einschränkend eingeräumt werden, dass die Studienlage für Imipenem – aufgrund der bereits ein Jahrzehnt längeren Erfahrung am Markt – deutlich umfangreicher ist als für Piperacillin/Tazobactam. Die Ergebnisse werden aber dadurch erhärtet, dass auch in anderen Studien, in denen aggregierte Behandlungsdaten statistisch ausgewertet wurden, ein Zusammenhang zwischen therapeutischem Einsatz und Resistenz bei P. aeruginosa wesentlich häufiger für Imipenem als für Piperacillin (± Tazobactam) nachgewiesen werden konnte [11, 17, 20, 77].

Die Frage, ob generell eine Kombinationstherapie bei systemischen Infektionen mit P. aeruginosa sinnvoll ist, um die Erregereradikation zu verbessern und Resistenzen zu vermeiden, kann durch die vorliegende Analyse nicht beantwortet werden. Die einzige randomisierte Studie zu dieser Fragestellung umfasste nur eine geringe Patientenzahl und erlaubte daher keine validen Schlussfolgerungen [15]. In zwei kürzlich publizierten Metaanalysen ergaben sich keine Vorteile für Kombinationsregime bei P. aeruginosa [5, 58]. In-vitro-Studien und tierexperimentelle Daten zeigen einen Vorteil der Kombination von Pseudomonas-aktiven Beta-Lactamen mit Aminoglykosiden oder Fluorchinolonen im Sinne eines Synergismus oder einer rascheren Bakterizidie [7, 12, 24]. Eine Kohortenstudie von El Amari et al. mit großer Fallzahl von P.-aeruginosa-Septikämien (n = 267) zeigte, dass eine Kombinationstherapie nicht mit nachfolgender Resistenz gegen das Leitantibiotikum assoziiert war, während eine Monotherapie das Resistenzrisiko um den Faktor 2,5 erhöhte [20]. Zusammen mit den In-vitro-Daten sprechen die Ergebnisse dieser Studie für einen Vorteil von Kombinationsregimen im Hinblick auf eine effektivere Bakterizidie. Aus unserem Datenmaterial war ein solcher Vorteil beim Vergleich der Imipenem-basierten Studien mit und ohne Aminoglykosid ebenfalls deutlich ersichtlich (Tab. 3). Insgesamt sprechen diese Daten tendenziell dafür, bei Patienten mit systemischer P.-aeruginosa-Infektion eine Kombinationstherapie einzusetzen.

Antimicrobial resistance during antibiotic therapy of infections due to P. aeruginosa

In the present study, we compared the risk of secondary antimicrobial resistance during clinical therapy of severe infections due to P. aeruginosa between imipenem and piperacillin/tazobactam by reviewing published clinical studies. A Medline search yielded 27 studies for imipenem and 10 studies for piperacillin/tazobactam which fulfilled the following selection criteria: (1) Documented number of P. aeruginosa infections, (2) severe systemic infection, (3) specified rate of persisting strains, and (4) antimicrobial sensitivity testing of posttherapeutic isolates. The total number of infections due to P. aeruginosa was n = 676 for treatment courses with imipenem and n = 133 for treatment courses with piperacillin/tazobactam. The rate of bacterial persistence was 40.2 % for imipenem-containing regimens, compared to 21.1 % for piperacillin/tazobactam-containing regimens (p < 0.001). The respective figures for posttherapeutic resistance were 25.5 % and 3.2 % (p < 0.001). We conclude that treatment of severe P. aeruginosa infections with piperacillin/tazobactam carries a lower risk of posttherapeutic persistence and antimicrobial resistance compared to treatment with imipenem.

Keywords: Pseudomonas aeruginosa, resistance, piperacillin/tazobactam, imipenem

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Prof. Dr. med. Matthias Trautmann, Institut für Krankenhaushygiene, Klinikum Stuttgart, Kriegsbergstraße 60, 70174 Stuttgart, E-Mail: m.trautmann@katharinenhospital.de
Dr. Philipp M. Lepper, Abteilung Innere Medizin II, Universitätsklinikum Ulm, Robert-Koch-Str. 8, 89081 Ulm
Dr. Klaus-Friedrich Bodmann, Medizinische Klinik I, Klinikum Hildesheim, 31134 Hildesheim

Abb. 1. Erregerpersistenz und Resistenzentwicklung: Vergleich aller Studien mit Imipenem und mit Piperacillin/Tazobactam

Tab. 1. Resistenzinduktion von Pseudomonas aeruginosa (P. a.) unter Therapie mit Imipenem/Cilastatin (I/C) bei schweren Infektionen nicht-neutropenischer Patienten

Erstautor,
Jahr

Art der

Studie

Infektionsarten

Auswertbare Patienten [n]

Mit I/C behandelte P.-a.-Infektionen

Tagesdosis I/C (Mono, kombiniert mit Aminoglykosid)

Erreger-
persistenz [%]

Dokumentierte Resistenzentwicklung unter Therapie [%]

Acar JF, 1985

Retrospektive Analyse 77 kl. Studien

Mäßig schwere und schwere Pneumonien

204

52

1,5–4 g (Mono)

31/54 (57,4 %)a

10/54 (19 %) a

Calandra GB, 1985

O, P, M

Mäßig schwere bis schwere Infektionen

540

140

1–4 g (Mono)

n. a.

27 (19 %)

Freimer EH, 1985

O, P

Verschiedene Infektionen

73

19

1–4 g (z. T. mit Tobramycin)

n. a.

5 (26 %)

Kager & Nord, 1985

Retrospektive Analyse von 49 klinischen Studien

Schwere abdominelle Infektionen

164

18

1–4 g, 95 %: 1,5–2 g (Mono)

7 (38,9)

3 (16,7)

Trumbore D, 1985

O, P, M

Schwere Infektionen verschiedener Lokalisation, Erwachsene

78

11

1–4 g (Mono)

5 (45,5 %)

1 (9 %)

Zajac BA, 1985

O, P

Schwere Infektionen

25

11

4 x 1 g (Mono)

5 (45,5)

5 (45,5)

Dirksen M, 1986

O, P

Schwere Infektionen

24

5

1–3 g (Mono)

3 (60,0)

2 (40,0)

Mayer M, 1986

O, P

Schwere Infektionen

43

5

3 x 0,5 g (Mono)

2 (40 %)

0 (0 %)

Unertl K, 1986

O, P

Atemwegsinfektionen unter Beatmung

24

14

1–3 g (z. T. mit AG)

9 (64,3 %)

4 (28,5 %)

Culbertson GR, 1987

O, P

Schwere Infektionen bei Patienten mit Verbrennungen

20

7

1–4 g (Mono)

7 (100 %)

6 (85,7 %)

Lode H, 1987

O, P, R

Schwere Infektionen

60

3

1,5–4 g (Mono)

n. a.

2 (66,6 %)

Christiano P, 1989

O, P

Schwere Infektionen, z. T. Karzinompatienten

30

9

1–3 g (Mono)

4 (44,4 %)

n. a.

Gouin F, 1990

O, M

Schwere Infektionen, überwiegend Pneumonien und Septikämien

286

106

29 ± 10 mg/kg
(z. T. mit AG)

12 (11,3 %)

11 (10,4 %)

Giamarellou H, 1990

O, P, R

Pneumonien, fieberhafte eitrige Bronchitiden

71

15

3 x 1 g (Mono)

12 (80 %)

10 (66,6 %)

Leroy J, 1990

O, P, M

Infektionen bei Intensivpatienten

85

33

30 ± 11 mg/kg (überw. mit AG)

11 (33,3 %)

8 (24 %)

Mouton Y, 1990

O, P, R, M

Nosokomiale Pneumonien, Septikämien

140

9

4 x 0,5 g (alle mit Amikacin)

6 (66 %)

5 (56 %)

Stille W, 1992

O, P, R, M

Schwere, nicht lebensbedrohliche Infektionen

268

17

3 x 0,5 g (Mono)

1 (5,9 %)

1 (5,9 %)

Norrby SR, 1993

O, P, R, M

Pneumonien (65 %), Septikämien, Harnwegsinfektionen

316

19

4 x 0,5 g (Mono)

11 (72,7 %)

6 (31,6 %)

Cometta A, 1994

P, R, M

Schwere Infektionen

280

24
23

4 x 0,5 g (Mono)
dito mit Netilmicin

n. a.
n. a.

8 (33,3 %)b
13 (56,5 %)b

Fink MP, 1994

P, R, M

Schwere Pneumonien

205

27

2–3 g (Mono)

16 (59 %)

17/32 (53 %)a

Colardyn F, 1996

P, R, M

Schwere Infektionen

177

10

3 x 1 g (Mono)

4 (40 %)

n. a.

Jaccard C, 1998

P, R, M

Nosokomiale Pneumonien, akute Peritonitiden

313

29

4 x 0,5 g (Mono)

n. a.

6 (20,6 %)

Torres A, 2000

O, P, R, M

Schwere nosokomiale Pneumonien

75

12

2–4 g (Mono)

9 (75 %)

4 (33 %)

Verwaest C, 2000

O, P, R, M

Schwere Infektionen

178

10

3 x 1 g (Mono)

5 (50 %)

n. a.

Hou F, 2002

O, P, R, zweizentrisch

Schwere Infektionen

140

10

2 x 0,5 oder 2 x 1 g (Mono)

4 (40 %)

n. a.

Zanetti G, 2003

O, P, R, M

Nosokomiale Pneumonien

209

32 (27)c

4 x 0,5 g (Mono)

n. a.

9/27 (33,3 %)

Erasmo AA, 2005

O, P, R, M

Abdominelle Infektionen

133

6

4 x 0,5 g (Mono)

0 (0 %)

0 (0 %)

Gesamt

4 161

676

164/408 (40,2 %)

163/639 (25,5 %)

Studientyp: O, offen; P, prospektiv; R, randomisiert; M, multizentrisch; n. a., nicht angegeben. AG, Aminoglykosid.

a Gesamtzahl der isolierten P.-aeruginosa-Stämme größer als Zahl der Patienten; b Resistenzentwicklung und Superinfektion mit resistenten Stämmen; c 5 Stämme waren bereits primär resistent, 9 von 27 primär sensiblen Stämmen (33,3 %) wurden sekundär resistent.

Tab. 2. Resistenzinduktion von Pseudomonas aeruginosa (P. a.) unter Therapie mit Piperacillin/Tazobactam (PT) bei schweren Infektionen nicht-neutropenischer Patienten

Erstautor, Jahr

Art der Studie

Infektionsarten

Auswertbare Patienten* [n]

Mit PT behandelte P.-a.-Infektionen

Tagesdosis PT (Mono, kombiniert mit Aminoglykosid)

Erreger-
persistenz [%]

Dokumentierte Resistenzentwicklung unter Therapie [%]

Nowé P, 1994

O, P, M

Komplizierte Harnwegsinfektionen

112

15

3 x 4,5 g (Mono)

2 (12 %)

n. a.

Sifuentes-Osornio J, 1994

O, P, M

Pneumonien, eitrige Bronchitiden

86

5

3 x 4,5 g (Mono)

1 (20 %)

n. a.

Arguedas A, 1996

O, P

Abdominelle Infektionen bei Kindern

43

16

3 x 80/10 mg/kg/Tag (Mono)

0 (0 %)

0 (0 %)

Brun-Buisson C, 1998

O, P, R, M

Beatmungspneumonien

115

20

4 x 4,5 g (kombiniert mit Amikazin)

4 (20 %)

n. a.

Jaccard C, 1998

O, P, R, M

Nosokomiale Pneumonien, akute Peritonitiden

313

26

3 x 4,5 g (Mono)

1 (3,8 %)

1 (3,8 %)

Joshi M, 1999

O, P, R, M

Nosokomiale Pneumonien (überwiegend), fieberhafte eitrige Bronchitiden

136

12

6 x 3,375 g (kombiniert mit Tobramycin)

4 (33,3 %)

n. a.

Alvarez-Lerma F, 2001

O, P, R, M

Nosokomiale Pneumonien

70

14

4 x 4,5 g (kombiniert mit Amikacin)

6 (43 %)

n. a.

Siami G, 2001

O, P, R, M

Schwere Haut- Weichteilinfektionen

204

16

4 x 3,375 g (Mono)

9 (56,3 %)

1 (6,3 %)

Graham DR, 2002

DB, P, R, M

Schwere Haut- Weichteilinfektionen

359

5

4 x 3,375 g (Mono)

1 (20 %)

n. a.

Erasmo AA, 2005

O, P, R, M

Abdominelle Infektionen bei Erwachsenen

133

4

3 x 4,5 g (Mono)

0 (0 %)

0 (0 %)

Gesamt

1 571

133

28/133 (21,1 %)

2/62 (3,2 %)

Studientyp: DB, doppelblind; O, offen; P, prospektiv; R, randomisiert; M, multizentrisch; n. a., nicht angegeben

Abb. 2. Erregerpersistenz und Resistenzentwicklung: Vergleich der Studien, in denen Imipenem und Piperacillin/Tazobactam in Monotherapie eingesetzt wurden

Tab. 3. Vergleich zwischen Imipenem-Studien mit und ohne Möglichkeit der
Kombination mit einem Aminoglykosid

Studien

Literatur

Erregerpersistenz [%]

p-Wert

Posttherapeutische Resistenzrate [%]

p-Wert

Studien mit ausschließlicher Monotherapie

1, 8, 13, 14, 15, 16, 18, 21, 23, 27, 35, 36, 39, 46, 49, 54, 67, 68, 71, 73, 75, 76

126/246 (51,2)

< 0,001

117/435 (26,9)

n. s.

Studien, in denen eine Kombination mit einem Aminoglykosid zugelassen wurde

15, 25, 29, 43, 51, 72

38/162 (23,5)

46/204 (22,6)

Die Literaturreferenz 15 taucht in beiden Gruppen auf. Es handelte sich um die einzige randomisierte Studie, in der beide Therapieansätze vertreten waren (s. Text)

Arzneimitteltherapie 2006; 24(02)